DE2224380A1

DE2224380A1 - Verfahren zur herstellung von 2'-brom- oder 2'-jod-2'-desoxyuridin

Info

Publication number: DE2224380A1
Application number: DE19722224380
Authority: DE
Inventors: Ekkehard Dipl Chem Scheiffele; Horst Dipl Chem Dr R Steinmaus
Original assignee: Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
Current assignee: Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
Priority date: 1972-05-18
Filing date: 1972-05-18
Publication date: 1973-11-29

Description

Verfahren zur Herstellung von 2'-Brom- oder 2'-Jod-2'-desoxyuridin 2'-Brom- und 2'-Jod-2'-desoxyuridin stellen wichtige zwischen produkte für die Herstellung von 2'-Desoxyuridan dar, welches wiederum ein Zwischenprodukt für die Herstellung des therapeutisch wichtigen 5-Jod-2'-desoxyuridins ist. Die zuletzt génannte Verbindung findet als Hemmstoff bei der Therapie von Viruskrankheiten sowie als Radiosensibilisator Yerwendung.
Es gibt bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2l-Brom- und 2'-Jod-2'-desoxyuridin. Gemäß einem aus Chem.
Pharm. Bull. 16, 285 (1968) bekanntes Verfahren erhält man diese Verbindungen durch Umsetzung von 2w-p-Toluolsu?fonyluridin in Dimethylformamid mit Natriumbromid oder Natriumjodid. Das Verfahren gestattet zwar die Erzielung von hohen Ausbeuten (-94 %), hat jedoch den Nachteil, daß das als Ausgangsprodukt verwendete 2'-p-Toluolsulfonyluridin sehr schwer zugänglich ist. (Vergl. J. Org. Chem. 29, 558 (1964)).
Gemäß J. Am. Chem. Soc. 83, 5030 (1961) kann man 2'-Brom-2'-desoxyuridin dadurch herstellen, daß man das aus Uridin leicht zugängliche 2,2t-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)uracil in ether oder Trifluoressigsäure mit gasfdrmigem Bromwasserstoff behandelt. Ein ganz erheblicher Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Schwierigkeit der Handhabung größerer Mengen gasförmigem Bromwasserstoffs. Außerdem werden die Produkte nur in mittlerer Ausbeute und geringer Reinheit erhalten.
Der vorliegenden Erfindung lag nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 2'-Brom- und 2'-Jod-2'-desoxyuridin zu schaffen, bei welchem von dem leicht zugänglichen 2,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)uracil ausgegangen wird, wobei jedoch kein gasförmiger Halogenwasserstoff verwendet werden muß und Produkte in hohen Ausbeuten mit hoher Reinheit erhalten werden, So wird also gemäß der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2'-Drom- oder 2'-Jod-2'-desoxyuridin vorgeschlagen, welches dadurch ausführt wird, daP. man 2'-Anhvdro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-uracil in Gegenwart eines reaktionsinerten Ldsungsmittels und in Gegenwart eines stark sauren Ionenaustauschharzes in der Wasserstofform mit einem Bromid bzw. Jodid umsetzt.
Die Reaktion läßt sich wie folgt darstellen: Als Lösungsmittel eignet sich besonders Dioxan, es können Jedoch auch andere Lösungsmittel die die Reaktion nicht beeinträchtigen, verwendet werden, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylglykol, Diäthylglykol, Methyläthylketon, Isopropyläther usw. Die Menge des Lösungsmittels wird unter Berücksichtigung der Art des Ausgangsmaterials, der Reaktionstemperatur und anderer Paktoren ausgewählt. Beispielsweise kann eine Ldsungsmittelmenge von etwa 20 - - 1Q0 Mol je Mol Ausgangsverbindung eingesetzt werden.
Als Bromid oder Jodid wird vorzugsweise ein Aikalimetallbromid b-zw. -jodid verwendet. Natriumbromid bzw. Natriumjodid ist das bevorzugte Halogenid.
Die besten Ausbeuten werden erhalten, wenn etwa 1,0 - -.1 Mol Bromid oder Jodid je Mol Ausgangsverbindung verwendet werden.
Unt-er 1,0 Mol Bromid oder Jodid erfolgt keine vollständige Umsetzung des Ausgangsprodukts, während gröbere Mengen-als 1,1 Mol lediglich eine Verschwendung darstellen.
Beispiele für geeignete stark saure Ionenaustauschharze sind Amberlite IR 120, Levatit S 100, Dowex 50 und andere Harze mit den gleichen funktionellen Gruppen. Bei diesen Harzen handelt es sich ausnahmslos um Sulforisäureharze. Es werden mindestens ein Äquivalent Ionenaustauschharz und vorzugsweise.
1,5 - 10 Äquivalente Ionenaustauschharz pro Mol Ausgangsverbindung verwendet.
