DE1934918A1

DE1934918A1 - N-(Phenylalkyl)-acylamide und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1934918A1
Application number: DE19691934918
Authority: DE
Inventors: Lindberg Ulf Henrik Anders
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1968-07-16
Filing date: 1969-07-10
Publication date: 1970-01-22
Also published as: DK124748B; NL6910912A; SE362416B; US3692784A; GB1253825A; NO124430B; CA955943A; AT299918B; FR2013055B1; FR2013055A1

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath Dr. Dieter Weber

PATENTANWÄLTE Ttltgr.mm.dresse: WILLPATENT Poitichcdi: Frankfurt Main «7 öS Banks Drudner Bank AG. Wiesbaden

Konto Nr. 270 807

D - 62 WIESBADEN A A / rM _O Posrfa* 1327T 9 3 Λ 9 I 8

Gusuv-Freytag-Strals« 25 ' Telefon (06121) 37 27 20

l.Juli I969 It/ep

Aktiobolaget Astra Sttdorttlje / Schweden

N»(Ph«nylalIcyl)'-ac7laaide und Vorfahren zu deron Heretelluns

Priorität? ▼.16.Juli I960 in Großbritannien """·"""""■"" Ane.Ktt* 1 33867/68

Die Torilegend· Erfindung betrifft neue N-(Phenylalkyl)« «oyleeide und derenSalxe. Verfahren su deren Herstellung, die therapeutische Verwendung solcher Verbindungen sowie phamasoutische Präparate, die wenige tens eine dieser neue* Verbindungen enthalten.

Speziell betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel

• ■ . ^: - ^: ■■■'■'■ * 2 ■-■■

12
worin R und R gleich oder verschieden eeinkunnen

and Alkylgruppen Mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einechlieO-

3 k 5 6 7 lieh Iaopropylgruppen bedeuten, R , R , R , R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, geradkettig oder verawelgtkettige Alkylgrupen mit 1 bis 3 Kohlenetoffatosen, geradkettlge oder Terzweigtkettige Alkoxygruppen alt 1 bis D Kohlenstoffatomen oder HaIogenatoaie bedeuten, R und R gleich oder verschieden sein kBnnen und Wasserstoffatone« geradkettige oder verzweigt kettige Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen be-

8 9

deuten odor, «etui R ein Vaseera t off atom ist j, -R zusam- BJB Bit der Gruppe Am einen heterocyclisiien, ein Stickstof fatoai enthaltenden e»eeyeee Ring bilden kann« An eine Aminogruppe aus der Klasse der Pysr lidono-, Piperidino-t Morpholino- und Monoalkylamino- sowie Dialkylaminogruppen bedeutet _t worin die Alkylroete geradkettig» oder verzweigtkettige Alkylgruppen 'sind und 1 bis k Kohlenstoff a tome enthalten, ta und η O oder 1 ist,

.-.- - ■■ — 3 "

90Ö884/181 1

BADORJGINAL

wobei Kenigetene einer der Buchstabe« es und η 0 bedeutet, Außerdem betrifft die Erfindung therapeutisch verträgliche Salze dieser, Verbindungen, Verfahren »u deren Hereteilung, pharmazeutisch® Präparate, die solche Verblndungen enthalten sowie deren Verwendung als Lokal«· anästhetika.

Öer Ausdruck "therapeutisch verträglich® Salze* tet -in-.der Technik Säuroadditionssalae, die physiologisch unschädlich sind/ wenn sie in alner Dosierung und in IntcrvcäLLen ( d.h. in VerabreichungsfrequenaenJ verabreicht werden, öle für das Indikatioaijgebiet der betreffenden Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch · vorträgrliche Additions sal se dor Vorbindungen nach Formel I, aber nicht ausschließlich, sind Salsse von MineraS-sfturon, wie ChlorKassecetoffsäure, Brosnfaeserstoffs&ure, Phosphorsäure oder Schwof el allure, von organischen Säuren _t wie Milcheätiro, Lävuliaeüure, Zltroneneäuro, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäuro, Weinsäure und Benzoesäure sowie von Sulfonsäuren, w;le Methansulfoqgäure und SuIfaiainsäure.

In der Technik der Lokalanästhetika leitete die Einführung des ersten klinisch brauchbaren Aminoaeylamide,

Lidocain,

BAD ORIGINAL 90988A/1811

HH - CO- CH₂ - N

ΒΐΜ«ΠΐιΐιΐιΐΊι£ΐΐΜΐι ein, Aninoacylanido «it noch gunntigeren päamakologiechon Eigenschaften zu synthetisieren. Die Untersuchungen befaßten eich in großem Umfang mit Varia» tionen dta aromatischen Restoe von Lidocain, während Araikylaslne Uegeneta&d von nur wenigen UnterBuchungen vaam. Die lokalanftethetische Wirkung von 2-Diäthylamiöo-K-(CK -Be thylbeniByl) -acetamid

CH - NH « CO - 0Η_Λ - N

CH,

^C2^H5

³2^H5

vurde -von H.H.Kndr7a«hova und N.V.iQiroaiov-2hojr_e Ob erhöh, Xhin. 32, Seite Il82_#{l962 , wobei eeftenden «urde, daß die Aktivität •er yerbioäun« unter derjenigen von Mesoeftio

909884/1811

BAD ORIGINAL

Es wurde nun gefunden, daß die neu on Verbindungen gemäß Formel I günstigere pharaakelegische Eigenschaften ale da· bekannte N-(Phenylalkyl)-acTlamid_t da· oben angegeben -ist, beeitaen,und daJJ die »eisten der neuen Verbindungen Pharmakologie ehe Eigenschaften besitzen, die mit derjenigen von Lidocain vergleichbar oder überlagen sind.

Die Verbindungen nach der vorliegendem Erfindung können in der Weise hergestellt werden, daß man

a) eine Verbindung der Formel

A - NH₂ II

Bit einem aktiven Eator, wie beispielsweise 2,4-Dinitrophenylester, p-ftitrophenyloster oder N-Hydroxy-•ucciniaidester einer Säure der allgemeinen Formel

OR

ft I

HO-C-C- Ab¹ III

worin Λ den Rest

- 6 -■

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bedeutet, worin R¹, R², R³, ή¹*, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, a Und η wie oben definiert eind und An* gleich Am let oder •ine nach an sich bekannten Methoden in Aa umwandelbar· Gruppe bedeutet, oder mit einer zu den aktiven Estern der Fcreel III ale Aaylierungenittol für eine prleKre Aalnograppo funktionell äquivalenten Verbindung uaaetst and danach_t venn Aa* nicht glet oh Am iet, die Gruppe Ajb< naoh an eich bekannten Methoden in Am überführt»

b) ein· Verbindung der allgemeinen Formel

A - NHMgHaI IV

mit »ine« lliederalkyleeter einer Garbons&ur· der For«·! III _t «obel in den Poraeln A undAm¹ wie ob·» definiert sind and Hai ein Halogen&ton, voreugeweiee *in Broamtoai, bedeutet, uaaetzt und danach Aa¹ » ν·ηα diest· nlobt *gleioh Aa iet, nach an sä bekannten Hethodm in überfuhrt,

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1834

- 7 ο) «in leocy&nat der allgemeines Formel

A-- HCO V

ait einer Carbonsäure der Formel JXX, vorsugsWeise in Gegenwart eines KondensatieaemittBtLe, umsetzt, wobei in den Formeln A und Am* wie oben definiert und daaaoh die Gruppe Αλ* » woesb diese nickt g iat, stach an sieh bekannten Methoden in Am

eine Verbindung der Formel

A-NH-CO-Z¹ VI

salt einer monohalogonrlorton Fettsäure, ά&τ Formel

0 R⁸

II I

HO ■- C - C m Hal VII

unter Bildung einer Verbindung.der Formel

R
-A - NH « CO - C - Hai VIII

R⁹ - 8 ■-

909884/18 1 1

tuuetst und dies© dann ait einem Amin der Forael HAm «utter Bildung einer Verbindung der Forael

■ .■■:. ■' .: ι·

A - NH - CO - C - Am

8 9 uasetst, wobei in den Formeln A, R , Ir und Asa wie oben definiert sind, Z einen monovalenten Kohlenwasserstoff rest, irorsugeweieo eine Alkylgnippe mit höchsten« k Köblenstoffatomen, und Hai ein Halogenated, Vorzugs» weise eiß Cltloratoia, bedeutet,

e) eine Verbindung der allgemeinen Formol

R⁸ Z²

A- HH - CO - C - O -

C - O - O_S———// *

jftiaee Amis dmr Forsiel HAä in alkalischer uatar Sildung einer Verbindung der Formel IX umsetzt, wobei--ist um.'Jham»iA A, U _s H^ und Ao wie oben

-"' 3t' ' " ' ' -»lad vSAU; % ein FasaeratcffatoM oder sine »it tischet «aas h Koiileiistoffatoaei!^ »

90 9-884/1 811 ■■ '

f) eine Verbindung der Formel

(CH,> - C - OH

•2'n

XI

in stark sauren Medien, wie beispielsweise konsentrierter Sohwefölsäure, Benaoleulfonsäure, mit eine· Zyaaid der allgemeinen Formel

- Am*

XXE

unter Bildung einer Verbindung der Formel
,7

V - C - KH-CO - C - Am»

umsetst, worin R¹ bis R⁹, η und Am* wie oben definiert sind, tutd dsAaoh Am» , wenn dieses nicht gleich Am ist» in an sieh bekannter Wels« in Am Überführt,

- Io

9 0 9 8 8 4 / 1 8 11

- Io -

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

XIV

in stark sauren Medien, wie beispielsweise in konzentrierter Schwefelsäure, Benzoleulfonsöure usw., mit eine« Zyanld der Formel XXI unter Bildung einer Verbin dung der Formel XIII umsetzt, wobei in den Formeln R ,

3 9 2¹

R bis R , η und Am¹ wie oben definiert sind und R

•in Alley lidenr es t mit 1 bis 3 Kohle ns toffcfcomen ist.

n) eine Verbindung der allgemeinen Formel

A - NH

XV

■it einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

O R⁸

Il i

HO-C-C-Aa

R'

XVI - 11

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Bildung einer Verbindung der Fora«!

