DE1930270A1 - Verfahren und Vorrichtung zum Feststellen von Viskositaetsaenderungen,insbesondere fuer die Untersuchung der Blutgerinnung - Google Patents

Description

PAl β NTA N WA LT d

dr.w.Schalk· dirl.-ing,p.Wirth · dipl.-ing.cDannenberg

DR. V. SCHMIED- KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD Dr D. Glide!

6 rRANKPUBT AM MAIhI

Ot. IICHINHIIMII ST*. »»

Da/mk
12.6.1969

Baxter Laboratories, Ino. Morton Grove, Illinois, U.S.A,

Verfahren und Vorrichtung zum Feststellen von Viskositätsänderungen, insbesondere für die Untersuchung der Blutgerinnung

Die Erfindung betrifft generell ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Feststellen von Viskositätsänderungen einer Flüssigkeit. Sie ist besonders geeignet für die Untersuchung der Gerinnungeeigenschaften von Blut.

Die Bedeutung der Blutgerinnung ist seit langem anerkannt. Während der letzten Jahre wurden umfangreiche Forschungen zur Klärung der komplexen Vorgänge bei der Blutkoagulation vorgenommen. Wesentliches Interesse für den Vorgang der Koagulation bzw. Blutgerinnung konzentrierte sich dabei auf die Bluterkrankheit, die sogenannte Hämophilie, und andere erbliche ünxegelmässigkeiten der Blutgerinnung.

Bevor bei einem Patienten eine Therapie gegen gestörte Blutungsvorgänge eingeleitet werden kann, muss die Ursache einer solchen Blutung geklärt werden* Diese Ursachen können duroh verschiedene Untersuchungen festgestellt werden, darunter die Untersuchung der Gerinnung »«ine· Blutes. Zu diesen Untersuchungen gehört beispielsweise di· Zeit, die daa Blut de« Patienten braucht» um su gerinn·» baw. Klumpen zu bilden.

909851/1583

— C —

In der Vergangenheit war es üblich das Auftreten von Klumpen in einer Blutprobe mit visuellen Mitteln festzustellen. Es sind jedoch auch schon Geräte vorgeschlagen worden, um die Klumpenbildung automatisch festzustellen. Diese Geräte verwenden oeispielsweise zum Feststellen von Kluiapenbildung in einer Blut- oder Plasmaprobe fotometrische Einrichtungen oder V/iderstauds- bzw. iiapazitätsänderungen in einem elektrischen »Stromkreis. Die bekannten Systeme sind jedoch zum grössten Teil in der einen oder anderen Hinsicht nicht befriedigend. So haben beispielsweise die meisten der bisher bekannten Vorrichtungen fragwürdige Temgejraturkontrollen und/oder Zeitbestimmungen, die nur auf 0,6 Sekunden_ genau sind. Hinzu kommt, dass'die üblichen bekannten "Vorrichtungen im Gebrauch ziemlich unpraktisch sind, da sie i'requenz-üeinigung, Einstellungen und dergleichen erfordern.

Bei anderen Heaktionen, wo die Gerinnungs- oder Verfestigungsaeit von Interesse ist, wird das übliche Viskosimeter verwendet, um eine lieaktionsrate oder -seit zum Erreichen einer bestimmten Viskosität festzustellen und zu messen. Diese Ergebnisse sind jedoch meistens nicht so einheitlich oder genau, wie" es x'ür empfindliche Heaktionen eriorderlieii ist, beispielsweise PoIi-Eierisations-Reaktionen, die Ausfällung vi3koaer Koiüponenten-AuslÖsungen, oder andere diagnostischen Jests, v/o ein plötzlicher oder auffälliger Anstieg der Viskosität auftritt. Die jetzt gebräuchlichen üblichen Tests leiden unter den gleichen Schwierigkeiten, wie die oben erwähnten Tests zum Bestimmen der Gerinnungszeit.

Daa oben kurz erwännte verbesserte System und Verfahren nach der Erfindung stellt in vorbestimmter Weise jede Änderung der Viskosität der Probe fest. Bei dem nachstehend beschriebenen Ausführungsbeispiel wird eine Kugel aus geeignetem magnetischen oder magnet!ßierbarem Material, beispielsweise Stahl, in die Prob· eingeführt. Die Probe wird einem Hagnetfeld ausgesetzt, welches die Tendenz hat, die Kugel in einer festenr_Stellung zu

9 0 98 51/15 8 3

BAD ORIGiNAL

halten, wenn die Probe hin und her bewegt wird. Dieser Zustand besteht, .solange die Viskosität unterhalb einer vorbestimmten Schwelle bleibt. Reicht jedoch die gesteigerte Viskosität der flüssigkeitsprobe aus, um bei deren Bewegung auch die Kugel aus · ihrer festen Lage fortzubewegen, entgegen der Magnetkraft, die bestrebt ist, die Kugel in fester Lage zu halten, so wird die Lagenänderung festgestellt, und die Zeit kann in geeigneter Weise gemessen .werden.

Die resultierende Bewegung der Kugel kann beispielsweise fotoelektrisch abgetastet werden. Stattdessen lässt sich die Bewegung der Kugel auch über die Änderung des magnetischen Widerstandes^ im System beim Bewegen der Kugel feststellen. In jedem Fall lässt sich die genaue j|git für die Reaktion in der Probe, wo ein Verdicken, Gerinnen oder Verfestigen erfolgt, mit der Vorrichtung nach der Erfindung messen. 'Natürlich, ist es auch möglich, die Probe selbst ortsfest zu halten und das Magnetfeld vor und zurück zu bewegen, um zu dem gleichen Ergebnis zu gelangen. "

Die Erfindung hat den Vorteil, dass die Untersuchungen unter Verwendung nach Gebrauch fortwerfbarer Teströhren für Proben erfolgen können, die je eine magnetische Kugel enthalten. Diese Teströhren werden bei Verwendung einer Vorrichtung nach der Erfindung vorzugsweise vor und während der Untersuchung innerhalb der Vorrichtung auf einer vorbestimmten Temperatur gehalten. Nach jedem Test kann die Röhre mit der Kugel und ihrem sonstigen Inhalt beseitigt werden, so dass alle Reinigungsarbeit entfällt.

In dem nachs-tehend näher beschriebenen Gerinnungszeittest wird vorzugsweise ein genau steuerbares Heizsystem in der Vorrichtung verwendet, so dass, beispielsweise für Blut- oder Plasmauntersuchungen, die Temperatur Auf normaler Körpertemperatur von 37⁰C i 5° gehalten werden kann. Weiter ermöglicht die Erfindung» ohne besonderen Aufwand, ein geeignetes Durchmischen der Probe'

909851 /

während der Untersuchung. Für genaue Zeitmessungen wird der Beginn des Zeitintervalls automatisch in dem Augenblick der Einleitung der Untersuchung synchronisiert. Eine praktische Ausführung einer Vorrichtung nach der Erfindung ergab die Möglichkeiten von Zeitfeststellungen bis zu 0,1 Sekunden, und ein· Fest· Stellungsempfindlichkeit bis herab zu einer Aktivität von 5 i»·

Bei einer Blut- oder Plasmaprobe wirken von dem ersten Schritt bei dem Koagulationeprozeas bis zur endgültigen Bildung eines Vibrinklumpens viele Faktoren in komplexer Weise zusammen. Der Koagulationsprozess selbst durchläuft beispielsweise drei ge-" trennte Stadien. Während des ersten Stadiums wirken verschiedene Plasmafaktoren in Gegenwart einer Quelle von Kalziumionen wie Kalziumchlorid mit Plättchen (Platelets) zusammen, um Tromboplastin zu bilden. Zum zweiten Stadium gehört die Umwandlung von Protrombin in 'frombin. Wenn dieses gebildet ist» tritt der Prozess in das dritte Stadium, währenddessen das Trombin rasch lösliches Vibrinogen in unlösliches Vibrin umwandelt. Hierbei wirkt das frombin als Katalysator beim Abspalten von Vibrinopepteten von dem Vibrinogenmolekül, wodurch letzteres polimerieieren und Vibrinklumpeh bilden kann.

