DE1936476A1

DE1936476A1 - Neue Amide,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten

Info

Publication number: DE1936476A1
Application number: DE19691936476
Authority: DE
Inventors: Norbert Busch; Roland-Yves Mauvernay; Jacques Moleyre; Jacques Simond
Original assignee: CT EUROP DE RECH S MAUVERNAY S
Current assignee: CT EUROP DE RECH S MAUVERNAY S
Priority date: 1968-07-17
Filing date: 1969-07-17
Publication date: 1970-02-26
Also published as: ES368485A1; BE734340A; DE1936476C2; JPS4813113B1; US3663566A; FR7700M; CH498138A

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

8 MDNCHEN 23 TELEFON 34 50 67- TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN

TELEX 5 29

17. Juli 1969

UeZ.: E 438 (ho/Vo/Ni)
M-D-61

CENTRE EUROPEEH DE RECHERCHES MAUVERFAY S₀A₀ (CEoReM,) Rlom (Puy-de-Döme), Frankreich

" Neue Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen dung zur Herstellung von Arzneipräparaten "

Priorität: 17» Juli 1968, Frankreich, Nr₀ 159 466

Die Erfindung betrifft neue Amide der allgemeinen Formel I

R-O-CH₂-CH-CH₂-A

NH-C-R₁

009809/1772

POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 80175 · BANKKONTO: DEUT8CHEBANK A. Q. MDNCHEN. LtOPOLDSTB. 71. KTO. ΝΛ.

193647&"

in der R einen gegebenenfalle substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder.Arylalkylreet, A tine in eines heterocyclischen Ring enthaltene tertiär· Aminogruppe und B₁ einen gegebenenfalls kernatubstituierten aromatischen Heat oder einen Arylalkylrest bedeutet, und ihre Sals· mit Säuren.

Sie Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen formel I, da· dadurch gekennzeichnet ist, dad man

(a) einen Alkohol der allgemeinen ?oreel II

R-O- CH₂ - CHOH - CH₂ - A (II)

In

mit Thionylchlorid, vorzugsweise/Chloroform, sum Chlorid um~ eet«t,

(b) das erhaltene Chlorid alt Phthalieidkaliu», Tor«ug»veise in Dimethylformamid, behandelt,

(o) das erhaltene Phthalimid duroh Umsetzung mit Hydrazin in an sich bekannter Weise nach dem Verfahren von Ing und Manske (J₀ Chem. Sog. London, 1926, Seite 2548) in das Amin der allgemeinen Formel

R- 0 .CH₂- CHHH₂ - CH₂ -A

tiberführt und

00 9809/177 2

193647$

(d) dieses mit einem Carboneäurehalogenid der allgemeinen Formel III

R₁CO - hai (III)

in der hai ein Halogenatora, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ihr Salz verwandelt»

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nachstehend anhand der Herstellung der Verbindung erläutert, in der die Reste R, A und R-die folgende Bedeutung haben:

H= - OH₂ - CH₂ -

-O

OH,

^H1

doho anhand von 4-Z3-Isoamyloxy-2-(3_f4,5-trimethoxy)-benzoylamino/-propyltetrahydro-1,4-oxazin der Formel

CH, CH

NiH - CH₂ - CH₂ ~ O - CH₂ - CH - CH₂ - N O

■υ·

OCH,

NH-C

■'■ 0 0 9 8 0 9/17 7 2 ORIGINAL INSPECTED

— 4- ■ —

Stufe a)

Herstellung von 4~(3-Isoaayloxy-2-chlor)-propyltetrahydro-1. oxazin

^"" - CH₂ - CH₂ - 0 - CH₂ - CH - CH₂ - N ,0

OH ~~"'

SOCl₂ in CHCl₅

- CH₀ -> OH₉-O- CH₀ -OH-CH₀-N

2 2 j \. ~

-CH₀-N' b

j Cl

Eine Lösung aus 231 g (1 Mol) des Aminoalkohole in 400 ml wasserfreiem CHCl, wird unter starkem Rühren mit einer Lösung von 180 g SOCl₀ in v/aoBerfrei.em CHCl, versetzt, wobei öle Temperatür 55⁰C nicht übersteigen dari'_o

Danach wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen dee Lösungsmittels wird der Rückstand auf zer*· stoßenee Eis gegossen und mit 33 ^iger Natronlauge alkalisch gemacht«.Das Produkt wird mit Äther extrahiert· Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 175 g einer farblosen Flüssigkeit.