A-NH-CO-C-Ae XVII

tueeetet, vor la A, R , R^y und Aa vie oben definiert β iod,

i.)ein Sale der allgemeinen Forael '

0 H⁸

Il I

A - NH₂ je HO - C - C - A«¹ XVIII

A_t R , R aod Am' vi® oben definiert sind, mit defc?drati*ierenden M&fcel waamti&t und deuaseh die Ass«, wenn diese nicht gleich Ära let, in an müh. ¥©i*e in An überführt,

der allgemeinen Forsa®!

Δ-.1ΙΗ- CO - CH₂- - GOOZ

A srf,® ®l».en defigaiört ist «md S^ ©ip© Älkylgräppe

s@ Qsiielt.ene ^©s'biaduag reäaaAsrs·* aad mit einen-1 *3-

■; "90988.4/1811 ' - ■■.".. ^: :

Trlmethylen- oder l,Z»~Tetramethylendihalogenid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COHHA I

COOZ

koppelt, die dann durch Behandlung «it Mlneraletturen ™ eine* RlngechluD untersogen und decarboxyllert «L rd, dl· dabei erhaltene Verbindung durch Alkali ausfällt und unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen For·

A-KH - CO - CH- — N - R¹⁰ XXI

vorin A wie oben definiert 1st, ρ 3 oder k bedeutet und R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen let. alkyliert oder

k) eine Verbindung der allgemeinen Formel ANH₂ Jmit einer Verbindung der Formel

- (CH₂) - CH - COCl XXII

Cl

umeetst, die so erhaltene Verbindung durch Behandlung Mit

9 0 9 8 8 A / 1 8 1 1-

Alkalilöeung unter Bildung einer Verbindung der Fomel A-NII-CO-CH ■—— NH XXIII

Ringschluß bringt und die so gewonnene Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel XXI alkyliert, wobei in den Formeln A₁ ρ und R ° wio oben definiert sind. . .

Funktionell äquivalente Verbindungen zu den aktiven Estern der Säuren gemäß Formel III eind beispielsweise die entsprechenden Carbonsäurechloride, Carbonsäurebromide, Säureanhydride einschließlich der Miachanhydrido und speziell der Miochanhydride, die aus stärkeren Säuren, wie niedermolekularen aliphatischen Monoestern von Carbonsäuren, Alkyl- und Arylsulfonsäuren und stärker gehinderten Säuren, wio Diphonylessigsäure, gewonnen wurden. Außerdem kann ein Säureatsid oder aktiver Thioester (wie beispielsweise mit Thiophenol oder Thiooasigsäure) verwendet werden, oder· dio freie Säure selbst kann mit dem Anin der Formol II unter Verwendung eines Carbodiieid-Reagenz gekuppelt worden. Eine andere äquivalente Verbindung der 2,^-Dinitrophenyl- und p-Nitrophenylester ist ein entsprechendes Azölid, d.h. ein Amid der entsprechenden Säure, dessen Amidstickstoff ein Glied eines

aO9884/18t1

quasi aromatischen fttnfglledrigen Ringe· alt wenigsten· 2 Stickstoffatomen darstellt, d.h. eines Imldasols, Pyrasols, Triazole, Betusimldasols, Bensotriaaols oder eine· substituierten Derivatea hiervon. Hoch eine andere Equivalente Verbindung ist ein Derivat, das aan durch Uasetsung einer Carbonsäure der Formel III alt M-Xthyl-

erhalt.

Wann die Gruppie Aa* nietat gleich Ab let, kann ei«etn HalosenatoB, Torsuesweise ein Chloratoa, sein, welche» In Jh duroh Uasetsung alt elnea AaIn der Forael BAa Überführt wird.

Verbindungen der Formel I, worin Aa eine Dialkylaainogruppe bedeutet, kann man in der Veiee erhalten, uß aan eine Verbindung, die aan gemäß Reaktion a), b), e) oder i) erhalten hat, wobei Aa¹ eine Amino- oder Monoalkylr aainogruppe bedeutet, alt einen Alkyllerungsaittel, wie beiepieleweise einem Dialkylsulfat, uasetzt. Solche Verbindungen kann man auch au· Verbindungen erhalten, worin Aa* ein Halogenatom bedeutet, indem man diese alt einer Verbindung der allgemeinen Formel

- N

R¹²

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worin R¹¹ und R¹² Alkylgruppen alt 1 bi· *t Kohlenstoffatomen bedeuten, tweetst und danach die so gebildete quai'tern&re Verbindung der Formel

A-NH-GO-

.11

*κ —

L \

12

Hai

worin A, R^ö, R^₁ R¹- und R¹² wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem Lösungs-■ittel» Torsugeweiae in einem Alkohol* in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung einer Verbindung der Formel I hydriert, worin Am die Gruppe

.11

-N

.12

bedeutet· Nach einer anderen AusfUhrungeform der Reaktion a) wird eine Verbindung der Formel XX mit einem Säurehalogenid der Formel XXX, worin Am¹ eine quater -näre Gruppe

12

Hai

11 12

bedeutet, wobei R _t

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und Hai wie oben definiert sind

- 16 -

-16 -

and R -eine Aralkylgruppe, -rorsugeveiso die Gruppe C₆H--CH₂- oder CH₃-CgH^-CH₂- bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Porael

A - HII .· CO - C - M

,13

I \

Bai'

ansetzt, worin A, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³ und Kai wie oben definiert eind, und danacb die Grupe R durob ka« talytieohe Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Forael I, vorln Aa die Gruppe

.11

.12*

bedeutet· abspaltet,

Die Gruppe

-C-

Am' 1

kenn eine heterocyclische Gruppe

- 17 -

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oder

eein, die in die Gruppe

- CH

N-R

10

\/nn \r

(CH_2/p

worin ρ und R*" wie oben definiert sind, wenn nOtig, durch katalytisch« Hydrierung und Behandlung Bit einem Alkylierungemittal oder» wenn sie die Gruppe

bedeutet, durch Behandlung mit einem Alkylierungeaittel but Quaternisierung dee Stickstoffatome in dem heterocycliaohen Ring und anschließende Hydrierung des Pyridinringes umgewandelt werden kann.

Nach der bevorzugten Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel .

' ·■! ■ ■■ · ■■■■

A - NH - CO - C * Am

-18 -

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wird eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel

O R⁸

Il I

Hai - C - C - Hai

unter Bildung einer Verbindung der Formel

R^B

A - NH - CO - C - Hai

umgesetzt, die dann Bit einem AmIn der Formel HAm umge-

8 9 setzt wird, wobei in den Formeln A, R γ R ,..Am und Hai wie oben definiert aind. Vorzugawoiso bedeutet Hai Chlor oder BroB.

In der Therapie werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in der Form einer Lösung in einem: pharmazeutischen Trägermaterial verabreicht. Die Konzentration ist nicht wichtig, und stark variierende Konzentrationen sind therapeutisch wirksam. Typische Lösungen können etwa 0,02 bis zu etwa 10 Gew₀-56 enthalten. Die Verbindungen nach der Erfindung können auch in Form anderer pharmazeutischer Präparate, wie von Suspensionen, Gelees, Salben oder SaIbengrundlagan, verabreicht werden.

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Bei diesen Präparaten können dio Verbindungen in der Form ihrer freien Basen oder ale Additionssalze odr in beiden Formen verwendet werden.

Wie in der Technik bekannt ist, können Lösungen von Lokalanästhetika isoionisch gemacht werden, indem man i.a. Natriumchlorid suootzt« Außerdem ist es in der Tech» nik der Lokalanästhetika bekannt, daß die anUathotische Wirksamkeit durch Zugabe oinoe gefäßverengenden Mittels, wie von Adrenalin, Noradrenalin odor Octapreaoin, verbesaert werden kann.

Die Lokaianäethotikummengo, dio verwendet werdoa kann, variiert weltgehend je nach der Stolle und dor Art der erforderlichen Anästhesie, wie an eich bekannt ist,, Die anästhetische Wirkung wird nach der vorliegenden Erfindung in der Weise induziert, daß man eine Menge von N-(Phenylalkyl)»acylamidlÖ8ung, die zur Gewinnung der erwünschten Anästhesie wirksam let, aufbringt.

Wiederholte Anwendungen in therapeutisch wirksamen Intervallen können, wenn erwünscht, vorgenommen werden, um eine verlängerte Wirkung zu erhalten. ^r

Ea sei darauf hingewiesen, daß bestimmte Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in der Form optisch aktiver

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■ ■■ - 2ο - , . . ■ . ■

Isomere vorliegen, die auf irgendeinem grundsätzlich bekannten Weg zur Trennung eines Amine isoliert worden können, und es let selbstverständlich, daß diese Isonere τοπ der Erfindung mit umfaßt sind. Die bei den obigen Reaktionen erhaltenen Razemate kann man in die Enantiomeren trennen, indem man die freie Base in ein Salz oder ein Amid einer optisch aktiven Säure umwandelt und das AmIn nach üblicher Trennung des so erhaltenen diastereoisomeren Gemisches regeneriert.