Jede Quelle lösbarer, ionisierbarer Kalziumsalze ist, wie die erwähnte Quelle von Kalzium!onen zum Bestimmen der Gerinnungezeit im Rahmen der Erfindung verwendbar. Von den meisten wird Kalziumchlorid bei der Untersuchung vorgezogen, während andere wiederum andere lösbare ionieierbare Kalziumverbindungen vorziehen, wobei jedoch zu beachten ist, dass z.B. Oxylatsalze nicht löslich und nicht ionisierbar und Zitratsalze beispielsweise lösbar, jedoch nicht ionisierbar sind.

909851/1583

BtI Koagulationeuntereuohungen kann das erst« Stadium durch Hinzufügen von Tromboplai-fcingtwtbe und Kalzium au dtr Blut- oder ; Plasaaprobe umgangtn wtrden. Solche Unterauchungtn meaa*n die Protromftinzeit der Probe» Der ursprüngliche, einstufige Protrombinzeit-Iea* wiurd· fön Quiok imAmex* Jöur. CIIa* Pathol. ■10,222 (1940) rorgeschlagen. Dabti wurde ursprünglich angenommen, dtia diuir Iiit nur di· Protrombinaktivitit mitat» Seltner wurde jedοeh §βίunten, das« der Quiok-Teet tatsächlich alle, bei den i» Tor β teilenden Ab«at· beschrieben»η spateren Koagulation·*t etadien auftretenden Jaktoren »isst. Nichtsdestoweniger h*t der Quick-Teet sioh jedöoh ala nut«liehe Handhabe beia Auswerten ron Ant!koagulationβtherapie fcewäbrt* Iüä jedocfe Protnoebiit iteaiill geMcssen werden soll _t wkz& tail; »iitiKlttfil»«;: üSMgfc- r*xm*a&m*i, bei de» protreMbinfreles Plaeaa der Probe xii£«£iigt wird« «eaäss des von Ware und Seegere beschriebenen Verfahren im Aaer. Jour. Olin.

Die StfiiiduÄf Kamt in Verbindung iiit jede» Aer Torerwähnten Testa oder mit anderen !£ΜΜ«%ν bei denen die iluseigkeitsYiekoei-•Wfct: eine E&XJum ms$t3&'_t: ei*?; ^rteill VtiriiendSings: fi»d»n^. 2*Ε». kann au· a er de» oben enfiümte& Quiek*-2ee t, bei dem f lüaaige· Iromboplaatin als Heagene «ugeeetit wird, die Irfinduni auch für den

ait AMr Ieagens, KECt Äeagene und kaolia-aktirierteM, flüssige», partielle« Tromboplaetini de* aodifi*lerten Owren^feat ait pro— tron^in^tijttti Waämsfi&sMm- uttü fHURaiiem Tröab©p3;*«*iäi d«K laktor VIII (AHF) Untersuchung »it kaolin-aktiTiertem, fluesigeii, partiellen Tromboplastin, Jaktor Tlll-freiea Substrat und eine» Verdünnunge»ittel, wie beiapieleweiat Teronaipuff erlciaungii und,' der lemom: II (PTO) Untersuchung mit kaolin-aktiTier te», flüssige», partielle» Tro»boplaetin, faktor IX-freiem Substrat und einem Verdünnungeeittel, wi,e. beiapielsweise Yeronalpuff erlösung, »eaohrieben ron Bigge und MaeJailane »Huean lloo* Ooagulation itm meerdtra* Iritir· AaitlÄ«» F.A· E»*i» Co.· Phüa» Έ* (1962)

OfBGtNAi INSPECTED

Bei allen vorstehend erwähnten Teats und Untersuchungen kann die Zeitmessung mil der Zugab· der Kalalumehloridlösung beginnen.' Die Stärke dieser Lösung kann jedoch bei den unterschiedlichen Untersuchungen verschieden sein, heisplelawelse zwischen 0,02 molar und 0,03 molar, für jeden der Deate, bzw. Untersuchungen können beispielsweise die Teβtröhren nit dem geeigneten Reagens rersehen sein, und jeweil* eine magnetische Kugel enthalten. Dir au untersuchenden Blut* oder Plae*»proben werden mittel* Pipette in die Teatröhren, welohe das geeignete Reagens enthalten, eingeführt, nachdeii die Teetröhren In die Yorriohtung eingesetst

f ' ■■-...

wurden, und werden dann auf die Yereuchatemperatur gebracht. Der Teet wird jeweils im; linielfall duroh die Zugabe dee KalaiuM-ohlorids eingeleitet, und die nachetehend noch beschrieben· Yorrichtumefc nach der/ Erfindung Is*. so auaipf ühr;t*._; da*a§ dejcs Zeltme** eer genau in de» lugenblick startet, wo das KalaiumcMoriji; dker Probe augegeben wird, Der Zeitmesser wird dann durch ile Yiskoeitätsänderung der Probe angehalten, beiepieleweiee durch das -erste Auftreten:: τοη Jammert au* Yifcrinfü^oiakeii.

Bei; de», noch au be#ohreibettde« p«aktljB?ßhea Veraucifc wiird dies trombinaeit einer Kombination ron BlutserujB, Kalalujiionea und Tromboplaatin gemessen. Die Anwesenheit ron KalsiuMionen, ent?· weder als Kaliumchlorid oder anderes ionielerbares und lösbares Kalxiuagala, ist we sen tlich für die yio ckenbildung die ee s epe- -aiellen, mit amr Vorrichiung ge»eseenen Tests, let besteht ein::. ~ Qptieu» der? Koneentication- an KalMiiaiönett: füü· diäte- kilr««atee unddie genaueste (Jerinnungeaeit. Dies; ist norMalerweise 1/40 eolar wie es etandardieiert ist «it 1 co τοη 3,8 liatriueeitratlosung und % μ£ τοη Tollatandiipii Blu*i Wim eriialtn*, beflmdets eicit bei; de* epesiellen, noch zu besohreibenden Ausführungebeiepiel der: Erfindung, das Tromboflaetin als nach öebrauch wegwerfbares Teil, abgeiatelttE in eine^ Teetriihrefc bö.1f Magneticugel und: Stopfen für Jeden; BlUt- ader? PlasMatest. Die BluTtpröbe? desa Patienten: wird zunäohet ait dem Tromboplastin in der; Röhre geaiacht. Der Kalziumchloridauffät* fehlt jedoch; in der Troaboplaetlnpaokungund wird erst bei Beginn dee Yersuehs in 41· Teströhr· gegeben« Die

OfUGiNAL If^SPECTED

Vibrinfaserbildung wird dann in der beschriebenen Weise festgestellt, lind zu diesem Zeitpunkt wird der Zeitmesser angehalten und ergibt eine Anzeige der Protrombinzeit. In einigen Fällen kann natürlich das Kaliumchlorid schon in der vorbereiteten Packung mit Tromboplastin vorgesehen sein. Aueserdem kann bei- . spieleweise in manchen Laboratorien das Tromboplastin als stabiler Bestandteil vorgesehen sein, und in die Teströhre mit der Magnetkugel-jeweils im Laboratorium eingeführt werden, unmittelbar bevor die Versuche⁵ gemacht werden.

