DE1935028C3 - Verfahren zur Herstellung von 1 -Glycosyl-5-azacytosinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1 -Glycosyl-5-azacytosinenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
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Description
R1
in welcher R1 einen Glycosylrest und R2 ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß ein 5-Azacytosin der allgemeinen Formel Il
NH,
N N
(II)
R2 N O
worin R2 die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, in üblicher Weise trimethylsilylisiert und
nachher zur Reaktion mit einem Peracylglycosylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel gebracht
wird und das entstandene l-Peracylglycosyl-5-azacytosin
der allgemeinen Formel Hl
NH,
(IH)
N N
..χ Α
R2 N O
R1
worin R2 die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel I und R3 ein Peracylglycosylrest ist, einer
üblichen Abspaltung der Acylgruppen unterworfen wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Lösungsmittel Acetonitril
ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion des Trimethylsilylderivats
der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Peracylglycosylhalogenid in Gegenwart von Quecksilber(ll)-salzen
vorgenommen wird.
N N
II)
R- N O
R1
in welcher R1 einen Glycosylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
in welcher R1 einen Glycosylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Zwei der Substanzen des angeführten Typs — das l-ß-D-RibofuranosyM-amino-l^-dihydro-O.S-triazin-2-on
(Azacytidin) und das l-(2-Desoxy-/?-D-ribofuranosyl)-4-amino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on
(5-Aza-2'-desoxycytidin) — weisen eine beträchtliche biologische Aktivität auf. Bedeutsam ist insbesondere ihre antileukämische
Wirkung. Es kann daher mit Recht vorausgesetzt werden, daß auch weitere 1 -Glycosyl-5-azacytosine
biologisch aktiv sein werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von l-Glycosyl-5-azacytosinen
ist in den DE-PS 12 44 790 und 12 45 384 und der CS-PS PV 3399-68 und PV 7708-68 beschrieben. Als
Ausgangssubstanzen werden hier Peracylglycosylisocyanate
benutzt, die durch Addition von O-Alkylisoharnstoffen,
5-Alkylisothioharnstoffen, Guanidinen oder Acylguanidinen in die entsprechenden Isobiurete,
Isothiobiurete, Guanylharnstoffe oder Acylguanylharnstoffe
übergehen. Diese Verbindungen liefern sodann durch Cyclokondensation mit Orthoestem aliphatischer
Säuren oder durch Cyclisierung die entsprechenden Alkoxy-, Alkylthio- oder Aminotriazinone. Aus diesen
Intermediären werden die l-Glycosyl-S-azacytosine
durch Aminierung gewonnen. Wir haben nunmehr gefunden, daß 1-Glycosyl-S-azacytosine auf einfache
Weise direkt aus den 5-Azacytosinen durch Anwendung der sogenannten Silylierungsmethode hergestellt werden
können, die bisher für die Synthese dieses Substanztyps nicht herangezogen wurde. Dieses Verfahren
wurde bisher nur bei Pyrimidinen und 6-Azapyrimidinen benutzt. Im Falle von 5-Azacytosinen mußte
dagegen neben der Reaktion am Stickstoffatom in Position 1 mit einer Reaktion am in der Position 5
befindlichen Stickstoffatom gerechnet werden. Es wurde nun erfindungsgemäß überraschend festgestellt,
daß die Glycosylierung hauptsächlich in der Position 1 des Triazin-Kernes verläuft.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-Glycosyl-ö-azacytosinen der allgemeinen Formel
I besteht in einer üblichen Trimethylsilylisierung von 5-Azacytosinen der allgemeinen Formel Il
NH,
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -G lycosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I
NH,
N N
A i
R2 N O
in welcher R2 die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel I, in einer nachfolgenden Reaktion des rohen
Trimethylsilyl-, gegebenenfalls des bis-Trimethylsilylderivats
mit einem Peracylglycosylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, die zur Bildung von 1-Peracylglycosyl-5-azacytosinen
der allgemeinen Formel III
NH,
N N
Uli)
R1 N O
R·1
führt, in welcher RJ ein Peracylglycosylrest ist und R2 das
gleiche wie in Formel 1 bedeutet, wonach diese
Verbindungen zur üblichen Abspaltung der Acylgruppen einer Alkoholyse oder einer Ammonolyse unterworfen
werden.
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Peracylhaiogeniden wird in einem
inerten Lösungsmittel — mit Vorteil in Acetonitril — durchgeführt und kann durch Zugabe von Quecksilber(II)-salzen
beschleunigt werden.
Die Alkoholyse der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird in einem Alkanol mit 1 —6 Kohlenstoffatomen
in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids vorgenommen, mit Vorteil mit Natriummethoxid in
Methanol.
Die Ammonolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird mit Ammoniak in einem Alkanol mit
1—6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, durchgeführt
Im weiteren wild die Erfindung näher an einem Durchführungsbeispiel beschrieben.
2',3',5'-tri-0-Benzoyl-5-azacytidin
Ein Gemisch aus 0,56 g 5-Azacytosin, aus 1 ml Trimethylchlorsilan und 3 ml Hexamethyldisilazan wird
in einer zugeschmolzenen Röhre im ölbad (1800C) für
die Dauer von 2 Stunden erhitzt. Sodann wird das Gemisch im Vakuum bei 400C aus einem Bad
abgedampft und der kristallische Rückstand gründlich mit 20 ml trockenen Toluols durchschüttelt. Der
verbleibende unlösliche Rest wird rasch abgesaugt, mit Toluol gewaschen und das Filtrat im Vakuum
abgedampft. Zu dem Gemisch des rohen kristallinen bis-Trimethyl-silyl-5-azacytosins in 10 ml trockenen
Acetonitril werden 10 ml einer 0,5 M-Lösung des 2,3,5-tri-O-Benzoyl-D-ribofuranosylchlorids in Acetonitril,
1 g Quecksilber(II)-bromid und 1 g Quecksilber(II)-oxid
zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, sodann mit 100 ml Chloroform
verdünnt, gefiltert und sukzessive mit 50 ml einer 3O°/oigen Kaliumjodidlösung und 50 ml einer 5%igen
Kaliumhydrogencarbonatlösung durchgeschüttelt, die Chloroformschicht mit Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum abgedampft Der sirupartige Rest wird in 10 ml
Benzol aufgelöst, und über Nacht stehengelassen. Man gewinnt 1,23 g, das ist 44,2%, an 2',3',5'-tri-0-Benzoyl-5'-azacytidin,
das bei 135— 14O0C eine Umwandlung durchläuft und bei 179—182°C schmilzt. Nach einer
Rekristallisierung aus Äthylalkohol schmilzt das Produkt bei 185—187°C ohne vorgehende Veränderungen.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von l-Glycosyl-5-azacytosinen
der allgemeinen Formel 1
NH,
n' '
Ii
R2 N
(I)
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