Auch 1st selbstverständlich, daß die optisch aktiven Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung entweder als gereinigte isomere Produkte, wie «ie als natürliche Folg· der oben beahriobenen Reaktionsfolgen erhalten werden, oder als gemischte Isomerenprodukte, die das biologisch aktive Isomer oder die Isomeren enthalten und nach irgendeiner Reaktionsfolge zur Herstellung der Verbindungen gewonnen werden, benutzt werden können«

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

2-Diäthylaaino-N-(Gt _t(h -dimethylbenzyl)-acetamldhydjro cftlor id^ ^ .___

<A ,<h-Dleethylbenzylarain (13,5 St 0,100 Mol) wurde in

·■■.■-.,■ _ ;- . - 21 -

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Toluol (100 al) gelöst, 10 ^-Ige Natronlauge (100 al) wurde) sugegeben, und dae gerührte Gemisch wurde auf -5°C abgekühlt. Chloracetylchlorid (19,9 g; 0*176 Mol) wurde tropfenvelee während fünf Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa 20⁰C anstiegο Daa Innerhalb ron 30 Minuten ausfallende kristalline ?-Chlor-N~ ( <A _tck - diaethylbenzyl)-acetamid wurde abfiltriert, auf den Fil ter alt kalten Toluol und Vasser gewaschen, in Vakuum getrocknet und aus Toluol nach Entfärbung mit Kohle um- kristallisiert. Ausbeutet 19,1 g (90,1 #); P. 87 bis 89°C.

Sine Lttsung des oben erwähnten Chloracetaraids (9,7 ß» 0,0*6* Hol) und von Diäthylarain (8,7 gi 0,119 Mol) in trockenem Bensöl (50 ml) wurde unter RUckflußbedingungen während fünf Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktions- gemlsoh wurde mit absolutem Ätiier (50 ml) verdünnt und filtriert, um das gebildete Diäthylaminhydrochlorid zu entfernen. Die Lösung wurde mit 5 η Chlorwasserstoff- s&ure extrahiert, die wässrige Phase wurde mit 5 η Ammoniak alkalisch gemacht und mit Benzol und Chloroform extrahiert.

Die organische Phase wurde über Natrlumoulfat getrocknet, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogenο Daa zurückbleibende Rohöl*wurde unter Vakuum destilliert und.er gab eine beinahe farblose viskose Flüssigkeit mit einem

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- 22 Siedepunkt bei 125°C/C,1O mm Hg. Ausbeutο: 10,0 g (87,8 ^).

Die obige flüssige Base, 2-Diäthylamino-N-·(<JwCk-dimethy 1-bensyl)-acetamid, wurde auf folgende Weise In ein kristallines Hydroohlorid umgewandelt χ

Zu einer gekühlten Lösung der Base (5,0 g; 0,021 Mol) in trockenem Äther wurde tropfenweise a±n geringer Überschuß der erforderlichen Menge an Chlorwasserstoffsäure, gelQst in trockenem Xther, zugeeetat. Das -ausgefüllte rohe Salz wurde unter Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und aus Äthanol-Äther umkrio iaillaiort. Ausbeutet 5,3 s (92|ö ^), F,93 bl3 95°C Die Ge samt ausbeute an 2-Diäthylamlno-N-. (CA ,C^ dime thylbenn:yl)-ace tainidhydrochlorid betrug, ausgehend vomCK ,Ch -.Dimethylbenzylsomit 73,2 ^.

H- ( Cfc, Oi «Dirnethylbenzyl)-2-n-propylaminoaoetamid-hydrochlorid „_„„„„_„„_„„.,«„„

Sine Lösun» von 2-Chlor-N-((^ _t(^-diraethylbenzyl)<-acetej>ld (9t5 g; 0,0^5 Mol) (hergestellt wie in Beispiel l) und n-Propylamin (7,3 g; 0,123 Hol) in trockenem Benzol (50 ml) wurde unter Rückfluß fünf Stunden zum Sieden erhitzt· Das Reaktionsgomisch wurde mit absolutem Äther (50 ml) verdünnt und filtriert, um das gebildete n-Pro-

- 23 -

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pylaminhydrochlorld zu entfernon. Bei der versuchten Extraktion der Produktbase aus der'Xtherphase Bit 5 η Chlorwasserstoffsäure wurde dae ausgefällte kristalline K-((Λ »0\ Die©thylbenryl}-2-n-propylaminoacetamid-nydrooblorid -abfiltriert, auf den Filter mit trockenen Xther gewaschen und aus Isopropanol unkrietallieiert. Ausbeute« 7,8 g (64,5 £)l F.228 bis 22?^OC.

N- ( Ch , <λ -Dinethylbenzyl) -2-piperIdino-

A,(Λ-DimethyIbenzylamin (13,5 βI 0,100 Mol) wurde in Toluol (100 ml) gelöst, 10 ^-igo Natronlause (100 al) wurde zugesetzt, und das gerührte Gemisch wurde auf -5°C abgekühlt. 2-Brompropionylbronld (38,0 gj 0,176 Mol) wurde tropfenweise während fünf Minuten zugegeben, wobei die Temperatur auf etwa 25⁰C anstieg. Das inner« halb von 10 Minutei ausfallende kristalline 2-Brom»N-{0\ ,(Adimethylbenzyl)-propionamid wurde abfiltriert, auf den Filter nit kaltem Toluol und Waseegfeewaechen» in Vakuum getrocknet und aus Toluol nach den Entärben nit Kohle umkrlstallisiert. Ausbeutet 23,2 g (85,3 ί)ΐ F.101 bis 102°C.

Bine LBsung des oben erwähnten Brompropionanids (8,6 gj

0,032 Mol) und Von Piperidin (7,2 gi 0,085 Mol) in

9 0 9 8 8 4/181i

trockenen Sensol (35 ml) wurde fünf Stunden unter Rückfiuß epm Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemieeli wurde In Analogie ander Beschreibung in Beispiel 1 aufgearbeitet* Das destillierte Öl, Ep. 12f»°O/O,O5 imb Hg, krietal« lieierte ist der Kälte. Die farblosen Kristalle Ton N-( Qi »^-Oiiaethylbenaiyl) -2-piperidinopropionataid ( 7,7 gi" ——-8815. i») «chmolzon bei 59 bis 6l°C.

Die obige feet© Baso* vurdo gemäß der in Beiepiei 1 be·*. »©feriefeesäm Methode quantitativ in ein Hydroottlorld ülsrffUirt· Diö Geeamtaueb&ute an N-( <Ä _t^k Pimethylbenayl)-2r piperidigiäpropionanid»hydrocnlorid (P.178 bie I8o°c) war d«Bsßaea_e auagehencl νοω (A , Q\ -DimethyIbensylamin, *.f. - -

Beispiel %

. MianliaiMaB -

2«-a-Pr©pylamifäo-N-

(^ O^J wurde aus

»Ö^iP-Trifflietliyibeazylämin gemäß der Methode für dae Par&steilung tuasübst'ituierte Homologe in Beiepiei 1 nerseetellt« Auebeutes 93,7 ^j F,109 bie 110°C.

Bleeee GhloraoetasBid wurde mit n»Propylamia uaigeeetst, «iod dae gebildete Produkt tmrde wie Iss Beiepiei 1 auf ge»

90988U1811

arbeitet, ua das Hydreelaloriel vo«s 2«ra-Pr©pyIa»iai®=>lf<-(<Ät<Ä»p-tyimeihylbea*yl)«.acefca«ld am ergeben· Ausbeute nach der Vakristallisati on aus Xtb^laetfcylketoiis 57.5 $i F.189 bis 191*0« ^;

Venn die saure Mutterlauge mi.t $ α Aasneisi&k aUsaliee&t ge« sacht onö ge«&@ Beispiel 1 aufgearbeitet w&tüq, ■an «ine Ausbeute von 25*3 $ destilliertes 2-n

0,03 ma Hg).

Di· geaearte Produkt auebeute (als Base und

sjus <h « (h ,p-TriaetnylbensyiwBio betrug d®«ua»©ls 78 _e0

BeisgielJ» 2-Pyrrolidlno-K-(al ,

2-Br«e-lf-( CA , O^ ,p-trisietlaylb0smyl)»pr@pi©aa»iÄ «euräe in Analogie su der in Beispiel 3 beeesriebeaen Itetlsed· her gestellt. Ausbeute 95*5 $l F.123 t»is

Bl@s©s Sroapropionanid wurde ait Pyrrolidin UBd das EeaSstionageaiech wurde wie is Beispiel 1 aufgearbeitet. Sas destilliert® Öl (tfp, 153*0/0,20 sm Hg)

I. Ausbeute« 85,© fi W.6® bis 63°S_e 9D9 8-8'4/ 181 1.

BAD ORIGINAL

Die Gesaut ausbeute, ausgehend 7βη4,(λ ■ betrug 8I₈I ^. -.

proploaaaid-hydrochlorid

2-BxOH^H-C(A 9Λ" ι»·trlniethylben.SRyl)-propionaeid mxxile

Analogie aai'-der In Balepiel 3 boschrieboraeiei Met&eele feargeetollt. Atssbeute 90,4 ^f P.108 bis ⁰

Bro«propioßamiti wurde mit Diäthyleisin die gebildete Produktbase (Kp*128°c/O_tO5

&&£ Hblleb® Weise (si©ho Beispiel l) aBfgsarbesitst nad in das ©mtspreefeead© Hydrochlorid überführt«

Die ßeaazst ausbaut ο aa 2-Dläthylaraiao-N»(C| ₉<A ₍m-triuetliyl benzyl)«>propionafflidohydrochlorid (f .160 bis I63°c) tni|₉ ausgehend voesQ^ ,4i ,m-TriraethylbeszylaiaiE» ?1_β6 $«

H-((^,(A -diäthylbeitayl)-aoetaaid

2-Calor-N»( ö| , O^«diathylbeKzyl)-aceta42ld wurde

Qiäthylbe^zylsuslsi in Analogie zu der Methode das Beispiele

1 hergestellt. Ausbeute* 89Λ i>\ F.1O6 bis 107®G_e

909884/1811

^τ ;, _ ' BAD

-.27—.