Obwohl hier Verfahren und Vorrichtung nach der Erfindung als "besondere vorteilhaft zum Bestimmen der Protrombin- oder Gerinnungszeiten von Blut beschrieben sind, liegt ihre vorteilhaft· Verwendung für andere Tests auf der Hand, bei denen es auf die genaue Messung der Zeit für das Eintreten einer bestimmten Reaktion ankommt, die sich durch einen Anstieg der Viskosität der Probe auf einen Wert kennzeichnet, der ausreicht, die Probe genuge§S^lifSnnen oder zu verdicken, um den Magnetkörper aus seiner vorbestimmten Stellung in dem Magnetfeld zu bewegen, wenn das Gefäss mit der Probe eine Relativbewegung gegenüber diesem Feld ausführt. Z.B. wird bei Zeitmessungen für das Gelieren bzw. die Gelbildung und bei Polimerisations-Reaktionen oder Tests das gleiche Grundprinzip verwendet, und es kann jede Kombination von Reagenzien oder Bedingungen verwendet 'werden, die bei dem betreffenden Versuch üblich ist, wobei lediglich das Spiel bzw.

zwischen
der Abstand/dem Magnetkörper bzw. der Magnetkugel und dem die Probe enthaltenden Gefass .im bezug auf die Intensität oder Geschwindigkeit zu berücksichtigen ist, mit der der Viskositätsanstieg der zu messenden Reaktion oder des zu messenden physikalischen Phänomens stattfindet* Einige Reaktionen, wie beispielsweise die Aditionspolimerieation oder Gelbildung können mit einem derart rapiden Viskositätsanstieg einhergehen, dass ein grosser Zwischenraum zwischen der Magnetkugel und der Wand des Behälters vorhanden sein kann, .Teil die Kugel praktisch von der Probe eingeschlossen und festgesetzt wird, so dass der Ab-

909851/Jf89?2*K-

stand keine Holle spielt. Bei anderen Reaktionen dagegen kannein geringer Abstand zwischen der ßefäeewand und der Kugel zweckmässig sein, so dass eine genaue Viskosität erforderlich ist, um die Kugel aus ihrer vorbestimmten Lage im Magnetfeld zu bewegen. Es kann daher jeder besondere Test einen besonderen Abstand erfordern, oder wenigstens eine Berücksichtigung des normalen Viskositätsanstiegs bei der betreffenden Untersuchung oder !Reaktion, um,die Wahl des hierfür günstigsten Abstandes zu ermöglichen. Bei dem nachstehend beschriebenen Ausführungebeispiel der Erfindung ist der Abstand entsprechend dem beschriebenen ^est zur. Ermittlung der öerinnungszeit angegeben.

Ein Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung nach der Erfindung ist nachstehend anhand der Zeichnung näher beschrieben, und zwar zeigen,

Fig. 1 perspektivisch eine schematische Darstellung der grundlegenden Arbeitselemente, auf denen das nachstehend beschriebene Aueführungsbeispiel beruht;

Fig. 2 perspektivisch und etwas schematisch eine Ausführungsform einer Vorrichtung nach der Erfindung;

Fig. 3 eine vorverpackte Tes,tri5hre, welche die zu untersuchende Probe enthält;

Fig. 4 vergrössert einen Schnitt durch einen Seil der Fig«2, der das dort verwendete fotoelektrische Tastsystem zeigt; .

Fig. 5 eine Ansicht eines zur Verwendung bei einer Vorrichtung nach Fig.2 geeigneten Impulsgeneratorβ;

909851/1583

ig. 6 ein 'Sehaltsctiema der elektrischen Steuerung für die ' ^; Vorrichtung nach Hg.2; und

Fig. 7 und¹ 8 ein für die "Vorrichtung geeignetes Gehäuse, das in Mg."7 geschlossen und in Fig.8 offen gezeigt *'-" ' ' ist. -^:

Fig.l zeigt.eine, die zu untersuchende Flüssigkeit enthaltende, Teströhre 10, die auf einem Kolben oder einer Welle 12 in der Vorrichtung gelagert ist. Der Kolben 12 ist in Fig.l vertikal auf und ab bewegbar, so dass die Teströhre 10 sich mit dem Kolben bewegt. Ein die Tesfcrohre 10 durchsetzendes Magnetfeld wird beispielsweise durch zwei stationäre Stabmagnete 14 und 16 gebildet. Bin magnetischer Körper 18 ist innerhalb der Röhre 10 in der Flüssigkeit suspendiert. Dieser Körper kann z.B. die Form einer Kugel aus Stahl oder anderem magnetischem bzw. inagnetisierbaren Material haben. Die Kugel kann beispielsweise ein chromplattiertes Element sein, dessen Inneres aus einem magnetisierbaren Material besteht. Bei einer praktischen Ausführung der Erfindung hat der magnetische Körper 18 die Form einer Kugel aus rostfreiem Stahl und ednsn Durchmesser von 4_f76 mm (0,187 Zoll). Die Testrohre 10 andererseits besitzt eine Präziaionsbohrung mit einem Durchmesser von 5,06 mm - 0,1 mm (0,199 Zoll ί 0,004 Zoll). Die Bewegungsfrequenz der Teströhre infolge der Bewegung dea Kolbens 12, ist bei der Ausführung 120 pro Minute, und die Amplitude wird so gesteuert, dass die maximale Bewegung der Kugel relativ zu der Flüssigkeit deren Oberfläche nicht erreicht. Würde die Kugel nämlich den Meniskus an der Oberseite der Flüssigkeit durchbrechen, so würde luft in die Flüssigkeit eindringen und eine Blasenbildung entstehen.

Es ist einzusehen, dass, solange die Viskosität der Flüssigkeit in der Röhre 10 unterhalb einer vorbestimmten Schwelle liegt, die Kugel 18 duroll das von den Magneten 14 und 16 erzeugte Feld stationär an ihre» Ort gehalten wird, wenn die flüssigkeit sich

909851/1583

mit 'der Röhre auf und ab bewegt. Überschreitet die Viskosität der Flüssigkeit jedoch, die bestimmte' Schwelle, beispielsweise infolge der Bildung· feines Vibrinklurayena, eo isieht- die ililssEJ^ keit den Biagnetkorper 18 mit sich* aus d-em iviainetf eld und gege/ri'⁰" die Mägn et kraft; des Feldes. Die Änderung- der Lage des Körpers ^r;W-'-18 kann' mittels eines von einer Lichtquelle "2-Q· aürch- die HBilre^v '" 10 gesandten licht at r ahle a getastet werdenV'üer Von einer Fb to)»' zelle 22 fes-tgestellt wird, wenn die- Kugel· la- ihre WP^