■ 115⁰Cj n^⁴" - 1,4625? Ausbeute « 70 96 .

009809/1772

·» 5 «ι

Stufe b) und o)

Herstellung von 4·· (?-Isoamylo3cy-2-amino)-propyltetrahydro-1 „ 4« oxazin

CH-

^CH - CH₀ - CH₀ - 0 - CH₉ - OH - OH₉ - H 0 * ' y 2 2 2.2 V-- fc^

CH, 01 ~_λ

³ CH₂ - if O

5 I . l

——.f> KCl 4- CH « CH₀ « OH« - OCH₀ -OH-If-

■ - 2 2 2 '-

+ BH^-HH

ακ

²^. .CK ·« CHp ~ CH₂ » 0 ~ CH₂ -CH- GH₂ - N .0

!3

175 g (0,7 MoI) des Halogenida von Stufe a), 132 g (0,8 Mol) Phthaliraiclkalium und 300 ml Dimethylformamid werden 8 Stunden auf 110⁰C erhitzt» Das Gemisch wird abkühlen gelassen und hierauf das ausgefällte Kaliumchlorid afcfiltriert und mit 100 ml Dimethylformamid gev;aciehen_a Das lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der nicht kristallisierende Rückstand wird in rohem Zustand der nächsten Stufe zugeführt₀

BAO ORIGINAL ■Q09809/1772

Der Rüoketand wird mit 500 ml Äthanol und 39 g Hydraainhydrat versetzt, 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf Bit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte cyclische Phthalsäurehydrazld wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen« Das Piitrat wird auf 100 ml eingeengt, mit 500 ml Wasser versetzt ₉ nach Filtration auf 200 ml eingeengt und mit 4-0 £>iger Natronlauge alkalisch gemacht. Nach Rektifizierung unter vermindertem Druck erhält man 95 g des Produkte vom Kp, ~ » 127 bis 131⁰C. Das Produkt wird anschließend über sein Difuraarat gereinigt, das in wasserfreiem Äthanol umkristallieiert v/ird. Aus dem Salz wird die Base in Freiheit gesetzt und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 63 g eines chromatographisch reinen Produktsο

Kp₀₃ « 129⁰Cj r|⁴ - 1,4650.

Gesamtausbeute aus beiden Stufen ausgehend vom Halogenid 39 #<>

Stufe d)

Herstellung von 4-Z!l-lBoamyloxy-2-(3.4» 5-trimethoxy)-bengo.ylaml-

nQ7-propyltetrah.vdro-1.4-oxazln

J;CH-{CH₂)₂-O-CH₂-CH-CH₂-l(~)) + CHy} CH» NB« π

CH

, HCl

OCH-,

V^-A -

]IH - C -/3"⁰⁰S

⁰ ÖCH

009809/1772 ³

Eine Lösung aus 22,9 g (0,1 Mol) des in Stufe c) hergestellten Diamine in 100 ml Chloroform wird unter starkem Rühren bei O⁰C mit 23 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt und, nachdem sie wieder Raumtemperatur erreicht hat, 15 Stunden stehengelassen.

Das Lösungemittel wird abgetrennt, der Rückstand in Äther aufgenommen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen. Nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äther erhält man 30 g eines kristallinen Produkts vom Smp. 63 bis 64-⁰C Ausbeute 70 $>₉

N
berc: 6,60 ^

gef.: 6,57 #.

Aus dieser Base läßt sich vor allem das Fumarat herstellen,, Die nachstehende Tabelle I gibt die Konstanten für diese Verbindung und eine A_nzahl anderer,erfindungsgemäß herstellbarer Verbindungen an. ,