Dieses OliloracetaBld wurde mit Diethylamin umgesetzt, und gebildete Produktbaee (Ausbeute 7^*056)wurde aufgearbeitet (Ep. l4*| C/0,1 mäi Hg), doch tfar @e nicht möglloh, ei« auf übliche Veise in das-entsprechende Hydrochlorid »u ffberftiferea.

-2-Eiorpholino-

in Ana-

au der Het&oä© des Beispiels 3 liöi'gQstellt. Aus» biQtei 92,3 S^i F.lll bis 113®C.

Dieses Braapropioisaald ^urdo mit Horphßi:\n isosgesetzt/ und die gebildete Produktbsiee (Kp,172°O/O,l sm Hgj T»52 ble 55°C) tfisrde In de? Üblichen W©ie© aufgearbeitet (siehe Beispiel I)* ,

Die 6eeajBt£uasbevite an H-( <h « (h -Ciäthylbenzyl)-2~morphe-

ausd% _a<h -Diathylbenaylainin betrug 79,6 ^

2*DiStliylfwino»H*( 4 »^ -dimethylphenätliyl)«

^,^i-BieetliylpheaSt&ylasain (29,8 g $ 0,0200 Mol) wurde in Toluol (200 el) gelöst _s 10 ^-ige Natronlauge (200 al)

-■■'"' - 28 - ■ 90§884/181T

,. , BAD OBIGINÄL

wurde zugesetzt, und das gerührte Gemisch wurde auf >5⁰Q abgekühlt. Cßloraeetylohlorid (39.8 gi 0,352 Mol) wurde tropfenweise während fünf Minuten zugegeben, wobei die Temperatur auf etwa 20°C anstieg. Da sich Innerhalb von zwei Stunden kein Niederschlag bildete, wurde die Toluoiphase abgetrennt und die alkalische Schicht mit Toluol extrahiert. Die vereinigton Toluollösungen wurden über fe Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum Abgezogen, wobei man einen kristallinem Rückstand von 2-Chlor-N-(CÄ ,<A -dimothylphonäthyl)-acetamid erhielt« Ausbeute nach Uakri&talliaatlon aua leichtem Petrol» äther; 86,6 £; P.60 bla 62°C.

Sine Lösung dos oben erwähnten Ohloracetaiaido (5*5 ei 0,024 Mol) und voa Diäthylarain (4,7 g; 0,064 Mol) in trockenem Benzol (25 ml) wurde fünf Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgejaieeh wurde mit w absolutem Äther (25 ml) verdünnt und filtriert, \sm das gebildete DlKthylaminhydrochlorld au entfernen· Die Lösung wurde mit 5 η Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die wässrige Phase mit 5 η Ammoniak alkalisch gemacht und alt Benzol und Chloroform extrahiert.

Die org&ßisehe Phase wurde über< Hatriuasttlfat getroeknet» wad ulk» L8eimgemlttel wurden im Vakuum entfernt· Das zurückbleibende Ronui wurde unter Vakuum destilliert und «r-

9 0 9 8 8 4/1811

gab eine farblose, viskose Flüssigkeit, die bei 128 bis 129°C/0,08 an Bin siedete. Ausbeutet 5,0 g (78,1

Die obige flUsalßO Baso, 2-DiatbyXaiBico»N-(<A , pheiülthyl)-aoe«aaid, wir do auf übliche ¥oiso (oioho Beispiel X) in de· kristalline Hydroehlerid Überführt. Anebeute naob der Umkriotallieatiora aus AootOB-Xtbers 97*0 ^ r+lZk bis 123°O_?

IMLe Qesaratcoiebeate an 2-Diäthylaailn©-H- ( ^ _β ^ -die^tteyiphenfttii7l}-acetanidl3ydrce!ilorid betrug deonaeb, ensgelieiid ▼on ^₉ ^«DiJtethylphenUtliylaBiin, 6517 $*

( , «oetaäid

Sine Lesung von 2-ChIOr-N-(04 _f C( -aoetutid (5,5 g; 0_f02'i Mol) (hergestellt vie is» Beispiel 9 beschrieben) nad -von Piperidin (5,3 ei 0,065 Hol) in trookenen Bsnaol (25 ml) wurde fünf Stunden unter floß sasi Sieden erhitzt.

Bas Beaktionegeaisch wurde wio in Beispiel 9 beschrieben snfjgs^i&eiiet. Die Produktbaae (Kp. 114 bis H^°C/0₍03 bs Bg) vtard® bei -Isr Destillation fest und warde danaen ane

909884/1 811

leichten Petroläther underlet aiii eiert'.. Ausbeute 79Λ $>t T,k9 bis 50°C, Die Gq a aast ausbeute an N-( <Vi^-DimetÄylphenathyl)-2"pipQridinoacQtamid, ausgehend von'^ ,'4 -Di-Betbylphenäthylaeiin, betrug demnach 68,5 ί>·

-{ (h ,4i -DiioethylphenUthylJ-^-n-propyl-

(h »(h-öliiethylphenäthrlamiii (29,8 g; 0,200 Hol) wurde in Toluol(200ml) gelöet, 10 '^-igeNatronlauge (200 »l) wurde zu^eeotzt und drto gorührte Oemioch auf -5⁰C abgekühlt. 2-Bronproplonylbroiaid (?6,0 g; 0,352 Mol) vurde tropfenweise während fünf Minuten zugegeben, wobei die Tempmrwkxs' auf etwa 25 C enatleg. Das unmittelbar auefallende kristal lia® 2-Βγοϊβ-Η- (Ö\ _tQ\ -dimethylphenäthyl )-propionaaid wurde abfiltriert, auf dem Filter mit kaiteia Toluol- und Vaeser eewaeohen, im Vakuum getrocknet und aus Toluol nach Entfärben mit Kohle tuakristallisiert. Auebeut·) 91,1 $> γ F.105 bis ⁰

Bin· Lusung des oben erwähnten Brompropionaaide (7,O g? 0«025 Hol) und von n-Propylamin (3,8 g; 0,06k Mol) in trockenen Benzol (25 al) wurde urtar Rückfluß während Stunden zum Sieden erhitzt» Daa Reaktionegemlscii wurde wi· in Beispiel 2 auf erarbeitet. Das au8£efällt@ Olaethylphenftthyl) -2-n-propylaeinopr opioß&aid-l

909884/1811 - 31 *

wurde «α* Xecpropaao.1 «uakrlstalli«iert. Ausbeutet &9Λ

F .191 bim 192^OC. Die» eeeaarä« Produktauabeute, ensege j -

£ , ^-Dia»thylphe:3ätfeyl»eia₉ betrug dejeaaels 63,2

tmrde eusQJ , ^ -Dlssethyl-p-chlorpbeziuttiyXaisin ia Analogie su dor Methode dos Beispiele 1 hergestellt. Ausbeute: 94_f6 $i F.99 bis 100³C, Diesae Chloracetamid wurde al* n uoisceotzt, and «S&e gebildete Hydroehlorid dee

Prodaktoe wurde.wio in Beispiel "2 beecbri^bera, a Die geaaste Ans beta te an N-( (^ , $ »Diae thy l-p·»«!;}! orphan·

athylJ-S-ss-propyl&aiiraoAcetasBid-feydrool^g¹!«! (F, 191 /bis betrug» auegehend L₁ 80,4 £,

Beispiel 23

lim ■■ imimIi ■ ι in iw an — S

,037

Tok Morp^.oliB (β,3 g; O₉IOl Mol) ia troekdae» Benaol | «Uaaä £Unt gtmtden vmter Rüekfluß au« 8i©don

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■ 909884/181 1 . : ;■ ■".-,. ■:..■'· . .- .-

erhitzt. Die gebildete Px'cduktbaae, die in der Üblichen Wo ie a (oioho Beispiel l) aufgearbeitet wurde und ohne Destillation unter Vakuum feet wurde« wurde aue leichtem Petrolfither umkristallieiert. Die Ge β aalt au β beute an N-( Gh , (A-Dlmethyl-p-chlorplienäthyl )~2~EiorpholinqaoetamJj.d (P.86 ble 85/⁰C), ausgehend voa <h ,rf\ -Diinethyl-p-chloräthylamin, botrug 72,0 #·

Pipecol laatiura- und N' -n-lutylpipecollnrfiure-N- ^w f(\ -diaiothylbenzyl^-fijuid^ ^ „ „ .