Die Ijic;htq.uelle 20 und die ^otosrelle E2 künnen"'in der ^l Ebene wie die iuagne^e 14 und 16 und rechtwinklig zu diesen angeordnet werden, wie in Fig.1 gezeigt iat. üolange die Lugel 18 in dem von den Magneten 14 und 16. erzeugten I»iagnetfeld gehalten wird·,.,versperrt sie den Durchgang des Iiichtötirahla zu-tier* i'oto-;¹ zelle» Überschreitet die Viskosität der' Flüssigkeitvin der^;iiOih> re 10 jedoch den vorbestimmten Schviellwert, äo 'bewegt sich die Kugel:. 18.- aus der gezeigten "-Stellung, so dass Licht von der Quelle- 20 auf die Fotozelle 22 auftreffen·und die Abgabe eine^ bi- ' gnals von dieser veranlassen kann'. ' ' '

Das in MgJ gezeigte Prinzip gestattet eine bequeme Feöt3tel- ^; lung der Protrombinzeiten von Blut- oder Plasiuaproben. Be'ispielsweiae kann die Te3tröhre 10 mit der Kugel 18 zum './egwerfen nach . einmaligem Gebrauch: bestimmt sein. Anfänglich, wird Tromboplastin in die Röhre; gefüllt, irr einer Menge von beispielsweise 1/10 ml. Datin wird die Höhre mit einem Stopfen versehen.· Vor dem lest wird der Stqfen entferni;, und die Blut- oder Plasmaprobe-mi-fc ' der Pipette .in die Teetröhre gegeben. Dann kann in dem Augen- ^ blick, νιο das Zeitintervall· beginnii, eine gleiche Menge ΚέΙζΙιώτ clilorid^ in die Teströhre gegeben werden, um die Koagulation in"' Gang zu setzen. Während des Seats bewegt sich die Kugel IB Xe-" l·a^<tiv zn dea? Iilussigkeit. in der Teströhre, beispielsweise vom ' ' Boden der Flüssigkeit zu dem Meniskus,-wenn die Rohre bewegt wird, so dass die Kugel gleichzeitig als Rührwerk für die Flüssigkeit wirkt. Die Teströirre ,mit Kugel und Stopfen ist gesondert.

909851/15-83'

BAD ORJGINAl.

- li -

0 V S ν- ¹V -

• in ii^.3 ^ezei&t.

Die Be\ve£:uiig der Kugel 1β aus dem magnetischen i'eld heraus bei Bildung eines Vibrinklunpens veranlasst die Fotozelle zur Abgabe eines Impulses, der zum Beenden des Zeitiirtervalls verwendet; werden kann, so dass die Protrouibinzeit bestimmt werden kann. V/ie bereits oben erwähnt, kann als Alternative die Bewegung der Kugel 18 gegebenenfalls durch iie3sen der V/id er stand sand erung im Magnetkreis,statt mit Hilfe der Fotozelle 22 bestimmt werden. Obwohl hier eine hin- und hergehende Bewegung beschrieben ist,' kann auch eine anders gerichtete Bewegung der Flüssigkeit im bezug auf die Kugel 18 vorgesehen werden.

Eine zur Ausführung des anhand der Fig.l erläuterten Prinzips geeignete Vorrichtung ist in Fig.2 gezeigt. Eine solche Vorrichtung kann beispielsweise einen MetallblockJJO aufweisen. In diesem Block ist eine Einheit 32 aus elektrischem Heizer und Theriflostajt__eingesetzt, deren Einschaltung den Block auf einer vorbestimmten Temperatur hält. Diese Temperatur beträgt für Plasma- und Blutuntersuchungen'vorzugsweise 37⁰C* entsprechend der nor-* malen Körpertemperatur. Die Temperaturregelung kann mit hinreichender Genauigkeit erfolgen, um den Block 30 innerhalb von 0,5° auf dieser Tenmeratur zu halten.

Der Block 30 weist eine Anzahl Bohrungen 34 auf, die, zur Aufnahme von Teströhren mit den zu untersuchenden Proben dienen können, und ausserdem für eine Röhre mit Kalziumchlorid, das bei dem Test verv/endet wird, weil auch dieses auf der Versuchs temperatur gehalten werden sollte. Z.B. kann vor dem Einleiten des Tests eine Anzahl der in Fig.3 gezeigten _t vorgepackten Teströhren 10, von denen jede eine Kugel 18, beispielsweise l/lO ml Tromböplastin und einen Stopfen enthält, einem Kühlschrank entnommen und in die Bohrungen 34 eingesetztwerden.

909851/1583

BAD ORIGINAL

Die verschiedenen zu untersuchenden Blutproben, je l/ΪΌ' ml, können dann mittels einer Pipette in die verschiedenen liest-*: ■■■ rühren in den Bohrungen 34 eingeführt werden. Die Röhren verbleiben dann in den Bohrungen 34 ausreichend lange, um die Flüssigkeiten darin auf die Versuchstemperatur von 37°9 zu

• bringen. Für eine typische Untersuchung kann beispielsweise wie oben erwähnt, jede ieströhre l/lO ml Plasma und 1/10 ml Tromlfo^ plastin enthalten, und anschliessend wird l/lO ml Kalziumehld-

. rid zum Einleiten des iests zugegeben.

Soll ein Test gemacht werden, /so wird eine der Bohren 10 ihrer Bohrung 34 entnommen und in eine weitere durch den Block 30 hindurchgehende Bohrung 40 eingesetzt« Der bereits erwähnte Kolben 12 ragt in die Bohrung 40 und stützt sich auf der Peripherie eines exzentrisch gelagerten Nocken 42 ab. Der Nocken 42 wird beispielsweise von einem Elektromotor 44 angetrieben. Es wird daher beim Anlassen des Motors 44 über.den Nocken 42 der Kolben 12 auf und ab -bewegt. Venn eine Teströhre 10 in die Bohrung 40· eingesetzt wird, ruht sie, beispielsweise in der in iig.l gezeigten Weise, auf dem Kolben 12 und bewegt sich mit diesem in der Bohrung 40 auf und ab.

Die Magnete 14 und 16 sind ebenso wie die Lichtquelle 20 und die Fotozelle. 22 in entsprechenden Kanälen des Blocks 30 angebracht. Diese Kanäle können hinsichtlich der Fotozelle und der elektrischen Lampe, welche die Lichtquelle 20 darstellt, beispielsweise die in Fig.4 gezeigte Form haben. Der Durchmesser der Kugel 18 ist vorzugsweise etwas grosser als der Querschnitt der Kanäle von der Fotozelle zur Lichtquelle, so dass kleine Bewegungen der Kugel die Fotozelle noch nicht aktivieren. Beispielsweise wurde bei einem Ausführungsbeispiel ein Tunnelquerschnitt von 3,175 mm (ein Achtel Zoll) und ein Durchmesser der Kugel 18 von 4,762 mm (drei Sechszehntel Zoll) verwendet.

