DE2701535A1 - Verfahren und vorrichtung zur pharmakologischen beeinflussung des koagulationsmechanismus in koerperfluessigkeiten und zum anzeigen des eintritts der koagulation - Google Patents

Description

Englewood, CO 80110, V.St.A.

Verfahren und Vorrichtung zur pharmakologischen Beeinflussung des Koagulationsmechanismus in Körperflüssigkeitenund zum Anzeigen des Eintritts der Koagulation

Die Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Beschleunigen und Anzeigen des Eintritts der Koagulation von Blut und seinen Bestandteilen und insbesondere ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Einspritzen eines neutralisierenden Zusatzes in eine Probe von in seiner Gerinnung gehemmtem Blut und seinen Komponenten und, nach Neutralisation, zum Beschleunigen und Anzeigen des Eintritts der Koagulation.

709834/0863

Bei langwierigen Operationen, insbesondere solchen, die ein vorübergehendes Umgehen des Herz-Lungen-Systems und totale Körperperfusion erforderlich machen, kommt Blut mit vielen fremden Oberflächen in Berührung, was die pharmakologische Beeinflussung des Koagulationsmechanismus erforderlich macht, um Koagulation des Blutes und die sich daraus ergebenden katastrophalen Auswirkungen zu vermeiden. In der Perfusionstechnik ist es bekannt, daß die Blutkoagulation oder -gerinnung ein hämostatischer Prozeß ist, bei dem bestimmte,normalerweise im Blutstrom passive Faktoren zu einer aktiven Form angeregt werden, die eine Kette chemischer Vorgänge auslösen, welche zu einem Blutgerinnsel führen. Ein Blutgerinnsel weist eine Masse aus eingeschlossene Zellen umgebenden Fibrinfasern auf. Der Koagulations- oder Gerinnungsvorgang ist noch nicht völlig geklärt, es ist jedoch sehr wohl bekannt, daß die Koagulation eintritt, wenn Blut aus dem Körper entnommen wird und zum Beispiel durch einen Kreislauf außerhalb des Körpers geführt wird.

Um während der Umleitung außerhalb des Körpers die Gerinnung zu verhindern, können verschiedene Mittel in das Blut eingespritzt werden. Beispielsweise wird gewöhnlich Heparinnatrium Patienten eingespritzt, die am offenen Herzen operiert werden müssen, um die Gerinnungsfaktoren zu neutralisieren. Die Operation am offenen Herzen setzt das Blut zahlreichen, die Gerinnung fördernden oder anregenden Stoffen aus und erfordert erheblich mehr Heparin als andere operative Vorgänge, um der Gerinnung entgegenzuwirken. Da Heparin im Stoffwechsel rasch abgebaut wird, hat es eine Halbwertszeit von 1 bis 2 h, und Heparin-Injektionen müssen während der Operation kontinuierlich erfolgen. Eine zu geringe Verabreichung von Heparin löst als Folgewirkung eine Gerinnung aus, während zu viel Heparin als Folgewirkung eine postoperative interne Blutung auslösen wird.

709834/0863

27 013 35

<3.

Die Anwendung von Heparin und seine Halbwertszeit-Eigenschaften sind auf dem Fachgebiet wohl bekannt, vgl. z.B. Wright et al., "Heparin Levels During and After Hypothermie Perfusion", 5 T. Card. Surg. 244 - 250 (1964).

Ein richtig mit Heparin versorgter Patient hat deshalb eine Heparinkonzentration in seinem Blut, die ausreicht, um die Blutgerinnung zu verhindern, aber nicht groß genug ist, um innere Blutungen auszulösen. Ein Chirurg erlangt nach gewisser Erfahrung ein Gefühl für die zu verwendenden Heparinmengen und für den Zeitpunkt, wann zusätzliches Heparin einzuspritzen ist, und zwar auf der Grundlage solcher Parameter wie Größe, Gewicht, Geschlecht und Blutvolumen des Patienten. Offenbar hat aber bei einer solchen Lösung der Patient ein hohes Maß an Risiko zu tragen.

Nach beendeter Operation wird es nötig, das Heparin zu neutralisieren, um postoperative innere Blutungen zu vermeiden, und zwar durch Injektion eines geeigneten Zusatzes, wie z.B. Protamin-sulfat. Alleine verabreicht ist Protamin ein Antikoagulans. In Gegenwart von Heparin verabreicht bildet sich dagegen ein stabiles und physiologisch inertes Salz, wodurch die gerinnungsheitunende Aktivität beider Mittel neutralisiert wird. Zur Neutralisierung ist eine genaue Ermittlung der Protaminmenge erforderlich, da zu wenig oder zu viel Protamin zu Blut mit gehemmter oder verringerter Gerinnung und möglicherweise zu postoperativem Bluten führt. Die Verwendung von Protamin als postoperatives neutralisierendes Mittel ist auf dem Fachgebiet gut bekannt, vgl. z.B. Reed & Clark, Cardiopulmonary Perfusion (1975), Library of Congress Catalog Card Number 7 5-7168.