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-. 8 Tabelle I

Verbin dung Nx*	CH, CHj	R	A	^H1	Konstanten	Base Mg.» Fo «	410 87⁰C	Fumarat Mg.« 526 F, a. t17°0
1	CH₃ CII_x	:ch-c_V	(ΓΙ- \._ ·	CiUO "'J' V. /	Base Mg.«= Po «(	424 53-64⁰C	Fmnarat Mg.= 540 F₀ * 128°C
2	C	CH-CH₂-CH₂	M	tt	Base Mge«-· P. «	444 85⁰C	Fumarat Mg.» 560 P. m 110°C
3		?> -CH₂-	M	Ii	BaBe Mg,* F, ■«	398 TO⁰C	Fumarat Mg,« 514 P. «=- 540
4	*^r.*	t»	(f	O₂N^f' V	Base Uo ^a	385 135⁰C	HCl Mg·.« 421_e5 Ρ« » 15O⁰C
5		\	(1		Base Mg.« P , SS.	432 95°C	HCl Mg.« 460,5 P. = 11O⁰C
6		η	Il		Base Mgc« F-. ~	341 70°C	Bi-HCl Mg₀S=. 414 P₀ « 14D⁰C
- 7		Ii	Il	■'x i'r~ *\ $*	Baae η j. chi IiFi.-	414 j krl8tal	HCl Mg₀= 450,5 P. = 17O⁰C
8		ff	K-	JH₃O CH J)	Wp .		HCl
9 ι	ft		0,F-. -^r; !

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■ - 9 ■ -

Die Verbindungen der Erfindung besitzen unter anderem wertvolle cardiovaskuläre Eigenschaften. Vor allem ist bemerkenswert, daß ihre akute Soxizität» ausgedrückt durch die EDe₀ und bestimmt nach der klassischen Methode von Behrens und Kärber» Arch_o f„ expo Pharmakol. IJJ₉ Seite 379 {1935)_p etwa gleich hoch ist wie die der gegenwärtig für dieselben Verwendungszwecke bekannten Arzneistoffe_o

In nachstehender Tabelle II ist die an Mäusen bei oraler Gabe ermittelte IDcn für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen und einige bekannte Arsneimlttel angegebenί

Tabelle ΪΙ '

Verbin dung Nr.	1	2	3	4	8	Lido- cain	A j ma lin	Propa· noiol
^LD50 (mg/kg)	600	1000	2500	1175	460	300	440	500

Es ist ebenfalls bemerkenswertj daß die nach derselben Methode, jedoch nach intravenöser Verabreichung bestimmte LDc₀ für die Verbindung Ur₃ 8 44 mg/kg ist, während sie für lidocain, Ajmalin und Propanolol 32 mg/kg, 26 mg/kg bzw» 30 mg/kg beträgt_o

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine Wirkung auf den Coronardurchfluß_s den arteriellen Blutdruck, die Herakoiitraktionen und den p_Q das Coronarvenenbluts „ wie für

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193647&

- ro' - ■

eine Anzahl der avfindungsgemäBen Verbindungen naoh der folgen den Methode festgestellt wurde.

(Erläuterung? p~ -■- Sauerstoff-Partialdruckj hlar polarographisch gemesaen mit sin-n: Platinelektrode* Dient als Maß für den Sau erstoff verbrauch des Herzens,)

In Chloraloae-Karkiiw 3 wird der 'Piiorast durch Reeair^ion an der 5> rechten Rippe geö.ffii^t„ Bin ö-train gauge-Bügel. vüöhnungBmeQ-strelfen-Träger) wird an dia reclite Hsrzlcaininov gÄaäht= Durch eine öffnung Im reöhten Heraohr wird ein ITathe i;^:;:,' in^,*; größtmögli" ehern DurchineBo^r in den -'-oronaraiimB eingaftihrl- -.'nd durch· ;;ine ligatur dicht am 73rho:C bs:festigt_a

(Erläuterung; ^tvain gai.ige~Bügöl - flexibler Bür-ΐ".-. mt aufgeklebtem Dehmmgtsüseii'sfcz'iäifen, aer "bsi Biögung se-/tan feiektriecheii Widerstand ändert- DIsjqi; smr Msasung dar Kontra*-:^.oncikrafχ äe>3 Herzens _β)

Das venöse Blut aus dam Cioronarsinus fließt durch ein Fcoitr-.-a (Erläuterung: Rotarcc-'i,-.r -= Strömungsinsssar, bei" dem dint- A.ct Schwimmer ^e nach Strömungsgeschwindigkeit mehr oder v/ani ger aus seiner Ruhelage bewegt wird), das sich.In einem Thermostaten be~ findet,, Noch innerhalb des ihsrznostaten wird der Sauerstoff« Partialdruck mit einer Sausrstoff»Makro-3lel<trode (Erläute.rungi Sauerstoff-Elektrode - polarographisoho Plai;in«lektrode; (BECKMANN) gemesaen. J)aa Blut wird schließlich in. die rectrfce Jugular-Vene rückgeloJ.-fesfc, In die Rückleibmig i...'; ein fr-int-^