909851/1583

Das elektrische Steuersystem der Vorrichtung kann zweckmässig so eingerichtet sein, dass unmittelbar beim Einsetzen einer Test-; röhre mit einer zu untersuchenden Probe und der Kugel 18 in die" .Bohrung 40 , die durch die Kugel bewirkte Unterbrechung des Lichtstrahls zur Fotozelle 22 den elektrischen Motor 44 in Gang setzt, so dass die.Teströhre sich in der Bohrung 40 auf und ab bewegt, Der Koagulationsprozess beginnt jedoch erst, wenn der Flüssigkeit in der Teströhre Kalziumchlorid zugesetzt wird. Dieser. Zusatz von Kalziumchlorid kann beispielsweise mittels eines flexiblen Pipettenrohrs 50 erfolgen, das mit einer Betätigungse , einrichtung 52 versehen ist. ■ '

Als Betätigungseinrichtung 52 kann beispielsweise die in der US Patentschrift 3 236 423 beschriebene verwendet werden. Sie weist in der Hauptsache einen ausseren Zylinder 54 und eine innere Kolbenstange 56 auf, Die Kolbenstange 56 ist auf einer Grundplatte 60, und der Zylinder 54 koaxial zu der Kolbenstange gelagert. Eine Feder 62 drückt den Zylinder nach oben. Das Rohr 50 ist mit dem Inneren des Zylinders 54 über eine an dessen oberen Ende vorgesehene Kupplung verbunden.

Der Zylinder 54 wird zunächst in eine durch .einen (nicht gezeigten) Anschlagstift festgelegte, vorbestimmte Stellung nach unten gedrückt, und das freie Ende des biegsamen Rohrs 50 kann in diejenige Teströhre eingesetzt werden, welche das Kalziumchlorid enthält und in einer der Bohrungen 34 untergebracht ist. Der Zylinder 54 wird dann freigegeben, wobei er eine genau bemessene Menge an Kaliumchlorid ansaugt» Das freie Ende des Rohres 15 wird dann in eine Stellung oberhalb der Teströhre in der Bohrung 40 bewegt, und der Zylinder 54 wird entgegen der Feder 62 gegen die Grundplatte 60 gedrückt. Durch diöse Bewegung des Zylinders wird das darin enthaltene Kalziumchlorid an die Teströhre abgegeben. Gleichzeitig betätigt ein Anschlag 64,am Rande des Zylinders 54 ein Mikrosohalter 66 über einen Schalthebel 66a* Der Mikroschalter 66 dient zum Anlassen der Einrichtuflg zum Messen

909851/1583J!

der Koagulationszeit, wobei; "die Reaktion .mit der Zugäbe, des Kalziumchlorids zu der zu untersxichenden. Fliis.igkedtsprobe beginnt.

ü!s ist zu beachten, dass während der Untersuchung aer Probe, die Kugel 18 sich - wie oben erwähnt - durch die Flüssigkeit bewegt. Die Vorrichtung kann zweckmässig so ausgerichtei; sein, dass der Weg der Kugel während der Untersuchung etwa vom Boden der üahre in der Bohrung 40 bis* in die iiähe de3 Meniskus "an der Oberseite der Flüssigkeit in der Höhre reicht. Auf diese ,/eise übt die Kugel 18 die Funktion eines Mischers aus, so dass die Flüssigkeiten in der Tedtröhre während der Untersuchung innig vermischt werden. Dieser Mischvorgang ist bei bestimmten Untersuchungen von besonderer Bedeutung, beispielsweise solche, bei denen Kaolin verwendet wird. Kaolin, das für bestimmte Untersuchungen in der Flüssigkeit in Suspension gehalten wird, hat die Tendenz sich am Boden der■Teströhre abzusetzen, und dieser Tendenz wirkt das Mischen durch die Kugel, wirksam entgegen.

Die Vorrichtung nach der Erfindung weist - wie nachstehend naher beschrieben ist - einen einfachen, an sich bekannten Impulszähler auf, welcher die Protrombinzeit während jedes Versuchs aufzeichnet. Die Impulse können dabei zweckmässig durch einen Impulsgeneratorder in Fig.5 gezeigten Art erzeugt -werden. Dieser ^Impulsgenerator weist einen einfachen magnetischen. Blattfederschalter 100 auf, der über zwei Stützen 104 und 106 auf einer Grundplatte 102 gelagert ist. Unter dieser befindet.sich ein Motor 108, dessen Welle 110 sich durch die Grundplatte 102 erstreckt. Am oberen Ende der Welle ist unterhalb des Schalters 100ein Drehtisch 112 gelagert, welcher dem Schalter benachbart einen Stabmagneten 114 trägt. ■

Das Feld des Magneten 114 verläuft so, dass die Kontakte des Schalters 100 jeweils geschlossen werden, wenn der Stabmagnet parallel zur Längsachse des Schalters ausgerichtet ist. Dies ist

909851/1583

- Ip —

Dies, i.st zweimal· während jeder Umdrehung-des Drehtische 112 der Fall..Der· ychaltei^L 100 wird also während jeder bmdrehung zweimal geschlossen.

Der Drehtisch 112 kann über den Motor 108, beispielsweise mit einer Drehzahl von 500 U/min angetrieben werden. Damit würde der Schalter 100- in jedex Sekunde zehnmal geschlossen, so dass der Impulsgenerator 10 Impulse - je Jekunde a gibt. Diese Impulse entstehen durch Schlieesen des Stromkreises zwischen den Leitungen 100a und 100b, des magnetischen Schalters. Ein solcher Impulsgenerator ist also einfach und preisgünstig herzustellen, aber sehr genau in der "Arbeitsweise.

Der Kotor 108 kann beispielsweise, ein SynchrOnmotor sein, so dass die tfiederholungsfrequenz der erzeugten Impulse mit der Wechselstromfrequenz des Leitungsstroms synchronisiert,ist, die genau konstant' gehalten ist. Auch kann der Magnetschalter 100 so gesteuert werden, dass der Impulsgenerator, wie oben erwähnt, 10 Impulse je Sekunde abgibt, so dass die zu bestimmenden-Zeitintervalle mit einer Genauigkeit bis herunter zu l/lO Sekunde feststellbar sind.

G-emäss dem elektrischen Schaltschema der Fig.6, weist der- Stromkreis zwei Eingangsklemmen 200 auf, die zum Anschluss an 115. V. Wechselstrom der Hauptleitμngen vorgesehen sind. Mi dem.Klemmen 200 liegt eine ileonanzeigelampe und ein Reihenwiderstand 204, wobei die Lampe 202 anzeigt, wenn die Schaltung untejr Strom steht.

An die Klemmen 200 ist ausserdem die Primärwicklung eines Transformators 206 angeschlossen. Dieser dient zum Herabsetzen der Spannung auf 24 V wechselstrom. Die oben erwähnte Lichtquelle liegt an der Sekundärwicklung des Transformators .206. Ausserdem

909851/1583

liegt an der Sekundärwicklung ein Brückengleichrichter, der aus einer Gruppe von Dioden ORl, CR2, 0E3, und CR4 besteht, und eine Vollweggleichrichtung des Y/echselstroms bewirkt, so dass 30 V zwischen der !Leitung 208 und der geerdeten Leitung 210 liegen. Zwischen diese beiden Leitungen ist ein Filterkondensator Cl von 500 Mikrofarad geschaltet.

Die Heizeinrichtung 32 der Vorrichtung ist über einen üblichen thermostatischen Schalter 212 an die 115 V" führenden Leitungen von den Eingangsklemmen 200 gelegt. Ein Kondensator 02 von beispielsweise 0,01 Mikrofarad liegt zwischen einer dieser Leitungen und der Verbindung des Schalters 212 mit der Heizeinrichtung 32 zum Schutz der Kontakte des thermostatisch^ Schalters 212. Parallel zur Heizeinrichtung 32 liegt eine Weonanzeigelampe 214 mit einem Reihenwiderstand 216, wobei die Lampe 214 jeweils aufleuchtet, wenn btrom durch die Heizeinrichtung flieset. Die Anzeigelampe 214 zeigt an,, wenn der Block 30 der Fig.2 die gewünschteVersuchstemperatur erhalten hat, indem die Lampe 214 dann erlischt.