Die Reaktion verläuft zwar schon bei Raumtemperatur, es wird aber vorzugsweise bei einer Temperatur von 56 - 800C, insbe sondere bei einer Temperatur von 650C, Gearbeitet. Die Reaktionszeit liegt je nach-der Reaktionstemperatur zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in der Weise-durchgeführt, daß man das 2,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)uracil mit dem feingepulverten Halogenid und dem Austauschharz in der Wasserstofform in einem LXsungsmittel suspendiert und unter Rühren beispielsweise eine Stunde auf ca. 650C erhitzt.
Das erfindunzsgemäße Verfahren ähnelt in seinem Reaktionsab-' lauf dem einganges an zweiter Stelle beschriebenen Verfahren, bei dem 2,2t-Anhydro -D-arabinofuranosyl)uracil mit gasförmigem Bromwasserstoff umgesetzt wird. Beim erfindungsgemäßen Verfahren dürfte der Bromwasserstoff durch die Umsetzung zwischen dem Ionenaustauschharz und dem Bromid oder Jodid in Freiheit gesetzt werden. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird jedoch der Iialogenwasserstoff nur mit solcher Geschwindigkeit gebildet, wie er bei der Reaktion verbraucht wird.
Das erhaltene 2'-Brom- oder 2'-Jod-2'-desoxyuridin wird nach dem Abtrennen der Lösung vom Austauscher durch Eindampfen gewonnen. Es enthält keinerlei Verunreinigungen durch Uracil und kann ohne vorherige Reinigung einer Reduktion unterworfen werden, um 2'-Desoxyuridin herzustellen. Das erhaltene Produkt eignet sich besonders gut für die Herstellung von reinem 5-Jod-2'-desoxyuridin.
Beispiel 1 3,62 g 2,2'-Anhydro-1-(R-D-arabinofuranosyl)-uracil, 1,67 g feinpulverisiertes Natriumbromid und 22,4 g getrocknetes Levatit S 100 (H+) Austauscherharz werden in 40 ml Dioxan suspendiert und unter Rühren auf 65° erwärmt. Nach etwa einer Stunde ist alles Natriumbromid in Lösung gegangen. Eine Probe der Lösung zeigt auf einer Silicagel-Dünnschichtplatte im Laufmittel Butanol/Wasser = 86/16 quantitativen Umsatz zum 2'-Brom-2'-desoxyuridin. Nach dem Abkühlen wird vom Austauschharz filtriert, das Harz mit ca. 50 - 70 ml Methanol eluiert und die vereinigten Lösungsmittel im Vakuum-bis fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, abgesaugt und mit wenig Aceton gewaschen, wobei 38 g 2'-Brom-2'-desoxyuridin erhalten werden. Mutterlauge und Waschwasser liefern nach Einengen im Vakuum weitere 8 g 2'-Brom-2'-desoxyuridin. Gesamtausbeute 94 %. Fp.: 184 - 1860, Zers.; nach Umkrist.: 188 - 191°, Zers.
Dünnschichtchromatographie: Silicagel mit Laufmittel Butanol/ Wasser = 86/14 RF O,48; W-Spektrum # max 0,1 NHCl = 260 (#= 10400).
Das Produkt kann ohne Reinigung für die Herstellung von 2'-Desoxyuridin durch katalytische Reduktion verwendet werden.
beispiel 2 3,62 g 2,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl-uracil, 2,4 g feingepulvertes Natriumjodid und 22,4 g getrocknetes Levatit S 100 (H+) werden wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt.
Man erhält 5,2 g 2'-Jod-2'-desoxyuridin (entsprechend 92 % Ausbeute): Fp.: 143 - 1460, Zers.; nach Umkristallisieren aus Methanol-Essigester Fp.: 146 - 147°, Zers.; UV-Spektrum: ) max NHCl 260 nm (E 11 000); Dünnschichtchromatographie auf Silicagel im Laufmittel Butanol/ Wasser = 80/14 : RF 0,51.

Claims

P A T E T T A N S P R U C H w

Verfahren zur Herstellung von 2'-Brom- oder 2'-Jod-2'-desoxyuridin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-uracil in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels und in Gegenwart eines stark sauren Ionenaustauschharzes in der Wasserstofform. mit einem Bromid bzw. Jodid umsetzt.
2.1 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Dioxan verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Bromid oder Jodid Natriumbromid bzw. Natriumjodid verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Bromid oder Jodid in einer Menge von etwa 1,0 - 1,1 Mol pro Mol Ausgangsverbindung verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Äquivalent, vorzugsweise 1,5 - 10 Äquivalente, Ionenaustauschharz pro Mol Ausgangsverbindung verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 - 800C, vorzugsweise 650c, durchgeführt wird.