Nach dem Neutralisieren des Patienten kann ein "Heparin-Rückfall"-Zustand auftreten, bei dem das Blut des Patienten aufgrund des Wiederauftretens von Heparin heparinisiert wird.

709834/0863

-4H.

Obgleich dieser Vorgang nicht voll verstanden wird, ist er auf dem Fachgebiet gut bekannt, vgl. Ellison et al., "Heparin Rebound", 67 J. Thoracic Card. Surg.723-729 (1974).

Heparin wird in unterschiedlichen Konzentrationen in Abhängigkeit von seiner Wirkung aus einer Vielzahl von Quellen vom Handel geliefert, wie z.B. aus Rinderlunge, Rinderleber, Rinder- und Schweine-Schleimhaut. Auch Protamin ist im Handel in zahlreichen Konzentrationen verfügbar und stammt ebenfalls aus zahlreichen Quellen, wie z.B. aus dem Sperma von Lachs und bestimmten anderen Fischen.

Die klassische Methode zur Bestimmung der Zeit für die Blutgerinnung besteht darin, die Lee-White-Gerinnungszeit zu bestimmen. Eine Blutprobe wird in eine Zentrifuge gebracht, um das Serum vom Blut zu trennen. Dann wird das Serum in ein Testgerät gebracht, das die Gerinnungszeit durch Feststellung einer Änderung der Lichtundurchlässigkeit des Serums bestimmt. Das Lee-White-Verfahren ist ein langwieriges Verfahren, das im allgemeinen 30 min oder mehr erfordert und bei dem viele manuelle Handhabungen des Bluts an fremden Oberflächen, die Verwendung einer Zentrifuge und einer gesonderten Testvorrichtung beteiligt sind. Die Lee-White-Methode ist für die Bestimmung der Gerinnungszeitparameter für Blut mit verzögerter oder gehemmter Gerinnung unpraktisch.

Eine herkömmliche Lösung zur Bestimmung der Protaminmenge am Ende einer Herz-Lungen-Umgehung außerhalb des Körpers besteht in der Protamin-Titrationsmethode, die z.B. in Hurt et al., "The Neutralization of Heparin by Protamine in Extracorporeal Circulation", 32 J. Thoracic Card. Surg. 612-619 (1956) offenbart ist. Die Protamin-Titrationsmethode ist eine entwickelte Laborerfahrung. Zu ihr gehört die Verwendung von Teströhrchen, bekannten Titrationstechniken und die visuelle Bestimmung des Eintritts der Gerinnung. Die Titration erfordert normalerwei-

709834/0863

se 15 bis 20 min und hängt von der Erfahrung des Laborpersonals ab.

Eine weitere herkömmliche Lösung besteht in der Verwendung einer Reagensglasprobe des heparinisierten Blutes, in die über die Nadel einer subkutanen Spritze eine bekannte Menge Protamin manuell eingespritzt wird. Zur Beschleunigung der Gerinnung wird in das Reagensglasgemisch ein Gas eingeführt, das als Fremdkörper zum Stimulieren der Gerinnungsfaktoren wirkt. Gerinnt das Blut, wird ein Gegendruck in das Gaszuführsystem geleitet, der von einem Druckdetektor erfaßt wird. Diese Lösung ist offenbart in Altshuler et al., "Hemotensiometry", 18 Annals of Thoracic Surg. 516-530 (1974).

Die vorstehenden bekannten Lösungen hängen allgemein in erster Linie von der Erfahrung des Fachpersonals ab und sind daher in hohem Maße unreproduzierbar. Außerdem wird bei diesen bekannten Lösungen der Eintritt der Gerinnung langsam gemessen. Am Ende einer Operation mit Blutumleitung außerhalb des Körpers stellen mit Blutungen verknüpfte Morbidität und Mortalität eine ständige Bedrohung des heparinisierten Patienten dar. Wenngleich Protamin und andere Zusätze Heparin wirksam neutralisieren, kann eine Uberdosis an Protamin innere Blutung, Schock oder Thrombopenie (ein Absinken der Thrombozytenzahl) auslösen. Ein Patient, der, nach_dem er von der künstlichen Nebenleitung getrennt ist, während der Phase erneuter Heparinbildung rasch "neutralisiert" wird, wird sich in einem Zustand geringsten Risikos befinden. Tritt dann postoperative Blutung ein, ist die Ursache anomal und im allgemeinen mechanisch, was zusätzliche erneute Untersuchung nötig macht.