Die Abgabe· der Fotozelle 22 wird einem Fotozellenverstärker zugeführt, der aus einem Paar von IiPiT-Transistoren 218 und 220 besteht. Die Fotozelle liegt zwischen der Leitung 208 und der Basis des Transistors 218. Ein Potenziometer 222 von 5 Kiloohm verbindet die Basis des Transistors 218 mit der geerdeten Leitung 210. Dieses Potenziometer dient zur Empfindlichkeitseinstellung der Abgabe der Fotozelle. Der Kollektor des Transistors ist an die Verbindungsstelle eines 15 Kiloohm Widerstandes 224 und eines 820 Ohm V/iderstandes 226 angeschlossen. Der Widerstand 224 liegt an der Basis des Transistors 220, während der Widerstand 226 an die Leitung 208 angeschlossen ist.

Die Basis des Transistors 220 ist an einen 6,8 Kiloohm Widerstand 228 angeschlossen, während der Emitter des Transistors 220,

909851/1583

_.₁₇ _ 1 93Q27O

zusammen mit dem Emitter des Transistors 218 an einen 180 Ohm ■ Widerstand 230 angeschlossen ist. Beide Transistoren 228 und 230 sind mit der geerdeten Leitung 210 verbunden. Der Kollektor * des Transistors 220 ist über die Arbeitswicklung des HeiaisKl an die positive Leitung 208 angeschlossen. Parallel zu der Ar-.beitswicklung liegt eine Diode CR5 zum Unterdrücken induktiver Wirkungen der Relaiswicklung und zum 3chutz-d.es Transistors 220.

Das Heiais Kl weist ein Paar unterer normalerweise offener Kontakte, und ein paar oberer normalerweise offener Kontakte auf. Die unteren Kontakte führen einerseits zu der Leitung 208 und der Wicklung Kl, und andererseits zu unteren beweglichen Kontakten eines Relais K2 und zu dem Startschalter 66. Der Startschalter 66 ist der in Pig.2 gezeigte Mikroschalter, der in dem. Augenblick geschlossen wird, wo das Kalziumchlorid der Flüssigkeit zum Einleiten des Tests zugegeben wird. Eine Seite der Wicklung des Relais K2 ist an die unteren Kontakte und den Schalter 66 angeschlossen, und die andere Seite des Relais K2 ist geerdet. '

Die oberen Kontakte des Relais Kl liegen zwischen einer der Wechselstromleitungen von den Eingangsklemmen 200 und je einer Klemme der Motoren 44 und 108. Die andere Klemme jedes der beiden Motoren liegt an der anderen Weohselstromleitung. Daher stehen beide Motoren 44 und 108 unter Strom, wenn die oberen Kontakte des Relais Kl geschlossen sind. ,

Die oberen Kontakte des Relais K2 stellen in geschlossenem Zu-.stand eine Verbindung au einem Impulszähler 250 her, in Reihe mit dem Magnetschalter 100, während die andere Seite des Impulszählers an der positiven Leitung 208 liegt. Der Impulszähler 2-50 kann beispielsweise ein beliebiger von der bekannten Bauart elektromechanischer Zähler mit bezifferter Skala sein, die eine Dezimalablesung der aufgenommenen Impulse ergibt. Auch ist-der

909851/1583

-. 18-

Zähler vorzugsweise mit einem geeigneten iiückstelj.hebel versehen. Eine Mode ÖB6 liegt parallel zu dem Impulszahler '250 zum o'chutz des Hagnetschalters 100 gegen induktive. Einwirkungen,

i/ird eine der u.'eströhren 10 mit einer Kugel 18 in die joining 40 des Blocks 30 der jj'ig.2 eingesetzt, so v/ird die Kugel zunächst durch die Magnete 14 .und 16 zwischen der lichtquelle 20 und der Fotozelle 22 gehalten. Hierdurch steigt der „'icieratand der li'otozelle 22, wodurch wiederum der Verstärker dl^r[ d«.s relais Kl betätigt. Beim Ansprechen des Relais Kl be.virkt die Schliessung

fc seiner Oberen Kontakte die Ein schäl"uuiig der beideu _A..o uoren 44 und 108. Es beginnt daher, in dem Augen olicic wo aie xe=strühre in ,die Bohrung 40 eingesetzt wird,, über den i.Iotor 44 die au!- und Ab-^ bewegung der Röhre. Ausserdem bewirkt der Motor 108, dass der

■V Ilagnetschalter 100 ihtermittierend geöffnet und geschlossen wird, mit beispielsweise 10 Kontakten je oekunde. Da das Relais K2 jedoch stromlos ist, werden die von dem Schalter 100 ausgehenden Impulse noch nicht von dem Impulszähler 250 gezählt.

In dem Augenblick wo Kaliumchlorid der Probe zugegeben, und damit der Test eingeleitet wird, schliesst sich der uchcilter 66. Hierdurch wird das Heiais K2 über die geschlossenen unteren Kontakte des Relais Kl. betätigt. Die unteren Kontakte des itelais K2 dienen jetzt als Haltekontakte, so dass das "xtelais K2 eingeschaltet bleib-t« Bei eingeschaltetem Heiais K2, bewirken dessen obere Kontakte die v/eitergabe der Impulse des I-iagnetschalters 100 zu dem -Impulszähler. 250.,. so dass nunmehr das Zählen der Imoulae beginnt. .--".■■: ;' " , .' - ". ... : , .'■-■'■ .-■,-.," ..".:■:'

Der Impulszähler 2ijO zählt solange, bis infolge der auftretenden Koagulation in der Probe die Kugel 18 aus dem Magnetfeld heröAisgezogen· wird und damit einen Durchgang des Lichtstrahls von der Quelle 20 zu der Fotozelle 22 freigibt, wenn dies eintritt, wird das Relais Kl stromlos. Hierdurch wird der Haltestrom für- das ■' . 903 851/1583

6AÖ ORIGINAL

Relais K2 unterbrochen, so dass dieses gleichfalls stromlos, wird. Die von dem Magnetschalter 100 kommenden Impulse werden daher nicht langer durch äen" Impulszähler 250 gezählt, und der-Impulszähler wird angehalten und ergibt somit eine Ablesung der Protrombinzeit. -■"""■". - .

./ie oben erwähnt, kann die Vorrichtung nach der Erfindungen einem Gehäuse untergebracht werden, wie es in Ji¹Ig.7 und 8 gezeigt ist. Bier ist der Block 30 mit den Bohrungen 34 zu erkennen., .auch die bohrung 40 für die jeweils zu untersuchende Probe ist in der Oberseite des Blocks vorgesehen. Der'Impulszähler 250 befindet sich auf der Oberseite des Sehäuses-, so dass die Skala unmittelbar von oben aulesbar ist. JPalls gewünscht.,, kann ein Hebel 25Oa iiurn l-uüclcs teilen" des Impulszählers auf Hull vorgesehen werden. ■

Wie bereits erwähnt wurde, ergeben die Impulse vom Magnetschalter 100 des Iinpulsgeiierators die wglichkeit, am. Impuls zahl er 250 Dezimalablesungen von l/xü Sekunde zu erhalten. Die ITeon anzeigelampe- isv benachbart ^um Impulszähler angebracht, und erlischt, wenn der Block 30 die 'Versucnatemperatur erreicht hat. Die Anzeigelampe 202 ist an der rechten Seite des Jehäuses vorgesehen, um anzuzeigen, wenn die Anlage unter Strom steht, und daneben befindet sich ein Kippschalter zum Ein- und ausschalten.

