DE1935027A1

DE1935027A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Glykosyl-5-azacytosinen

Info

Publication number: DE1935027A1
Application number: DE19691935027
Authority: DE
Inventors: Piskala Dr Alois; Frantisek Sorm
Original assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Current assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Priority date: 1968-11-12
Filing date: 1969-07-10
Publication date: 1970-06-04
Also published as: ES367451A1; DK128008B; BE732796A; GB1227692A; FR2023018A1; NO126626B; AT292205B; SE350048B; IT1033029B; NL6907961A; CH507969A

Description

PATENTANWALT

9. Juli 1969 Anwo-Akte; 75/155

PATENTANMELDUNG

Anmelder; Ceskoslovenskö akademie ved., Praha

Titel; Verfahren zur Herstellung von 1-Glykosyl-5~azacytosinen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von i-Glykosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I

*ö

1 2

in welcher R ein Glykosyl, R Wasserstoff oder ein Alkyl mit

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1-4 Kohlinstoffatomen und R und R , gleich oder verschieden,

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Wasserstoffatome, Alkyle mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyle bedeuten.

In der tschechoslowakischen Patentanmeldung Nr. PV 3399-68 werden zwei Substanzen des vorerwähnten Typs beschrieben, und zwar das 1-ß-D-Ribofuranosyl-4—amino-'!,2-dihydro-1,3j5-triazin-2-on / das 5-Azacytidin / und das i-^-Desoxy-ß-D-ribofuranosyl/ -4-amino-1_/2-dihydro-l_/3,5-triazin-2-on / das 5-Aza-2' -desoxycytidin/, die bedeutsame biologische Wirkungen aufweisen. Vom Standpunkte der praktischen Benutzbarkeit dieser beiden Substanzen ist insbesondere ihre hohe antileukämische Wirksamkeit von Bedeutung. Auch einige weitere Verbindungen dieses Typs werden biologisch aktiv sein.

Die Herstellung von i-Glykosyi-5-azacytosinen bildet den Gegenstand der deutschen Patentschriften Nr. 1 244 740, 1 245 384, und der tschechoslowakischen Patentanmeldung PV 3399-68, Ausgangsstoffe sind in diesen Fällen Peracylglykosylisocyanate, die durch Addition von O-Alkylisoharnstoffen, S-Alkylisothioharnstoffen oder Guanidinen in die entsprechenden Derivate des Isobiurets, des Isothiobiurets oder des Guanylharnstoffe überführt werden. Diese Intermediäre liefern sodann mit Orthoestern aliphatischer Säuren die zugehörigen Alkoxy-, Alkylthio- oder Aminotriazinone, die durch Transesterifikation - im Falle von Alkoxy- oder Alkyl^hiotriazinonen auch durch Aminierung - in die entsprechenden i-Glykosyl-5-azacytosine umgesetzt werden. Alkylthiotriazinone werden mit Vorteil in Aminotriazinone über die zugehörigen Alkoxytriazinone umgewandelt. Ein Nachteil der vorangeführten Vorgänge ist deren beträchtliche Langwierigkeit.

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Im Laufe weiterer Forschungsarbeiten an diesen Verbindungen
stellten wir nunmehr fest, daß es möglich ist, Peracylglykosylisocyanate in die entsprechenden i-Peracylglykosjil-5-azacytosine auf einen wesentlich kürzeren Wege, und zwar durch Reaktion mit Acylguanidinen zu überführen. Vorübergehend entstehen bei diesem Vorgang N-Perqcylglykosyl-N'-acylguanidine, die ohne Isolierung cyklisiert werden. Die Entfernung der Schuztgruppen wird sodann in der üblichen Weise, d. i. durch Ammonolyse oder Alkoholyse vorgenommen.

Das Kennzeichen der gegenständlichen Erfindung eines Herstellungsverfahrens von l-Glykosyl-5-qzacytosinen der allgemeinen Formel I

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in welcher R ein Glykosyl, R Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R und R , gleich oder verschieden, Wasserstoffatome, Alkyle mit l*-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyle bedeuten, ist, daß auf ein Peracylglykosylisocyanat der
allgemeinen Formel II

R⁵ - N = C = O

II

in welcher R ein Peracylglykosyl ist, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Acylguanidin der allgemeinen Formel III

NH R³

r" _ CO - NH - C - N III

2 3 4

Wo "R , R und R das gleiche bedeuten wie in der Formel I, eingewirkt wird und das gewonnene i-Peracylglykosyl-5-azacytosin der allgemeinen Formel IV

IV

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wo R , R und R das gleiche bedeuten wie in der Formel I und

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R das gleiche wie in der Formel II ist, einer Alkoholyse, mit Vorteil einer Methanolyse, oder einer Ammonolyse, mit Vorteil mit Ammoniak in Methanol, unterworfen wird,.

Ein weiteres Merkmal der gegenständlichen Erfindung ist, daß als inertes Lösungsmittel Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd in Gegenwart eines Trocknungsmittels, mit Vorteil eines Molekularsiebs, benutzt wird.

