DE1935028A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Glykosyl-5-azacytosinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Glykosyl-5-azacytosinenInfo
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Description
PATENTANWALT
8. Juli 1969
Anw.-Aktes 75/156
PATENTANMELDUNG :
Anmelder; Ceskoslovenska akademie ved.# Praha
Titel; Verfahren zur Herstellung von l-Glykosyl-5-azacytosinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-Glykosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I
12 in welcher R ein Glykosyl, R Wasserstoff oder ein Alkyl mit
3 4 1-4 Kohlenstoffatomen und R und R , gleich oder verschieden,
Wasserstoffatome, Alkyle mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyle
bedeuten.
00 3823/1925
Zwei der Substanzen des angeführten Typs - das 1-ß -D-Ribo— v
furanosyl-4-amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin-2-Dn (das Azacytidin)
und das 1-(2-Desoxy-ß -D-ribofuranosyl)-4-amino-l,2-dihydro-1,3,5-triazin-2-on
(das 5-Aza-2* -desoxycytidin) weisen eine beträchtliche biologische Aktivität auf» Bedeutsam
ist insbesonders ihre antileukämische Wirkung. Es kann
daher mit Recht vorausgesetzt werden, daß auch weitere 1-Glykosyl-5-azacytosine
biologisch aktiv sein werden»
Ein Verfahren zur Herstellung von i-Glykosyl-5-azacytosinen
bildet den Gegenstand der deutschen Patentschriften Nr9
1 244 740 und Nr. 1 245 384 und der tschechoslowakischen Patentanmeldungen
PV 3399-68 und PV 7708-68. Als Ausgangssubstanzen werden hier Peracylglykosylisocyanate benutzt^ die durch Addition
von Q-Alkylischarnstoffen, S-Alkylisothioharnstoffen, Guanidinen
oder Acylguanidinen in die entsprechenden Isobiurete, Isothiobiurete,
Guanylharnstoffe oder Acylguanylharnstoffe übergehen, Diese Verbindungen liefern sodann durch Cyklokondensation mit
Orthoestern aliphatischer Säuren, gegebenenfalls durch Cyklisierung
die entsprechenden Alkoxy-, Alkylthio- oder Aasinotriazinone.
Aus diesen Intermediären werden die l-Glykosyl-5-azacytosine
durch Transesterifikation und Amrainierung gewonnen. Wir
haben nunmehr gefunden, daß 1-Glykosyl-5-azacytosine äöf einfache
Weise direkt aus den S-Azacytosinen durch Anwendung einer allgemeinen,
usw. der sogenannten Silylierungsmethode hergestellt
werden können, die bisher fUr die Synthese dieses Substanztyps nicht herangezogen wurde» Das entsprechende 5-Azacytosin wird
hierbei mittels des allgemein bekannten Vorgangs in das bis-Trimethylsilyd-
bzw. in das Trimethylsilylderivat umgewandelt, welches ohne Isolierung zur Reaktion mit einem Peracylglykosylhalogenid
009823/1925
gebracht wird. Diese Reaktion wird mit Vorteil in Gegenwart
von Quecksilber (Il)-Salzen durchgeführt, die diese Reaktion
katalysieren. Die gewonnenen Blockierten i-Glykosyl-5-azacytosine werden sodann entweder einer Alkoholyse oder einer
Ammonolyse unterworfen.
Die gegenständliche Erfindung eines Verfahrens zur Herstellung von l-Glykosyl-5-azacytosinen der allgemeinen Formel I besteht
in der Trimethyisilylisierung von 5-Azacytosinen der allgemeinen Formel II
tf"\
R*
9 1 A.
in welcher R7R und R die gleiche Bedeutung haben wie in der
Formel I, in einer nachfolgenden Reaktion des rohen Trimethylsilyl-f gegebenenfalls des bis-Trimethylsily!derivats mit einem
Peracylglykosylhalogenid, die zur Bildung von 1-Peracylglykosyl
-5-azacytosinen der allgemeinen Formel III
III,
-A-009823/1925
5 2 3
führt, in welcher R ein Peracylglykosyl ist und RxR und
R das gleiche wie in Formel I bedeuten, wonach diese Verbindungen einer Alkoholyse oder einer Ammonolyse unterworfen
werden.
den Peracylhalogeniden wird in einem inerten Lösungsmittel -
mit Vorteil in Acetonitril - durchgeführt und kann durch Zugabe
von Quecksilber (Il)-Salzen beschleunigt werden.