Es kann auch eine andere Pipetteneinrichtung 300 als die oben beschriebene vorgesehen werden, um der Probe zum Einleiten des Tests Kalziumchlorid zuzufügen. Diese Einrichtung kann beispielsweise zu einer Stellung über der Bohrung 40 gedreht werden, um zu diesem Zeitpunkt eine abgemessene Menge von Kaliumchlorid, in die in der Bohrung 40 befindliche Höhreabzugeben» und gleichzeitig wird der Zeitmesskreis durch einen Schalter, wie der Schal-' ter 7(56 in Mg.2 und 6, geschlossen. -

909851/158 3

8AD ORIGINAL

Zubehör wie Pipetten, auswechselbare Spitzen hierfür und dergleichen, können in einem auf der Rückseite des Gehäuses ausgebildeten Fach, wie es in Fig.8 gezeigt ist, untergebracht werden. Als Pipetteneinrichtung kann falls gewünscht, die in der USA Anmeldung 775 252 beschriebene verwendet werden, um Kalziumchlorid der Teströhre in der Bohrung 40 zuzugeben.

Zu den Vorteilen und Merkmalen der Erfindung gehört also die Schaffung einer relativ preisgünstigen Einheit, die leicht und auch durch weniger geschultes Personal zu bedienen, jedoch in k · der lage ist, rasche und genaue Messungen der Gerinnungszeit oder sonstiger auf Viskositätsänderungen beruhender Reaktionszeiten zu ergeben,

Ein besonderer Vorteil der Vorrichtung nach der Erfindung vom praktischen Standpunkt, ist die Tatsache, dass alle Proben in Teströhren für einmaligen Gebrauch untersucht werden können, so dass die Schwierigkeit und der Aufwand für das Reinigen nach der Untersuchung entfällt. Die Pipetten, die zum Einführen von Blut, Plasma· oder sonstigen flüssigkeiten in die Pro"beröhre'n verwendet werden, und die auch für die Zugabe des Kalziumchlorids verwendbar sind, können mit auswechselbaren Spitzen versehen werden, die nach jedem Gebrauch weggeworfen werden können«

Die Erfindung schafft somit ein verbessertes Verfahren und Gerät für die Zeitbestimmung von Gerinnungsvorgängen oder dergleichen, das auf dem Viskositätsprinzip beruht, und das generell verwendbar ist, wo immer Viskositätsgrade oberhalb einer bestimmten Schwelle zu ermitteln sind, und/oder wo Zeitintervalle zu messen sind, die Viskoaitätsänderungen von zu untersuchenden Flüssigkeiten entsprechen.

909851/1583

Claims (33)

1. Pate nt an Sprüche :

   1· Verfahren zum Feststellen von Viskositätsänderungen einer Flüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß ein magnetischer bzw. magnetisierbarer Körper in die Flüssigkeit eingebracht wird, daß ein magnetisches Feld erzeugt wird, welches den Körper in bestimmter Lage zu diesem Feld hält, solange die Viskosität unterhalb eines vorbestimmten Wertes liegt» daß die Flüssigkeit relativ zu dem Magnetfeld bewegt und die Bewegung des Körpers aus der bestimmten Lage gegenüber dem magnetischen Feld heraus festgestellt wird, , - '
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Feststellen der Viskositätsänderung die Zeit für eine Reaktion bestimmt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß durch die Flüssigkeit ein normalerweise von dem magnetischen Körper unterbrochener? Lichtstrahl geschickt und. bei Bewegung dieses Körpers aus der biistiasaten Lage aufgefangen wird.
4. 4· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der aufgefangene Lichtstrahl in elektrische Energie umgewandelt wird.

   - Asiepruch 5 -

   909851/1583

   ■U .
5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,~daß der Flüssigkeit eine hin und her gehende Bewegung in vertikaler Richtung erteilt wird.
6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Bewegung des magnetischen- Körpers aus der bestimmten Lage heraus erforderliche Zeit gemessen wird.

   ψ
7. 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

   ■ dadurch gekennzeichnet, daß zum Bestimmen der Gerinnungszeit von Blut und Blutplasma einen magnetischen bzw. magnetisierbaren Körper enthaltende Blut- oder Plasmaprobe, in Mischung mit Thromboplastin in einem durchsichtigen rohrartigen Behälter mit begrenztem Spiel zwischen dem magnetischen Körper und den Seitenwänden des Behälters einem· auf den Körper wirkenden, stationären, magnetischen Feld ausgesetzt wird, dem gegenüber der Probe eine Relativbewegung erteilt wird zum Auf- und Abbewegen des Körpers in dem Behälter, daß der Probe eine Kalziumionen' enthaltende Lo sung zugegeben und dann das Zeitintervall

   gemessen wird, bis der Körper infolge einer Klumpenbildung bzw. Gerinnung in der Probe aus seiner ursprünglichen Lage in dem magnetischen Feld bewegt wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Thromboplastin und Plasma in der Probe gemischt werden,
9. 9» Verfahren nach Anspruch 7_t dadurch gekennzeichnet, daß Thromboplastin, Plasma und eine Quelle lösbarer Kalziumionea in der Probe gemischt werden.

   - Anspruch 10 -

   909851/158 3
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Thromboplastin, das Plasma und die Quelle löslicher Kalziumionen im wesentlichen zu gleichen Anteilen in der Probe gemischt werden.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 1/10 ml von Thromboplastin, Plasma und Kalziumchlorid in etwa gleichen Anteilen in der Probe gemischt werden.
12. 12, Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Thromboplastin, das Plasma und die Quelle lösbarer Kalziumionen auf eine Versuchstemperatur von etwa 37° gebracht werden.
13. 13* Vorrichtung für das Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Behälter (10) für die Aufnahme der zu prüfenden Flüssigkeit, in dem sich ein magnetischer bzw. magnetisierbarer Körper (18) befindet; eine Einrichtung (14,16) zum Erzeugen eines dem Körper zugeordneten Magnetfeldes; eine Einrichtung (12,42,44), über die eine Relativbewegung zwischen dem Behälter und dem Magnetfeld erzeugbar ist; und eine Tasteinrichtung (20,22) zum Feststellen^wOn Bewegungen des Körpers relativ zu dem magnetischen Feld.
14. 14. Vorrichtung nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Tasteinrichtung eine Lichtquelle (20) aufweist, von der ein Lichtstrahl durch den Behälter im Bereich des Körpers (18) aussendbar ist, wenn letzterer sich in vorbestimmter Lage zu dem Magnetfeld befindet, so daß

    909851/1583

    It

    der Lichtstrahl normalerweise durch den Körper unterbrochen ist, und daß eine fotoelektrische Einrichtung (22) zur Aufnahme des Lichtstrahls "bei Bewegungen des Körpers aus der vorbestimmten Lage vorgesehen ist.
15. 15. Vorrichtung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein Block (30) als Gehäuse für die magnetische Einrichtung (14,16) und die Tasteinrichtung (20, 22) vorgesehen ist und eine elektrische Heizeinrichtung (32) aufweist, über die eine vorbestimmte Temperatur des Blocks aufrechterhaltbar ist.
16. 16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Block (30) eine Anzahl Bohrungen (34) aufweist, in die die zu prüfende Flüssigkeit enthaltende Behälter (10) einsetzbar und auf vorbestimmter Temperatur haltbar sind.
17. 17. Vorrichtung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Block (30) in der Nähe der magnetischen Einrichtung (14,16) und der Tasteinrichtung (20,22) eine Bohrung (40) aufweist, in welcher der die zu untersuchende Flüssigkeit enthaltende Behälter (10) aufnehmbar ist und in die ein Betätigungselement (12) für eine Relativbewegung des Behälters gegenüber der magnetischen und der Tasteinrichtung hineinragt.
18. 18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der magnetische. Körper (is) die Form einer Stahlkugel hat.