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Katheter eingeführt, durch den Blut in einen Aut©analysator vom Typ Techniesm abgesaugt wird. Der Autoanalysatox mißt kontinuierlich den Geaamtgehalt an CO« und Ammoniak« Die Myocard-Eontraktion, das EKG bei Ableitung II (Ableitung vom rechten Arm und linkem Bein),, der gesamte Coronardurchfluß, der arterielle Blutdruck und der p_Q werden mittels eines BECKMAKN-Dynographen aufgezeichnet.

Die Produkte wurden langsam über einen Zeitraum von einer Minute in die Vena aapliena externa injizierte Die in nachstehender Tabelle III angegebenen Ergebnisse sind jeweils der Mittelwert aus einer Versuchsreihe mit je 5 Hunden.

Tabelle III

Verbin dung Nr,	Dosen mg/kg	Coronar- durchfluß	Fre quenz	Arteriel ler Blut druck	Kontrak- tionskraft des re.Ven trikels	P0_o,Sauer- stBff-Partial- druck im Coro- narvenenblutp^
1	5	f 32_$4	fi2,6		t 5,9	f 26,6
2	5	f 38_S6		i 6,5	t 6,6	t 29
3	VJl	f 13	t'		fio	t 4
4	5	f 20	115.5	1,15	f Z	t 26

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Wirkung gegen Hercrhythniusstörcungen (Ärrythmie). Si-3 heben Extrasyetolen, die

BAD ORIGINAL

0 0.9 8 Q 9 / .1 7.7 2

.1 "

durch intravenös injizierte, hohe AdrenaXindoeen hervorgerufen werden, auf und verringern die Erregbarkeit des isolierten Vorhofs „

In dieser Beziehung ist die Verbindung Kr_c 8 besondere wertvoll, da ihre Wirkung gegen Arrythmie in jeder Hinsicht der anderer bekannter Arzneistoffe überlegen ist«

In den folgenden Tabellen sind einige Wirkimgen der erfindungs-' gemäßen Verbindung Nr₀ 8 auf Erregungsbildung und Erregungelei tung wiedergegeben. Die mit dieser Verbindung bei den verschiedenen Methoden erhaltenen Ergebnisse wurden jeweils gleich 100 gesetzt und mit den Wirkungen von bekannten Arzneietoffen verglichen.

Wirkung gegenüber experimentell ausgelöster Arrhythmie 1. Cpronarliffatur beim wachen Hund (Methode nach IiARRIS) A, Intravenös jj

Jeder Wert ist das Mittel aus den bei 10 Versuchst!eren erhal tenen Ergebnissen,

BAD ORJGiNAL

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Tabelle 17

Produkte	Verbin dung JJr, 8	A;jma- lin	Hydro- chini- din	Lido- cain	Procain- araid	Pheny- toin	Propa« nolol
Wirkung (Bspο 8 « 100)	100	40	40	95	15	20	65
Wirkungs dauer g mig/sec	10/r-	8/40	χ	8/07		X	17/15

χ Wirkung κι>. wenig signifikant _t um die t)auer festzustellen

Oi-al fi^r> Ki-j/'kj:

Tabelle V

Produkte	Verbindung Ur₀ 8	Ajmalin	Hydroohi- nidin	Propa~ nolol	Lidocain
Wirkung (Bsp. 8 = 100)	100	100	71	43	0 (letal)
Wirkungsbe ginn nach	36 min	53 min	44 min	5 Std. 30 min
Maximale Wirkunge dauer, Std.	über 8	6,5	, über 7

BAD OFtIGiNAU

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- 14 - 2. Injektion hoher Dosen Von g-Strophanthln beim wachen Hund

Eine Intravenöse Injektion von 80 pg g-Strophanthin innerhalb einer Minute ruft 15 bis 25 Minuten später eine sehr starke Arrythmie lisrvor» Intravenös 1,25 mg/kg

IMMHM»M^«MMMwii«t-« j,«.jUacv? «I I fill ill I M

Mittel aus den bei 10 Versuchstieren erhaltenen Ergebniesen.