<h , <iV-Dinethylben2ylaiBLn (22_th g } 0,16(S Mol) wurde in Toluol- (I50 el) gelijet, Tritlthylaeiln (230 ml) wurde zugosetzt, und dae gerührte Goraieoh wurde auf 55°C erhitzt.

Plpecolj.neäurochlorid-hydrochlorld (36,Vg; 0,199 Hol) wurde in kleinen Anteilen während einor stunde zugegeben, wobei die Temperatur auf 53 bis 6O⁰C gehalten wurde. Nach einer weiteren Zeit von drei Stunden toi der gleichen Temperatur wurde das Reakti,on3geniech gekühlt und die theoretische Menge Trläthylamin-hydrochlorld abfiltriqrt, Dae Piltrat wurde «it Waaaor (300 ml) veralecht, und die resultierende Suspension lioß man absetzen. Die Toluolochicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase ralt Toluol und Xthor extrahiert. Die vereinigten organischen Lüftungen

wurden getrocknet und Im Vakuua eingedampft«

- 33 -

90988A/1811

1Ö34918

Das zurückbleibende Roiiol wurde zweimal unter Vakuum destilliert (Kp»l48 bis U9°C/O_rO5 ma Hg) _t in trockenem Äther geltet und filtriert, um ungelöste Verunreinigungen zu entfernen. Das Lösungsmittel wurdo dann verdampft, woboi nan farbloses Öl erhielt* Ausbeutet 7.3 g (29,7 4).

Das oben erwähnte PipecolJ.nQUure«N'-( 3\ , δ\ "dimothyl«· bensylj-aaiic! (7,3 6S 0,02$ Mol) wu-do in n-Butanol (3 .*"» nil) gelöst ,.und Kaliuaicarbonut (3,5 ß) und a-Butylbroraj.d (4,3 Si 0,031 Mol) wurden zugaeatat, und das gerührte Gemisch wurde 72 Stunden untor RUckfluD erhitzt. Da» Reaktionagomisch wurdo filtriert, um anorganische Salae zu entfernen, und das PlItrat wurdo im Vakuum oiRgedampft. Der Rückstand wurdo in verdünnter chlorwasseretoffsäure aufgenommen, die Lösung mit Äther gowaschen und mit Anunoniuk alkalisch gemacht. Die alkalische Phase wurde mit Äther extrahiert, diο Xtherlösung Ubor Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Kohle bohaiidolt und ic Vakuum eingedampft*. Der rohe Hüchstand uurdo unter Vakuujä destilliert, die bei 139°C/O,l πω Hg βiedeade Fraktion (3,1 g), die nicht kristallisier ta, *7urde Xn trockenem Äther ge-18bt und filtriert, uns ungelöste Verunreinigungen (0,2 g) *u entfernest. Das in dem Ätherfiltrat gelöste basische

Produkt wurde auf Übliche V/dise (siehe Uaiapiel l) in das ontapreRhaado Hydrochlorid, N^f-n-Dutylpipecolineäure-

909884/1811 -3A-

6äD ©RlGiNAL

- 3k -

»» ^,βΐ -4i««thylb«n3yl)-axaidhydrochlorld_f Überführt F. 203bis 206⁰C (Aceton), Auebeute 2₉k β (73.9 £).

15

2-DiBthylftBino-N-( <h., *\ -dieethylbonzyl)-aoetamld ....

einoiü gerührten Geis lach von Ν,Ν-DläthylaMinoacetonitril (22,5 Si 0,200 tiol) und von konztiitrlerter Sohwefeleäuro (32,0 ßi 0,310 Hol), dae auf etwa 60°G gehalten wurdo, wurde währond 30 Minuten βliio Löcung vonQ _ty\ -Di· ■etnylbenzylalkchol (13,6 g; 0,100 Mol) in Eleeeeig (150 ml) zugegeben»

Rühren wurde fortg3ö©tzt und die Temperatur fünf Stunden auf 60 bia 65⁰C und sodann 16 Stunden auf 20⁰C gehalten. Das Reaktioueßemlech wurdo dann in Blawasaor ™ eingegocesn, mit Natriuncarlmat alkalisch gemacht und Mit Äthor extrahiert. Die Athorlüeuns wurde nlt Waoeor Sevaeohon und nit 5 η Chlorwasserstoff säure extraliiert. Dl· «üesrlge Phase wurde mit Natriuaicartonat alkalisch CMiaoht und wiedorun Mit Äthor extral-iort, dor nach Waschen ■it Vaeeor Über Hatriutieulfat getrocknet wurde. VoTaamptmn dee Xthqra ergab ein hcllgolboe Öl, das unter Vakuua destilliert wurde und eine erste Fraktisa vpa xmvoränder«· t«a N.R'-Diäthyloninoacotonitril (12,3 gl Sh₉U £) urad eine SVSi te Fraktion au β 2-DiäthylaainorN-($ ,<A -dime thy IbenzyÄ-

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acotaaid ' (Sp. 12i|^OC/0,8O nun Hg) j 0,7 Gl 3»0 #) ergab.

2-Diaethylaailno-N-( 4 _f<* -disw&ylbenzyl j-

Diese Verbindung wurdo durch Umsetzung:.von 2-Chlor-N-■("di ,Λ -dimethylbcnr-yl)~ecotaaiid (oioho"Beispiel l) (8,2 ei 0,039 Hol) rait Dime thy lain in '('»-, C a 0,106 Mol) in Benasollöeung*in einer dicht verschlooeeiien Röhre bei.90 G vUhrond fünf Stuiidftu UeriicsteHt, vorauf daa Reahttonsgoaiech auf übliche Weise (3ieho ßeiopiel l) aufgearbeitet T#urde. Hach Destillation unter Vakuuw (Κρ.ΙΟΟ^Γ'ΰ/θ,θίί ram Hg) und Umkrietallinatlon aue i'etroläther -ecbmolz das baelscho Produkt bei hk bis ^8³C. Auebeutet β ₉g g (SO₁O f>)\

Die in den Tabellen 1, 2 und 3 nachfolgend aufgeführten Verbindungen geßsäß de α Bciepielon 17 biß 99 wurden nach der bevorzugten Methode horgeetollt, d.h. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

R¹

lit. ei nor Verbindung dci Pormo 1

Il

Gl - C "-C- Gl

909884/1811

nut or Bildung einer Verbindung der Fortsei

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(CH-V .C- (CH«) -NH-CO - C - Cl

b vel oh ο dann mit ο inen ledn dar Formel

HAm

1' 2 3 4 «ttgeeetst wurde, wobei in den Formeln H , R , R , R ,-

Br, R , R*, R , R° und Am wie oben dofiniert sind. In den Tabellen eind aucb die Pharmakologiecboa Virkeaefceiten einiger Verbindungen nach der voriiegdiSden Brfißdmng iM Vergleich Kit lüidocain angegeben. Di« Wirkungen ' der bekannten Verbladu3g 2-DiÄthylaBino-lf-(^^iiethylbeazyl)-acetanid sind ebenfalls angegeben· .

Die für die Substanzen nach dien Beispielen 17 t»l· 99 *n~ gegebenen Schaelaponkte beziehen eicia allgeawin aaf da· Hrdroehlorid der Base· Die physikalischen Wert· für die Verbindungen geaftß den Beispielen 19» 2O₉ 23, Zk₉ 2β, 33. 35. 39. U, kh_r 48, 52, 54. ^0, 61, 62_e «3. 65, 72. 75, 64 und 96 boriehen «loh Jedoeli imf 41·

909Ö84/1811

Pharmakologieehe Werte von Verbindungen der^Formel X im Vergleich zu Lidocain

R - R* ■ CH-Beispiel F. ®C ₃ 456 7""""*8 9

Mo Kp,°C/» Hg A·* R R^p R R' R R* Am

Lidocain . .-. to

CO 16 ^{H H H H} H H II N(CH.,),

•^ 1 H H H H HH H

JJJ 2 H H H H H H H

"*■ 17 176-177,3 π " ι: 3 π κ κ η;

IS 166-169 H H HHHH H

19 42,5-44,5 H H H H H H H N

20 37-3® ' H H H HHH CH₃ N (CH₃) ^

3 H R H H H H CH₃

21 175-177 H H H H H H CH- μ^,κ ; CO

ZSt 158-167 H H H HH H CH₃ HH-H-C₃H₇ -C-

23 *a-J»9,3 H H H H H H CH- H^"*! -^

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0,3 1.0 0,5 0,5 2*0 2,0

0,3 0,9 0,7 0*6 1,3 1,5

0,2 α,9 0,7 0,5 1,3 1,8 . *

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Beispiel Ho.

52 53

55

.57 58

60 61 62

	Tabelle Z	(Forteeteg.)	itÄt³	anästhetleoher	I
ÄSSS			s.o.	±«v. β.c.
Isolierter Herv*	örtliche Anästhesie	² i.T.			I
			0,8
			1.2
0,8		1.9	0,3
0,1		0,5	0*3. ■		•f
0„l		0,5	0,5
			o»4
0,1		0_t 6	2,1
0.4		0,6	0,6		CP CO
0*3		1,0	0i5	1Λ 2_?0	CD
0,3	1,0	0.7	0,6		o°
0j6		0,3	0,5	1,4 1,4
0.5	0,7	0,5	1.4	3,6 1,4
0,7	1.8	0,5	2i8
οΛ		1.0

H I

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41

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I (Forteotnc.)

Baispi·! Ho.

6k

68

1,0

1,5 1,0 1.0

B.C.

