DE1935028B2 - Verfahren zur Herstellung von 1 -Glycosyl-5-azacytosinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1 -Glycosyl-5-azacytosinen

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DE1935028B2
DE1935028B2 DE19691935028 DE1935028A DE1935028B2 DE 1935028 B2 DE1935028 B2 DE 1935028B2 DE 19691935028 DE19691935028 DE 19691935028 DE 1935028 A DE1935028 A DE 1935028A DE 1935028 B2 DE1935028 B2 DE 1935028B2
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azacytosines
glycosyl
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peracylglycosyl
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

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Description

R1
in welcher R1 einen Glycosylrest und R2 ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Azacytosin der allgemeinen Formel II
NH2
A
N N
A i
R2 N O
worin R2 die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, in üblicher Weise trimethylsilylisiert und nachher zur Reaktion mit einem Peracylglycosylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel gebracht wird und das entstandene l-Peracylglycosyl-5-azacytosin der allgemeinen Formel III
NH2
A.
N N
A i
R2 N O
(III)
R3
worin R2 die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel I und R3 ein Peracylglycosylrest ist, einer üblichen Abspaltung der Acylgruppen unterworfen wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Lösungsmittel Acetonitril ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion des Trimethylsilylderivats der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Peracylglycosylhalogenid in Gegenwart von Quecksilber(II)-!ialzen vorgenommen wird.
N N
R2 N O
R1
atom oder einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Zwei der Substanzen des angeführten Typs — das \-ß-D- Ribofuranosyl-4-amino-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on (Azacytidin) und das l-(2-Desoxy-/i-D-ribofuranosyl)-4-amino-1 ^-dihydro-1,3,5-triazin-2-on (5-Aza-2'-desoxycytidin) — weisen eine beträchtliche biologische Aktivität auf. Bedeutsam ist insbesondere ihre antileukämische Wirkung. Es kann daher mit Recht vorausgesetzt werden, daß auch weitere l-Glycosyl-5-azacytosine biologisch aktiv sein werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von l-Glycosyl-5-azacytosinen ist in den DE-PS 12 44 790 und 12 45 384 und der CS-PS PV 3399-68 und PV 7708-68 beschrieben. Als Ausgangssubstanzen werden hier Peracylglycosylisocyanate benutzt, die durch Addition von O-Alkylisoharnstoffen, 5-Alkylisothioharnstoffen, Guanidinen oder Acylguanidinen in die entsprechenden Isobiurete, Isothiobiurete, Guanylharnstoffe oder Acylguanylhamstoffe übergehen. Diese Verbindungen liefern sodann durch Cyclokondensation mit Orthoestern aliphatischer Säuren oder durch Cyclisierung die entsprechenden Alkoxy-, Alkylthio- oder Aminotriazinone. Aus diesen Intermediären werden die l-Glycosyl-5-azacytosine durch Aminierung gewonnen. Wir haben nunmehr gefunden, daß l-Glycosyl-5-azacytosine auf einfache Weise direkt aus den 5-Azacytosinen durch Anwendung der sogenannten Silylierungsmethode hergestellt werden können, die bisher für die Synthese dieses Substanztyps nicht herangezogen wurde. Dieses Verfahren wurde bisher nur bei Pyrimidinen und 6-Azapyrimidinen benutzt. Im Falle von 5-Azacytosinen mußte dagegen neben der Reaktion am Stickstoffatom in Position 1 mit einer Reaktion am in der Position 5 befindlichen Stickstoffatom gerechnet werden. Es wurde nun erfindungsgemäß überraschend festgestellt, daß die Glycosylierung hauptsächlich in der Position 1 des Triazin-Kernes verläuft.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-Glycosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I besteht in einer üblichen Trimethylsilylisierung von 5-Azacytosinen der allgemeinen Formel II
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -GlycoiiyI-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I