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Schließlich ist die Erfindung auch dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholyse bei Zimmertemperatur mit Alkalimetallalkoxyden in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil mit Natriummethoxyd in Methanol, und die Ammonolyse mit Ammoniak in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, durchgeführt wird«

Im weiteren wird die gegenständliche Erfindung an einigen Durchführungsbeispielen näher erläutert, ohne sich hierbei auf diese beschränken zu wollen.

2',3',5'-Tri-0-benzoyl-5-azacytidin

Beispiel 1

Zu einer Suspension aus 0_#87 g Formylguanidin in 40 ml trockenen Acetonitrils werden 5 g eines Molekularsiebs / Potasit 3 / zugegeben und weiters unter magnetischer Umrührung eine Lösung von 5,5 g rohen 2,3,5-Tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosylisocyanats in 20 ml trockenen Acetonitrils zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und schließlich 30 Minuten bis zum Siedepunkt erhitzt. Das Gemisch wird abgefiltert, im Vakuum abgedampft und nach Auflösung in Chloroform auf eine Kieselgelsäule / 2oo g / aufgetragen. Die Säule wird zur Beseitigung von Verunreinigungen mit 8oo ml eines Benzol-Äthylacetatgemisches / 1:1 / durchwaschen und das Produkt mit 1000 ml Äthylacetat eluiert. Nach Abdampfung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rest aus 10 ml Benzol umkristallisiert. Man gewinnt 2,22 g, d.i. 40# an 2',3*,5'-Tri~0-benzoyl-5-azacytidin; das Produkt durchläuft bei 135-140 C eine Umwandlung und schmilzt

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bei 179-182 C. Nach Rekristallisation aus Äthylalkohol schmilzt das Produkt bei 185 - 187 C ohne vorgehende Veränderungen.

5-Azacytidin

Beispiel 2

Zu einer Suspension aus 0,556 g 2',3',5*-Tri-0-benzoyl-5-azacytidin in 4 ml absoluten Methanols wird 1 ml einer 1 η NaOChL- -Lösung zugesetzt und das Gemisch bis zur Auflösung der Ausgangssubstanz umgerührt / Röhre mit Kaliumhydroxid / ; die Lösung wird sodann 20 Minuten bei Zimmertemperatur / das Produkt beginnt im Laufe von 5 Minuten auszuscheiden / und noch weitere 3 Stunden bei -5 C belassen. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,235 g, d.i. 96_t3% an 5-Azacytidin; Smp. 231-232°C / Zersetzung/.

Beispiel 3

Eine Suspension aus 0,556 g 2',3', 5'-Tri-0-benzoyl-5-azacytidin in 4 ml einer 10^-igen Lösung trockenen Ammoniaks in absolutem Methanol wird in einem verschlossenen Kolben vorerst unter häu-

o figer Umrührung und sodann über Nacht bei -5 C belassen. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol durchwaschen und im Vakuum getrocknet. Man gewinnt 0,228 g, d.i. 93,4$ an 5-Azacytidin; Smp. 229-230°C / Zersetzung /.

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Claims

.-Qn9. De. derltaed (JCaestetLt 193 5027 PATENTANWALT Patentanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von i-Glykosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I

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in welcher R ein Glykosyl, R Wasserstoff oder ein Alkyl mit

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1-4 Kohlenstoffatomen und R und R", gleich oder verschieden, Wasserstoff atome, Alkyle mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralky-Ie bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß auf ein Peracylglykosylisocyanat der allgemeinen Formel II

R⁵ - N = C = 0 II

in welcher R ein Peracylglykosyl ist, in einem inerten Lösungsmittel ext einem Acylguanidin der allgemeinen Formel III

r /

- CO _ NH - C -

III

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in welcher R , R und R die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel I, eingewirkt wird und das gewonnene 1-Peraeylglykosyi- -5-azacytosin der allgemeinen Formel IV

IV

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in welcher R , R und R das gleiche wie in der Formel I und R das gleiche wie in der Formel II bedeuten, einer Alkoholyse, mit Vorteil einer Methanolyse, oder eir^eir Ammonolyse, mit Vorteil mit Ammoniak in Methanol, unterworfen wird*

2. Herstellungsverfahren gemäß Punkt l_r gekennzeichnet dadurch, daß das inerte Lösungsmittel Acetonitril, Dimethylforamid oder Dirne thylsulfoxyd ist und der Vorgang in Anwesenheit ein« Trocknungs mittels, mit Vorteil eines Molekularsiebs, verläuft.

3. Herstellungsverfahren gemäß Punkt l_t gekennzeichnet dadurch, daß

die Alkoholyse bei Zimmertemperaturen mit Alkalimetallalkoxyden in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil mittels Natriummethoxyd in Methanol, durchgeführt wird.

4. Herstellungsverfahren gemäß Punkt 1_f gekennzeichnet dadurch, daß die Ämmonolyse mit Ammoniak in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen mit Vorteil in Methanol vorgenommen wird.

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