0,8 0,5

0,8 1,3

0,6 0,5

0,7 0,5

0,2 0,>

Index
ί»τ. o.e

1.3 3,0
,1,9 1,2
1,7 2,0

1.4 2,O

—it 00

Tabelle II Phanoakologiache Werte von Verbindungen der Formel I im Vergleich zu Liolocain §

.'.,.■' (auf laolaror Basis)

Boiepiel « . λ 2 >5 7 3

Ho ο P °C R-^JaR*=R^:>«R^o=R^R «H

.-, """""""""""""ieolierter örti. To*i«±tä4-> anästgetische=·

R^ Am Nerv³- AnäethaBio¹" ,indes

7 2Ö3-264 H H(C₂H₅)_a 1,1 0,9 0,5 0»6 1_S8 1,5

69 ·263-2«4 H ^HH-H-Q₃U₇ 0,5 0,7

70 lS^f-156 H «dH 0,8 "1,0 ■.. 0,6 0,8 1,7 1,3

^ 187-189 H nCZ^ 0>5 0,6 0_r6 0_e9 I₉O 0,7 -

7Z 60-70 H N^3 0,3 o»5 Q-,7 .1,4 0,7 0,4.·

73 203-205 CH₃ N(C_aH₅)_a 0,3 0_e9 I₉O l_f5 0_v9 0,6

^ ; 7Ö-90 CH₃ NH^n-C₃H₇ 0,7 2,6 1_S2 1,5 2,2 I₃?

hk-kj CH₃ hCZI °»7 1*3 1.5 1₉3 0_c9 1,0 -*

7$ 70-90 CH₃ »C3 ' °»^{6 1}^² 0,9- 0,9 1,3 1,3 ^

i|; CH₃

tidocnin ■■■

Vert· tor Verbindungea der Forael I im Vergleich au Lidocain

F 2°

■■. ' LidooAisi , ^; · - . ,

^; '■'.. .^: : 9 '. ^: :■■ ^: ■ .■ ' . ■, ■*'■ .'■ ■ ■■ .1 0 H . . ,H

ö η 15*-155 I 0 B B

Φ 78 181-162 I 0 B H W

\ί^··■■,■■'"■ ·;^i;io^;' ■■ ^;l'^:. ; '■■■^:': ''. ■· ■ ■■ '■■ . ¹I ■ ■ ο ^H b_; ■ x,

192-193 I 0 H

X 0 H

'$$■.';■ 133-135 .■"'■■■ ··' ' t ' ". o' ';' κ ₃

'"'"-iip--'-' ■^.-■■■■'■'■^:·Λ%3ί|-·»ίΜ|τ. IO B CH.

0 B CH₃ ΐζ~3°

0 01 H

⁰ °1 ,*■■', ';■'■ ■■,; ' ■■■;■■.,■';.■, ■■ \ ■' "■ '■ ■:■.■■:' '■ ■':'■■' (frerteet*«.,}·

Beiepie* Ho.

Isolierter Werr¹

Ta^eIIe_-III (Forteetag·)

Ort Hohe An&etfteeie

Toxleltät

i.Vo B.C

anästh«tlecher , Index⁴ _o

i.v. s.o. Vt

Lldoealn	1.0	1.0	1.0	1,0	1,0 ,	I₅O	*LJi*
9	; 0,7	0.9	0,6	. 0,6	1.5	1,5
77	0,9	1,6	i.o	1.2	1,6	1,3
78	0,8	■ , i.o ·	0,6	0,5	o.7	2,0
10	2.0	2,6	0,9	0,5	2,9	5,2	1934918
79	0,3	0.4	0,4	0,9	1,0	0,4
80	0,9	i.o	0,8	0,7	1,3	1,4
11	0,8	■ ■ t 1.1	1.2	■i.i	0,9	1,0
81	i.5	1,1	1,2	0,6		1,8
8a 83 84	0,8 0,7 0,2	1,3 1.5	1.4 0.3 0,4	0,5 0,6 0,6	0.9 3.8	2,6
12	0,7		0,8	*10**	2,0 1,6 (7orteetag.)

-τί -

OO

Ul

a»

O «I M I

■es

CS " α

OO

S \

	ϋ	Cl	u	4»
	I	«V	t	O
	α	K	β .	Q 4»
Cl	I		I	I
U"V		O
*
M-
O

CTV

Cl- Cl C"»

»-β μ ^r*

»L, K M

ο ο ο

H H tH H

ο ρ ϋ ο

ι-: H

HH

ο ο κ as

aw

OO OO O OO OH H H H _H HH H H- H HH O O O O

	W	«V»	Ov	C* ^o	H	Ό OV	Ov	O	(O H
as ^r H H	H N	N Ci		I	H H	I	CN »-Ϊ	Ov Pt
I I	I	I	" -St	eo	I	Vt	I	J	M
*\ Jt	H	*-l	-s*	v%	S	Os	t»·	O	OO
OO ^	H	N			H		Ov	GO
H H	W	«			H	H

.909884/181 1

ORIGINAL

Tabelle III (Fortsetzg*)

örtliche ". Aziästkeeie' Toacizität" i.v. a.c,

anäethetie eher Xnd«c*

i.v. cc.

to	■■' Θ /
ö' ■
to	80
co	90'
QO
*"*
¹V*

0,2

95

0,8

1,2 3.0 2,3 1.9

2,1

0,6 0,3

1,5 1,1 0,k

P,9 1,3 1,0 1.5

2,7 2,5 4,0

3.3 2,9

■1,9 2,1

3.2

2.7.

1.5 1.7

CD CjO 4> CO

(Porteetieg. )

-es -

4» O O

HI Ui

Oi HI HI Ol •Ql

IiI

00 I

«J

III

"Kl Ό I

ιϊι

α hi

•i <r\ ι K «I

fa

ΐΛ	O	ιτί	ο
4 4	ι	K	ι
CU	K		β
>	I	ο	I

rv cn

cn «r» γλ {« Κ H ο ο ο

H H. H H

O O O Q

	ι W	-	M	■ ^f-	Oi
OO	I ίΛ		CM	H	CN
	I H-	t ""	I	H
	ί- .■ I		UY	I
- ■ - S	\ .' H-	W		ο
Ä	I-" »TV	CM	r»	.ο\
	I". H		Λ*	H
- "- -			H
H/ *© '■:* .** ■Η
a M
fj •Η *	I \ΰ -	σ*		Ο\
O O	I C^	CO
» SS	Ο\

/t

Tabollo^III (Fortaetzg*)

Beispiel Isolierter örtliche „ Toxizität auäathetieeher

No ο Nerv* Anästhesie Indes¹*

ioV. 8.C. i.V. B.C.

96 0,6 0,5 0,5

to 91 0,7 o_e5 1,3

ο , . ' ■.■■■. ■ ·

«o 98 ^ o_e5 0,5 o_f7

S 99 0,6 0,6 1,5

Die Untersuchungen »urdcu nach folgendor Liste durch" gef'Uirt. Entsprechend Zahlen dna la don Tabellen aufgeführt.

1, Frosch. Relative Aktivität b»i 5-iainutigei· Inkubation (5 nillieolare Löeungon).

Jk 2. Kaninchenhornhaut doc Außos. 0,25 ml aufgebracht, Einwirkungazölt 0_t5 Minuten, rolativo Dauor.

3. Toxiisität la Vergleich zu Lidocain auf laolarar Grundlage^. LD₅₀ für Lidosain: 0,9^*10"* Mol/kß i.v. -.-. 0,93'1O^-"³ Mol/k« β.c.

h. Verhältnis zwischon der relativen örtlichen" arfiathetisehen Aktivität und der relativen Toxir:itiit.

Vorbindungen niit boscndors kurv-ar Anerlfi'szelt, niedrigen Grad an Gewebe tor iKi-'ät, hoher Anäathesiofrequenz und langer und reprodualorbarer Anäathoeiedauer sind in der Tabelle k nachfolgend aufgeführt.

Tabelle k Beispiel Strukturroriael

' «· ·· HWMWMMM «· «M ^ se «^ ·■> ^ ^ «·■» ·Λ w a»<s M* <^ o·^ «B«<W «■«* MbMW «w*3 ^»«ti «^ «1 aw«V» «>«» ^Kt MM «η β» IM»' MM»* O* MW. MM«* ·*«»

CK (Fortoetzg.)

909884/1811

BAD ORIGINAL

~ 55 -

Beispiel^

Tabelle 4 (Portoetzg.)

Strukturformel

C - NHCOCIigNHC H-

CII,

CH

ι³ /—\

G - NKCOCIIN

ι ι

CH

C₁I₃ C ~ JiHCOCH

CH,

C - IiHCOCIi-N

Λ.

C - NKCOCHK

3 ^CH3

pH

G - NHCOCKIi I l·

884/1 Öl 1 (Forteetzg.) -.56-

Tabelle k

Beispiel Stimkturformol

S -

-..-. G - IiHCOCH₂N (C₂H₅ )

<N

Cl ■

Γ\ ! ³

CM-CNHGOCH₀NiC₉H-)„

CH

CH,

ι -

CH,

Cl

τζζ\

\_y

CH₃ CH₂-C -NHC OCH-N ( 0_?ii_r).

f 3

C-NHC0-CHNK(CH

CH„ CH

84/1811

- 57 -

Tabelle k (Portsetag.)

Beiogiol Strukturformel

GH

I.

C-CH₀NHC OCH Ji (C₉H,.),

ι - ■■ .* ^J'

CH,

VCh₀NHC OCHWHC Jl

Ch.