NH2
(D NH2
Ä
N N
Ai
R2 N O H
in welcher R1 einen Glycosylrest und R2 ein Wasserstoffin welcher R2 die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel 1, in einer nachfolgenden Reaktion des rohen Trimethylsilyl-, gegebenenfalls des bis-Trimethylsilylderivats mit einem Peracylglycosylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, die zur Bildung von 1-Peracylglycosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel III
NH2
A
N N
A i «""
R2 N O
R1
führt, in welcher R3 ein Peracylglycosylrest ist und R2 das gleiche wie in Formel 1 bedeutet, wonach diese
Verbindungen zur üblichen Abspaltung der Acylgruppen einer Alkoholyse oder einer Ammonolyse unterworfen werden.
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Peracylhalogeniden wird in einem inerten Lösungsmittel — mit Vorteil in Acetonitril — durchgeführt und kann durch Zugabe von Quecksilber(II)-salzen beschleunigt werden.
Die Alkoholyse der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird in einem Alkanol mit 1 —6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids vorgenommen, mit Vorteil mit Natriummethoxid in Methanol.
Die Ammonolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird mit Ammoniak in einem Alkanol mit 1—6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, durchgeführt.
Im weiteren wird die Erfindung näher an einem Durchführungsbeispiel beschrieben.
Beispiel
15
20
2',3',5'-tri-0-Benzoyl-5-azacytidin
Ein Gemisch aus 0,56 g 5-Azacytosin, aus 1 ml Trimethylchlorsilan und 3 ml Hexamethyldisilazan wird in einer zugeschmolzenen Röhre im Ölbad (1800C) für die Dauer von 2 Stunden erhitzt. Sodann wird das Gemisch im Vakuum bei 40" C aus einem Bad abgedampft und der kristallische Rückstand gründlich mit 20 ml trockenen Toluols durchschüttelt Der verbleibende unlösliche Rest wird rasch abgesaugt, mit Toluol gewaschen und das Filtrat im Vakuum abgedampft Zu dem Gemisch des rohen kristallinen bis-Trimethyl-silyl-5-azacytosins in 10 ml trockenen Acetonitrils werden 10 ml einer 0,5 M-Lösung des 2,3,5-tri-O-Benzoyl-D-ribofuranosylchlorids in Acetonitril, 1 g Quecksilber(II)-bromid und 1 g Quecksilber(II)-oxid zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, sodann mit 100 ml Chloroform verdünnt, gefiltert und sukzessive mit 50 ml einer 30%igen Kiiliumjodidlösung und 50 ml einer 5%igen Kaliumhydrogencarbonatlösung durchgeschüttelt, die Chloroformschicht mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der sirupartige Rest wird in 10 ml Benzol aufgelöst, und über Nacht stehengelassen. Man gewinnt 1,23 g, das ist 44,2%, an 2\3',5'-tri-0-Benzoyl-5'-azacytidin, das bei 135—140°C eine Umwandlung durchläuft und bei 179—182°C schmilzt. Nach einer Rekristallisierung aus Äthylalkohol schmilzt das Produkt bei 185 — 187° C ohne vorgehende Veränderungen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Verfahren zur Herstellung von l-Glycosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I
    NH,
    i"
    N N (I)
    A i
    R2 N O
DE19691935028 1968-11-13 1969-07-10 Verfahren zur Herstellung von 1 -Glycosyl-5-azacytosinen Expired DE1935028C3 (de)

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CS771868 1968-11-13

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DE1935028A1 DE1935028A1 (de) 1970-06-04
DE1935028B2 true DE1935028B2 (de) 1978-06-15
DE1935028C3 DE1935028C3 (de) 1979-02-22

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DE2012888C3 (de) * 1970-03-14 1981-04-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden

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ES367793A1 (es) 1971-04-01
AT304579B (de) 1973-01-10
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BE737021A (de) 1970-01-16
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IT1049506B (it) 1981-02-10
BR6909453D0 (pt) 1973-01-11

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