Ein Hauptziel der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens und einer neuen Vorrichtung zum Anzeigen des Eintritts der Gerinnung von Blut und seinen Komponenten; ferner soll die Erfindung ein neues Verfahren und eine neue Vorrichtung zum Einspritzen einer vorbestimmten Menge eines neutralisierenden

709834/0863

Zusatzes in eine Probe in der Gerinnung gehemmten oder verzögerten Bluts und seiner Komponenten sowie zum Anzeigen des Eintritts der Gerinnung und weiter ein neues Verfahren und eine neue Vorrichtung schaffen, womit die manuelle Handhabung einer Blutprobe während der Messung der Gerinnung auf ein Minimum gebracht wird. Erfindungsgemäß wird oine neue Vorrichtung zur Verfügung gestellt, die eine Vielzahl von Zellen aufweist, von denen jede eine identische Menge der gleichen Blutprobe enthält; in einer erfindungsgemäßen neuen Vorrichtung werden vorbestimmte Mengen eines neutralisierenden Zusatzes in eine Blutprobe mit verzögerter oder gehemmter Gerinnung gespritzt, um so mögliche menschliche Fehler auf ein Minimum zu drücken; weiter wird ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen des Eintritts der Gerinnung durch Injektion von Gas in die Blutprobe sowie eine neue Vorrichtung zum Einführen eines neutralisierenden Zusatzes in Blut mit verzögerter oder gehenunter Gerinnung unter Verwendung von eingeführtem Gas zur Verfügung gestellt; ferner wird eine neue Vorrichtung geschaffen, bei der eine Blutprobe mit gehemmter oder verzögerter Gerinnung über, aber lösbar getrennt von einer bestimmten Menge eines neutralisierendes Zusatzes angeordnet ist; weiter schafft die Erfindung eine neue Vorrichtung zum Anzeigen des Eintritts der Gerinnung, bei der die Blutprobe mit gehemmter oder verzögerter Gerinnung über, aber getrennt von einer vorbestimmten Menge eines neutralisierenden Zusatzes angeordnet ist und die weiter eine Einrichtung zur Freigabe eines Diaphragmas aufweist, das das Blut von dem Zusatz trennt, sowie zum Einführen von Gas in einer vorbestimmten Geschwindigkeit in das Gemisch aus Zusatz und Blut; und schließlich schafft die Erfindung eine neue Vorrichtung zum Anzeigen des Eintritts der Gerinnung von Blut mit gehemmter oder verzögerter Gerinnung, bei der eine Einrichtung zur Aufbewahrung der Blutprobe getrennt von einer vorbestimmten Menge eines neutralisierenden Zusatzes bis zum Einführen eines Gases in das Blut zum Mischen

709834/0863

des Zusatzes mit dem Blut zwecks Neutralisierung des die Gerinnung verhindernden Mittels und zum Einführen von Gas als Fremdkörper zur Beschleunigung des Eintritts der Gerinnung und zur Bildung von Blasen an der Oberfläche des Blutes vorgesehen ist, wobei die Vorrichtung außerdem eine Gas-Failsafe-Einrichtung zum Bestimmen des Vorliegens der Blasen, eine Einrichtung zum Sammeln des geronnenen Blutes über der Blutoberfläche, wenn das flüssige Blut in den Blasen beim Gerinnungspunkt geliert, und eine Einrichtung zum Erfassen des Blutpegels am Gerinnungspunkt aufweist.

Die Erfindung besitzt weitere vorteilhafte Merkmale, von denen einige zusammen mit den 'vorstehenden Ausführungen in der folgenden Beschreibung ausführlich erläutert werden, in der diejenigen Ausführungsformen, die zur Erfindung gehören und von denen eine in den Figuren dargestellt ist,voll erörtert werden. In den Figuren ist zwar nur eine Ausführungsform der Erfindung dargestellt, diese ist jedoch darauf nicht beschränkt, da die Erfindung, wie sie von den Ansprüchen umrissen wird, auch in anderen Formen verkörpert werden kann.