CH,

UH,

Von den in Tabelle h aufgeführten Vorbindungen zeigen diojonigen geraUß den Beispielen 65, 3 3 und 12 besonders lange Antiathaslod&uer.

Die folgenden Beispiels erläutarn die Kerstelluiig von phariaazeutischen Präparaten, die Substancen nach der Er· findtmg enthalten.

- 58 - .

ι β 11

BAD

193491Ö

Injielerbare Luaong Bit einen Gehalt an N-(Λ _to\ -Dl-

Zra 100 al beißen, sterilisierten Vasaarο wurden 0,1 g lfothyl-p-hydroxybenzoat unter Rühren und Erhitzen xuf·- aetut. Venn alles Benzoat gelöst war, wurden unter Ruhren 2 β H-(<^ , C^-DiBothylphenathyl)-2-diäthylejilno)-^N aceteuoid-hydrocblorld und 0,6 g Natriumchlorid zugegeben. Der pH-Vert wurde durch Z_ußabe von Natrontluga auf 7 eingestellt, und ee wurde steriliaiortos Wasser auf 1OO al Bugeeetzt.

Zu 100 al heißen, eterlliorton Waeooro wurden 0,1 g -. Methyl-p-hydroxybenzoat, 2 g N-( C^ , (A-Dimothyl-p- ^ ehlorphen&thyl)-2-n-propylaainoacotasid-hydrochlorid und 0,6 β Natriumchlorid in gleicher Weis© wie in Boi-φ1·1 100 zugegeben, doch wurde die Löoung durch Arbeiten in einer Stickstoffatmoephäre vor dem Zutritt voa Luft- «aueretoff goachütet. 0,05 g Natrituspyroeulfit wurden ι ümxw eelSet, worauf 1 mg Adrenalin zugesetzt wurde. Der j&H-Vert wurde durch Zugabe von Katriuahydroxid auf h einteet«llt_t und «e trardo etarilieiertes Wasser auf 100 al

"^■^' ■ - ^: . 90988.4/1.811 ...■■. ^

««gegeben.

PbanaazoutiechOK Geloo mit einem Gehalt an N-(^,^*-Di-

Zu 80 jnl destillierten Wassere wurdon 0,5 g N-aieth/l-p~chlorplion&thyl)«-2-iaorpholino-aceta&ld sugegeben. Zu die ear Löeung wurden -U g Hetliylcclluloeo unter Rühren zugesetzt, und wenn alle Ilethylcelltiloeo gelöst war, wurde eine Löeung von 50 ctg Ghlorhosldin-dlglyconat in 10 ml Vaeser zugegoben und dtxe Volumen duzii Zugabo von doaiilliortem Wasser auf 100 toi eingestellt. *

Fharasssetitiech· Salbe mit eines Gehalt an 2-Morpholino-

Gleiche Mengon . (jowoilo 27 g) von Polyäthylenglyeol 300 und Polyäthylenclycol 1540 wurden zusammen mit 19 g Polyätbylonglycol 3000 bei 60°C verschmolzen» Sodann wur den 25 g Propylönglycol und schließlich 2 g 2»Horpholino H~( A , Λ ,m-tsrimothylbonzylj-propdonasiid zugegeben, und die Salbe vttrdo hotaogonisierto

- 6o -

90088^/1811 BAD ORIGINAL.

Claims

worin R und R gleich oder verochiedan sein können und

Alkylgruppon mit 1 bis 3 Kchlonotoffatoicen cinocJilleßlich

3 4 5 0 7 Ieopropylgrüppon bodev;ton_t R^₁ R , R , Il und R gleich oder versohiedan sein kömum und WaeuoratcffatonK), geradkettlgo oder verzwelglkottigo Alkylßruppen mit 1 bis 3 . Eohlenetoffatoffion, ßeiadkottige oder verzwoigtkettige Alkozygruppen mit 1 bis 3 Kohlenetoffatoaen oder Halogenmttma bedeuten, R um* R^ gleich oder vorechleden sein kennest und Haoserstoffatomo oder geradkottlge odor ver svelgtlcettige Alkylgruppon mit 1 bie 3 Kohlenstoff atomen

8 9

bedeuten oder, wenn R ein Waaeerstoffatom bedeutet, R *usansäen mit der Gruppe Am einen ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclicchon Ring bildet. Am eine Aoinogruppe aus der Klaoso der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Konoalkyleuaino- und Dialkylaminogruppcn bedeutet, worin die Alkylreste geradkettlgo oder verzweigtkottlg^Alkylcruppen

. _;,« ^ 909884/1811 - «i-

BAD ORIGINAL

alt 1 bie% Kohlenstoffatomen sind, ei und η 0 oder 1 bedeutesi, wobei wenigstens eine der Zahlen η und η 0 let, sowie therapeutisch -terträgliche Salze clioaex Verblndnneen»

2») Verbindung der Foraol

C - NHCOCH₂N(C₂H₅)₂

I ·

CH₃

und tlxorapeutisohVerträeliche Salsa hiervon. 3·) Verbindung derPorael

«md therapeutisch Tertragliohe Salze hiervon.

Verbindung der Formol GH« NHCOCHN O I ³ ^CB3 C -
I < / OH₃ ^0H3

ttnd thes'apeutieoh verträgliohe Salz^hiervon.

909884/1811

- 62

BAD ORIGINAL

5. ) Verbindung dor Pora«!

CH,

C - NHCOCIi₂NI

CH,

und thorapeutiaoh verträgliche Salze üiörvon.

6.) Verbindung der Formel

CH.

C - NHCOCH₀N

I *·

CH,

und therapeutisch verträgliche Salze hlorvon.

7·) Verbindung eier Fornel

C - KHCOCIiN^

I I \

CH Cii

und thorapeutiach verträgliche Salao hiervon.

•fr.

8.) Verbindung der Formel

CH,

C - NHCOCKN

I I

CH₃

909884/1811

«ad therapeutisch Terträgllohe Salz« hlesnroa.

9.) Terblndujtg dear Paneel

C - KHCOCH,

end therapeutisch vertrÄgllcha SaI «β hier vest

10») Torblndune derForeel

CH₂CNHCOCH₂N( C

and th«ris|»«utleoB -vertrfigllohe Sftlse h&rron«

11.) Terblndisne der Foreel Cl

0H₂-i-MHC OCH₂NH(CH₂)

CH.

und therapantisoh vertragliclse Salzo hiervon.

12.) Verbindung der Toruel

Cl

f 3

CH₂-C-NHCOCH,

CH,

909884/1811

- 6h -

therapeutisch verträgliche Sals· hiervon..

13.) Verbindung der Ferael

CH₉ -

C - MECOCH-W(OJI.),

I I

CH

CH

und therapeutisch verträgliche Salze hlecrron.

) Verbindung der Formel

CH₂ - C- NHCO-CHNH (CH₂

CH

CH

₃ CH₃
and therapeutisch verträgliche Salze hiervon.

15·) Verbindung der Formel

und therapeutiaoh verträgliche Salase hiervon.

16*) Verbiadttag der Foraiel

909884/1811

- 65-

und therapeutisch verträgliche Salze hiervon»

17·) Verbindung der Poraol

CH.,

C - NHCOCH₂N

c;

«and therapeutisch vorträgliche Salze hiervon.

18.) Lokalanasthetikura, gekennzeichnet durch den Gehalt wenigstens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 17 in Verbindung mit einea therapeutisch verträglichen TrHgereaterlal.

19.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

»7

R¹ R⁸

I I

)■ -C- (CH₂) J₁-NHCO-C-Am I R R*

12 worin R und R gleich odor verschieden sein können und'Alky!gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffat©«en einschließlich Isopropylgrüppen bedeuten, R , R , R₅R tuväPTl' gleich oder verschieden sein können und Faaeefetoffatose, geradkattige oder verzveigtkettlge Alkyl-

-

909884/1811

- 66 - ■

gruppen mit 1 bis 3 Kohlen» t off at union, geradkettig· oder verz-waißtkottigo Alkoxygruppon mit 1 bis 3

Kohlenstoffatomen odor Halogenataiao bedeuten, R

ο
und Π gloich odar vorschieden oeln können und Voo-

s er® t off atome, geradkottigo odox* veraveigtkettige

Alky!gruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten

8 9

oder, Venn R ein Waesorstoffatora bedeutet, R zu-

■I iasuaen mit der Grujfa Am einen ein Stickstoffatom

•ntfcalteudon heterocycllechen Ring bedeutet, Am eine Aminogruppo aus dt»r Klasse der Pyrrolidon^ Pipari~ dino-, Korpholino-, Monoalkylamino- und Dialkylamlno« gruppen bedeutet, worin dio Alkylresto geradkettigβ odor varzwelgtkott.igo AllcylgruHpsn mit 1 bie ^ Kohlen« atoffatomen sind, ra und η O oder 1 bedeutet, wobei wenigstens eine dor Zahlen m und η 0 bedeutet, so» ■ vie therapeutioch vortrögllcbe· Salze hiervon, dadurch gekennaeiohnot, daß man

l· ■■■ ■" '■ ■ ■ ■ a)ainsVerbindung dor allgemeinen Formal

Λ - MlI₂ II

nit einem aktiven Eetor oiner Säuro dor allgemeinen

OE⁸

Hl

HO - C-C - A»» III

- 67 909884/1811

ORIGINAL

worin A die Gruppo

R¹

Ji \ ··»

ta - ^C * <^CH2>n *

R²

1 2 Ί Ü ·» bedeutet, wobei in den Formeln H ^ It , R , R , R , R , R , R , R , ta und η wie oben definiert sind und Am* gleich Ära oder eine nach an aich bekannten Mot'aoden in Am unwandelbare Gruppe bedoutet, oder mit einer ale Acylierungsiaittel für eine primäre Aminogruppen mit den aktiven Estern der Formel IXX funktionell äquivalenten Verbindung umsetzt und da» nach Ae¹, wenn dieses nicht gloich Am ist, nach an eich bekannten Methoden in Am überführt;