Tabelle VI

Produkte

Wirkung (Bsp.8 « 100)

Wirkungsdauer, min

	•	rbindung-	Nr₀	B	Lidocain
)		100			100
r.	22			8

J ?r.oo

ainamid

Tabelle VII

Produkte	Verbin dung Nr₀S	Hydrochi- nidin	Lidocain	Procai- namid	Pheny- toin	Propa- nolol
Wirkung ÜBsp, 8 β 100)	too	36	100	82		182
Wirkungs dauer, min	22	X	8	X	X	8

χ Wirkung zu wenig signifikant, um die Bauer festzustellen.

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Bei dieser Art Arrythatle ist nur dme Propanolol wirksaver ale die Verbindung Hr. 8, jedoch ist die Wirkungsdauer der Verbindung Xr · β hier grttfier als die der Vergleichs verbindungen.

Darttberhinaue ist die Verbindung Hr. 8 auch als LokalanäetheticuB wertvoll, wie aus den nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht.

Lokalanästhetieche Wirkung (entsprechend der lokalanästhetischen Wirkung anderer Antiarrhythmika, wie Lidocain oder Procainämid)c

Leitungaanäathesie, geprüft am Meerschweinchen nach der Methode . von BULBRING und WAJDA.

Tabelle VIII

Produkte	% Anästhesie bei einer Konzentration von 2 #	nach 23 Std.
Verbindung Hr. 8	während der ersten 30 min	100 $
Lidocain	98 #	0 56
96 56

pie erfindnngsgemäße Verbindung Kr. 8 wirkt - bei Anwendung gleicher Konzentrationen - etwa ebenso stark wie Lidocain, je? doch ist ihre Wirkungsdauer wesentlich größer,

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Wirkong ale viseoralea Analgeticum

Verfahren naoh Koster bei der Maue, Verabreichung per ob

Tabelle IX

Produkte	ED₅₀ * mg/kg
7erbindung Hr. 8	170
Lidocain	wirkungslos

Die erfindungBgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I er» acheinen deshalb geeignet bei den folgenden therapeutischen Indikationen ϊ

Myocardanoxie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris (SyBpbom bei
Og-Mangel im Herzen), Myocardinfarkt _t Herzinsuffizienz verbunden mit Durchblutungsstörungen der Coronargefäße, Arrythmie (RhythmuBBtörungen). Die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 8 1st für die letztgenannte Indikation besonders geeignete

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit üblichen Zusatzstoffen oral,, in Form von Tabletten^ Gelen, Kapseln, löslichen Granulaten, Tropfen oder Sirup, oder rektal, in Form von Suppositorien oder Kapseln, verabreicht werdem Zur Injektion
können die erfindungBgemäßen Wirkstoffe zusammen mit üblichen
Begleitstoffen entweder in Form von AinpulXenfXäechchen mit ge-

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friergetrocknetem Pulver oder als injizierbare Lösungen in Ampullen abgefüllt werden«, Die verwendeten Dosen sind in nachstehender Tabelle angegeben₀

!Tabelle X

Verabreichungsart	Einheitsdosen, mg	Bevorzugte Dosen, mg
Oral	50 bis 100	75 .
Injektion	50 bis 500	250
Rektal	100 bis 200	100

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Claims

Patentansprüche
in der R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylalkylrest, A eine in einem heterocyclischen Ring enthaltene tertiäre Aminogruppe und R^ einen gegebenenfalls kernsubstituierten aromatischen Rest oder einen Arylalkylrest bedeutet, und ihre Salze mit Säuren»
2₀ Verbindung der Formel
O - CH₂ - CH - CH₂ - »f I (H)
NH- < und ihre Salze »it Säuren. .
3 ο Verfahren zur Herstellung der Amide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man
(a) einen Alkohol der allgemeinen Formel B-O-CH₂-CHOH-CH₂-A mit Thionylchlorid zum Chlorid umsetzt,
(b) das erhaltene Chlorid mit Fhthallmidkallum umsetzt,
(c) das erhaltene Phthalimid durch Umsetzung mit Hydrazin in
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1936A76'
das Amin der allgemeinen Formel
R-O- CH₂ - CHHH₂ - CH₂ - A überführt und
(d) dieses mit einem Carboneäurehalogenid der allgemeinen Formel
R₁-CO- hai
in der hai ein Halogenatom bedeutet, acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch umsetzung mit einer Säure in ihr Salz verwandelt,
4ο Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneipräparai
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