Die Alkoholyse der Verbindungen der allgemeinen Formel III
wird in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxide vorgenommen, mit Vorteil mit Natriummethoxid in Methanol.
Die Ammonolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird
mit Ammoniak in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, durchgeführt.
Im weiteren wird die gegenständliche Erfindung näher an einem
Durchführungsbeispiel beschrieben, ohne sie hierbei auf dieses Beispiel beschränken zu wollen.
21, 31, 51 -tri-O-Benzoyl-5-azacytidin
Ein Gemisch aus 0,56 g 5-Azacytosin, aus 1 ml Trimethylchlorsilan und 3 ml Hexamethyldisilazan wird in einer zugeschmolzenen
Röhre im Ölbad (180°C) für die Dauer von 2 Stunden erhitzt. Sodann wird das Gemisch im Vakuum bei 40 C aus einem Bad abge-
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dampft und der kristallische Rückstand gründlich mit 20 ml
trockenen Toluols durchschüttelt. Der verbleibende unlösliche
Rest wird rasch abgesaugt, mit Toluol durchwaschen und das Filtrat neuerlich im Vakuum abgedampft. Zu dem Gemisch des
rohen kristallischen bis-Trimethyl-silyl-5-azacytosins in
10 ml trockenen Acetonitrils werden weiter 10 ml einer 0,5
M-Lösung des 2,3,5-tri-O-Benzoyl-D-ribofuranosylchlorids in
Acetonitril, 1 g Quecksilber(ll)-Bromid und 1 g Quecksilber(II)-Oxid
zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, sodann mit 100 ml Chloroform verdünnt, gefiltert
und sukzessive mit 50 ml einer 30?S-igen Kaliumjodidlösung und
50 ml einer 5/S-igen Kaliumhydrogenkarbonatlösung durchgeschüttelt,
die Chloroformschicht mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der sirupartige Rest wird neuerlich in 10 ml Benzol
aufgelöst und über Nachtstehengelassen. Man gewinnt 1,23 g, d.i. 44,2#, an 21, 3', 51 -tri-O-Benzoyl-ö'-azacytidin, das bei
135 - 140°C eine Umwandlung durchläuft und bei 179 - 182°C schmilzt.
Nach einer Rekristalisierung aus Aethylalkohol schmilzt das Produkt bei 185 - 187 C ohne vorgehende Veränderungen.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von i-Glykosyl-5-azacytosinen
der allgemeinen Formel I
It
1 2
in welcher R ein Glykosyl, R Wasserstoff oder ein Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R und R s gleich oder verschieden, Wasserstoffatome, Alkyle mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyle bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Azacytosin der allgemeinen Formel II
II.
2 3 4
wo R , R und R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I
haben, trimethylsilylisiert wird und nabhher zur Reaktion
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mit einem Perocylglykosylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel gebracht wird und das entstandene i-Peracylglykosyl-5
azacytosin der allgemeinen Formel III
'V7'
2 3 4
wo R , R und R die gleiche Bedeutung haben wie in der For-
5
mel I und R ein Peracylglykosyl ist, einer Alkoholyse oder
einer Ammonolyse unterworfen werden.
2. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Lösungsmittel Acetonitril,
Benzol oder Toluol ist,
3· Herstellungsverfahren gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion des Trimethylderivats der
Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Peracylglykosylhalogenid in Gegenwart von Quecksilber (Il)-Salzen vorgenommen wird.
4. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoholyse der Verbindungen der
allgemeinen Formel III in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, mit Vorteil
mit Natriummethoxid in Methanol, vorgenommen wird.
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5„ Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, dadurch g e k e nn -zeichnet, daß die Ammonolyse der Verbindungen der
allgemeinen Formel III mit Ammoniak in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mit Vorteil in Methanol, durchgeführt wird.
PATENTANWALT
009823/1925
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