    - Anspruch 19 -'

    9 0 9 8 51/15 8 3

    193Ό270
19. 19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß ein Zeitmesser (250) vorgesehen ist, über welchen die Zeit feststellbar ist, die bis zu einer Bewegung des magnetischen Körpers (18) und damit einer Viskositätsänderung der Flüssigkeit gegenüber einem vorbestimmten Wert vergeht.
20. 20. Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Zeitmesser einen Impulsgenerator (100-114), einen Impulszähler (250) und einen Steuerkreis aufweist, über den der Impulsgenerator wahlweise an den Impulszähler anschließbar ist.
21. 21. Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Impulsgenerator einen magnetisch betätigbaren Schalter (100), einen Erzeuger (114) für ein Magnetfeld und eine das Magnetfeld zyklisch zur Einwirkung auf den Schalter bringbare Einrichtung (108-112) aufweist.
22. 22. Vorrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Erzeuger des magnetischen Feldes ein Stabmagnet (114) ist, der auf einem Drehtisch (112) in der Nähe des Schalters (100) gelagert ist, wobei der Drehtisch Über einen Elektromotor (108) drehbar und somit der Stabmagnet magnetisch und zyklisch mit dem Schalter (100) koppelbar und entkoppelbar ist.
23. 23. Zur Untersuchung von Viskositätsänderungen in einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 22 geeigneter Behälter, dadurch gekennzeichnet, daß dieser mindestens eine an der Untersuchung beteiligte Flüssigkeit und in

    909851/1583

    dieser einen magnetischen Körper (18) enthält.
24. 24. Behälter nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter eine Teströhre (10) und einen die Flüssigkeit darin zurückhaltenden Stopfen (36) aufweist.
25. 25. Behälter nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß der magnetische Körper die Form einer Stahlkugel (18) hat.
26. 26. Behälter nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Teströhre (10) einen Durchmesser von etwa 5,06 mm (0,199 Zoll) und die Kugel einen Durchmesser von etwa 4,76 mm (0,187 Zoll) hat.
27. 27* Behälter nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter (10) eine unter bestimmten Bedingungen nach einem Zeitintervall koagulierende Flüssigkeit und in dieser einen magnetischen Körper (18) enthält, der bei nicht koaguliertem Zustand der Flüssigkeit und bei Relativbewegung zwischen dieser und dem Magnetfeld unter dessen Einwirkung in der Flüssigkeit bewegbar, bei Erreichen des koagulierten Zustandes jedoch unter der Einwirkung des Magnetfeldes nicht in und relativ zu der Flüssigkeit bewegbar ist.
28. 28. Behälter nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Behälter eine Teströhre (10) und der magnetische Körper eine Stahlkugel (18) ist, dessen Durchmesser annähernd gleich dem lichten Durchmesser der Teströhre

    ^lat" - Anspruch 29 -

    . ' . 909801/1583
29. 29. Behälter nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Stahlkugel einen Durchmesser von etwa 4,76 mm (0,187 Zoll) hat und daß der lichte Durchmesser der Teströhre etwa 5,06 mm (0,199 Zoll) - 0,1 mm (0,004 Zoll) beträgt.
30. 30. Vorrichtung zum Feststellen von Viskositätsänderungen einer Flüssigkeit, gekennzeichnet durch einen Behälter (10) für die Flüssigkeit bzw. eine Probe derselben; einen im Behälter in der Flüssigkeit aufnehmbaren magnetischen Körper (18); eine Einrichtung (14,16) zum Erzeugen eines Magnetfeldes im Behälter, das den Körper in vorbestimmter Lage gegenüber dem Magnetfeld hält, solange die Viskosität der Flüssigkeit einen vorbestimmten Schwellwert nicht überschreitet, wenn eine Relativbewegung zwischen der Flüssigkeit und dem Magnetfeld stattfindet; eine Einrichtung (20, 22) zum Ertasten von Bewegungen des Körpers aus der vorbestimmten Lage bei einer solchen Relativbewegung; einen Block (30) als Ge-. häuse für die magnetische Einrichtung und die Einrichtung zum Ertasten der Bewegung des Körpers und mit einer Bohrung (40) in der Nähe der genannten Einrichtungen, in welcher der Behälter (10) aufnehmbar ist; einen von unten vertikal in die Bohrung ragenden und in dieser auf und ab bewegbaren Kolben (12), über den der Behälter an den genannten Einrichtungen vorbei hin und her bewegbar ist; und einen dem Kolben zugeordneten Antrieb (42,44).
31. 31. Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Ertasten der Bewegung des Körpers (19) eine Einrichtung (20) zum Aussenden eines Lichtstrahls durch die Flüssigkeit aufweist, die so angeordnet ist, daß der Körper in seiner vorbestimmten Lage den

    909851/158 3

    i«

    Lichtstrahl unterbricht, und eine fotoelektrische Einrichtung (22), die so angeordnet ist, daß sie durch den Lichtstrahl beaufschlagbar ist, wenn der Körper die vorbestimmte Lage verläßt.
32. 32. Vorrichtung nach Anspruch 30 oder 31, dadurch gekennzeichnet, daß ein Zeitmesser (250) für die zum überschreiten des vorbestimmten Schwellwertes der Viskosität erforderliche Zeit vorgesehen ist.
33. 33. Vorrichtung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß der Zeitmesser einen Impulsgenerator mit magnetisch betätigbarem Schalter (100) sowie einen einen Erzeuger eines Magnetfeldes tragenden Drehtisch (112) aufweist, der in bezug auf den Schalter so angeordnet ist, daß er den Felderzeuger zyklisch in Wirkverbindung mit dem Schalter bringt, und einen Elektromotor (108) als Antrieb für den Drehtisch.

    3h, Impulsgenerator insbesondere für einen Zeitmesser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er einen magnetisch betätigbaren, vorzugsweise Blattfederkontakte aufweisenden Schalter (100) sowie einen einen Erzeuger eines Magnetfeldes tragenden Drehtisch (112) aufweist, der in bezug auf den Schalter so angeordnet ist, daß er den Felderzeuger zyklisch in Wirkverbindung mit dem Schalter bringt, und einen Elektromotor (108) als Antrieb für den Drehtisch.

    - Anspruch 35 -

    90985 1/1583

    - ψ'

    35· Impulsgenerator nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß der Erzeuger des Hagnetfeldes ein permanenter Stabmagnet (114) ist.

    - 30 -Leers ei te