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Λ -■ NHHgHaI IV

jsit einem Hiederalkylester einer Carbonsäure der. Formel XIX umsetzt, wobei in den Formeln A und Aas* wie oben definiert sind und Hai ein üalogenatom bedeutet, und danach die Gruppe Arn', wenn diese nicht gleich Am ist, nach an sieh bekannten Methoden in

- 68 909884/1811

- 68 Ais überführt;

c) ein Iaocyanat der allgemeinen Forinel

V - ITCO V

mit einer Carbonsäure dar Formel III umsetzt, wobei in den Formeln Λ und Am' trie oben definert sind, W und danach dia Gruppe Am', wenn diese nicht mit Am gleich ist, nach era eich bekannten Methoden in An überführt; '

d) eine Ve !'bindung der allgemeinen Formel

A - NH - CO - Z¹ " VI

Bait einer monohalogonlertoii Fettsäure der allgemeinen Foriaol ■

» ί T

HO-C-C- Hal VII

untor Bildung einer Verbindung der

Forael Q

A - NH. - CO - C ~ Hai VIII

- 69 -

909884/1811

BAD ORIGINAL

193491t

meet si, diee· dann »it einen AaIn der Formal BAa unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Vornel -

R⁸

A - HH - CO - C — Am XX

8 ö UMetst, wobei in den Formeln A₁ R » R und An «ie oben definiert aind, Z einen sonovalenten

und Hai oin Halogenated bedeutet!

e) eine Verbindung der allgemeinen Ferne!

A-NH- CO - C - 0 - O₀S -.- // λ\ Χ

eines Anin der Forael Mm in alkalischer unter Bildung einer Verbindung der Forrael ZK •etsts wobei in den Formeln A, R , Rr und Am oben definiert sind ssnd Z ein Waaaerotoffatoe eine AlSeylgruppe mit bSenstene vier Kenlenetoffat ösen bedeute*!. . ' ^:

- 70 -9Ö9884/ 1811 BAD ORIGINAL

t) eine Verbindung dor allgemeinen Formel

/~Λ,3

2'Bl

R*

- C - OH

χι

in stark ostsron Medien mit einen Zyanid der allgeneinen Pornel

I.

C - Am¹

XII

I₁

R'

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Ponael

0 - 1IH

- CO - p - An;»

' 1 9

* worin R p±m Br₉ m tsnü Am* wie oben definiert

And, und a<odanss die Gruppe Aa·, wenn diese nioat Am let, nach an eäclvbekannten Hetnoden in

909884/181 1

■- Ir. ■'.

- 71 -

β) eine Vorbindung dor allgemeinen Formel

- c

XIV

in atark sauren Medien mit einem Zyanid der Formel XII unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII Ußiaetst, wobei in den Formeln R ι

bie R⁹,

2» a und Am¹ wie oben definiert sind und R einen Alkylidenreet mit 1 bis 3 Kohlenetoffatomen bedeutet;

Ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel

A * NH

A - HH

mit 'einer CarbonsKure der allgemeinen Formel

0 R⁸

I! I

HO-C-C-Am XVI

unter Bildung eiser Verbindung der allgemeinen Formel

909884/1811

R⁸

A - Nil - CO - C - Am XVII

8 9
etzt, worin A₁ R , R und Aa vie oben definiert

sind;

i) ein Salz der allgemsinon Forme,!

0 R⁸

A- N-I₀ ζ RO - G - C- Am« XVIII

8 Q
vorin A₈ R , R und AJaV vie oben definiert sind, mit einem Dehydratieierungemittel umsetzt und sodann die Gruppe Am¹, v&rm diese nicht gleich Am ist, nach an eich bekennten Methoden in Am überführt;

W j) ein· Verbindung der allgemeinen Formel

A -NH-CO- CH₂ - COOZ³ XIX

vorin A vie oben definiert ,ist und Z^ eine Alkylgruppe mit höchstenο 5 Kohlenstoffatomen bedeutet« ßitroeiert, die eo gebildete Verbindung reduziert und Mit einem 1,3-Trimothylen- oder 1,4-Tetrasiethylendihalogenid enter Bildung einer Verbindung der al 1- geaeinesi Formel

- 73 -90 988A/181 1

conha

Hai - (CR^)_{3 odor v}- O -NH₂ XX

k " I NH₂ odor C -
I 3 ι
COOZ

kuppelt, welohe denn durch Behandlung mit Mineralsäuren einem Ringechluß unterzogen und «!©carboxyliert lird, die so erhaltene Vorbindung durch Alkali ausfällt und unter Bildung einer Verbindung der all gemeinen Formel

A - NIl - GO - CH N - R^X0 XXI

alkyliert, worin Λ wio oben definiert iet, ρ 3 oder k bedeutet und R ο ine Alkylg.vuppe rait hoch stons 6 Kohlenstoffatomen iet, oder

k) eine Verbindung dor allgemeinen Formel ANH₂ einer Verbindung der allgemeinen Formel

^) - CH - COGl XXII

ei

umsetzt, die so gebildete Verbindung durch Behandlung alt Alkalilöeung unter Bildung einer Verbindung der allgeoeiraen Formel

909884/1811

- 7*- -■

A ~ HH - CO - CK-- NH XXXIX

oinom Ringechlufi unterzieht und oodnnn dieue Vor-

bindung unter Eliding einer Verbindung der Formel

10 XXI alkyliart, voboi in den Formeln A, ρ und R

wie oben definiert uind.

20») Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daü «an bei der Mothode d) oino Verbindung dar Formel VTIl verwendet, in dor άε.α Ilalocanatoa oin Chlor atom ist.

21.) Verfahren nacla Anenrach 2O> dadurch gofcennzoichnort, daü nan Au β geaee verbindungen varwendet, in detien_: Ajo« ein Chloratoa bedeutet, das durch Uiaeetzung mit

P elaee Amin der Formel H Am in die Gruppe Am Über

führt %rird.

22.) Vor f ehr on nach Anspruch 2O₁ dadurch jjokenrizeichnot, daß jaan nach d«n Methcden a), b)_t c) oder i) ein« Verbindung: dear Formal I herstellt, in der Am eine Dialkylaainogruppö bedeutet und hierzu bindungen verwendet, in denen Ast¹ eine Aeino-Mcnoallcylominogruppö bodeutot und diese durch De-

BAD ORIGINAL

$ {■ Ά Λ '" ν ϊ

- 75

handlung mit einen Alkylierungemittol- in eine Dialkyl äiBJl'nogrup0o über führt.

23.) Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß nan ο in© Verbindung der Poricel I herstellt, worin Am eine Dialkylaminofirunpe bedoutet, uad hierzu Aueeanßeverbindungen verwendet, in denen Am¹ ein Halogen atom ist und dieses durch Umsetzung mit einer Vorbindung der Fornel

.11

- N

11 12
worin R und R Alliylgruppen mit 1 bia k Kohlenetoffatosien bedeuten, Hydrierung dor so gebildeten quatornären Verbindung dor Formel

A - NH - CO - C - N

Hai"

■■■■-. R. ..

worin A, R , R⁹, R¹¹ und R¹² wie oben dofiniort sind und Hai ein Haiogonatorn bedoutet, in einem Löeungsmittel in Gegenwart eines Katalysators in elite Dialkyl· anilnoßruppö ■ Überfuhrt. * -

90 9 884/101 1

24·) Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß aan gemäß der Methode a) eine Verbindung der Formel II mit einem Säurehalogenid der Formel III, worin Aa' eine quaternär? Gruppe

12

Hai

11 12 bedeutet, in dor R und R Alkylgruppon mit 1 bis k Kohlenstoffatomen sind, Hai ein Halogena'tom bedeu-

13 tet und R ^J oine Axalkylgruppe ist, unter Bildung einer Vorbindung dor allgemeinen Formel

A - NH■ - CII ■ - C -

11

R-

λ»

⁸ 9 worin A, R , R , R

11

12

13

Hai

und Hai wie oben defi-

13 niert sind, umsetzt und danach die Gruppe R durch katalytische Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Am eine Dialkylantinogruppe bedeutet, abspaltet«

23.) Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Auegangaverbindung verwendet,in der die Grtappe

■ --. ^. ^ 909884/181 1 .-""■■

- 77 -

- C - Am'

9 *

eino der hetorocyc..isclion Gruppen

bedoutet und diose ggf.durch katalyfciocho Hydrieninß und Behandlung mit einoin Alkylieruncjniittel in dio Gruppe

- CK

- R

Überführt, worin ρ und R ° wie oben definiert aird.

26.) Verfahren nach Anspruch 25, dadurdi gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung verwandet, in der
die heterocyclische Gruppe die Gruppe

909884/1811

BAD ORIGINAI?

and diene nit einem Alkylierungsaittel und denp.ch dan Pyrldlnkern hydriert.

S0 98 8/./1 811

BAD ORIGINAL