Von den Figuren zeigt

Fig. 1 eine perspektivische Teilansicht einer erfindungsgemäßen vierzeiligen Einheit, die in den erfindungsgemäßen Kanalanalysator eingesetzt wird;

Fig. 2 eine Draufsicht auf eine Zelle der Einheit der Fig. 1;

Fig. 3 eine Schnittansicht der Fig. 2, die die Bestandteile einer Zelle veranschaulicht;

Fig. 4 eine teilweise Schnittansicht des erfindungsgemäßen entfernbaren Verschlusses;

709834/0863

Fig. 5 eine perspektivische Ansicht des erfindungsgemäßen Stopfens in normaler Konfiguration ohne Spannung;

Fig. 6 eine Teilschnittansicht entlang der Mittellinie des Stopfens der Fig. 5;

Fig. 7 eine Schnittansicht des eine erfindungsgemäße Kammer bildenden entfernbaren Verschlusses und Stopfens;

Fig. 8 eine Schnittansicht des erfindungsgemäßen Ansatzstücks, das an den Stopfen in der in Fig. 7 gezeigten Stellung angrenzt;

Fig. 9 eine Schnittansicht des entfernbaren Verschlusses, der auf Grund einer aufwärts gerichteten Kraft durch das erfindungsgemäße Ansatzstück wegbricht;

Fig. 10 eine Schnittansicht, die das Ansatzstück in anliegender Verbindung mit dem erfindungsgemäßen Stopfen darstellt;

Fig. 11 eine Schnittansicht, die den den Boden des erfindungsgemäßen Glasröhrchens berührenden Stopfen veranschaulicht;

Fig. 12 eine Schnittansicht, die den dünnen halbkugeligen Teil des Stopfens zeigt, der sich nach oben wölbt und einen darin befindlichen Schlitz öffnet, um Gas hindurchtreten zu lassen;

Fig. 13 eine Schnittansicht, die den Stopfen in zusammengedrückter Position mit geschlossen gehaltenem Schlitz darstellt;

Fig. 14 eine Schnittansicht, die den Transport flüssigen Bluts in über der Oberfläche des Blutes gebildeten

709834/0863

Blasen wiedergibt, und

Fig. 15 eine Schnittansicht, die den Transport von geliertem Blut in Blasen in die Gaze gemäß der Erfindung zum Einfangen darstellt.

Diese und weitere Ziele werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und der Vorrichtung erreicht, wonach Proben von Blut und seinen Komponenten in einer disposiblen, ungebundenen, kompakten Zelleneinheit mit mehreren Zellen gesammelt und gelagert werden können, deren jede die gleiche Blutmenge enthält. Die die Blutprobe enthaltende Zelleneinheit arbeitet mit einem Kanalanalysator gemäß der Erfindung zur automatischen Einspritzung eines Zusatzes in das Blut in jeder Zelle und zur weiteren Einführung von Gas als Fremdkörper in das Gemisch aus Blut und Zusatz zur Auslösung der Gerinnung zusammen. Das eingespritzte Gas bildet ferner Blasen flüssigen Bluts über der Blutoberfläche. Beim Gerinnungspunkt wird das Blut gelartig, und das durch die Blasen transportierte Blut wird über der Oberfläche des verbliebenen Blutes abgefangen, was ein Absinken des Pegels des verbliebenen Blutes verursacht. Ein Spürgerät erfaßt die Pegeländerung und erzeugt ein elektrisches Signal, das die Gerinnung anzeigt.

Die Zelleneinheit enthält eine Reihe einzelner Zellen in kompakter Anordnung und soll nach dem Gebrauch frei handhabbar sein. Jede Zelle weist einen oberen Trichter auf, der ein gazeartiges Material enthält, ein darunter angeordnetes Glas, das aber in Fluidverbindung mit dem Stopfen zwecks Aufnahme der Blutprobe steht, einen nach unten ragenden Durchgang, vom Glas durch einen entfernbaren Verschluß getrennt, und einen in dem Durchgang angeordneten Stopfen, der zwischen dem Verschluß und dem Stopfen eine zusammenklappbare Kammer festlegt, die eine vorbestimmte Menge des Zusatzes enthält.

709834/0863

Der Kanalanalysator ist einzigartig gestaltet, um die Blutgerinnung in jeder der getrennten Zellen anzuregen. Eine Reihe hochstehender Einspritzdüsen sind vorgesehen, um mit den nach unten ragenden Durchgängen der Zelleneinheit Paare zu bilden und den Verschluß zu lösen und die Kammer zusammenfallen zu lassen, wodurch der Zusatz in das Blut eingeführt wird. Gas wird von einer ständigen Zuführquelle über die getrennten Einspritzdüsen in das Blut einer jeden Zelle geleitet, um die Gerinnung zu beschleunigen. Der Kanalanalysator weist zwei lichtempfindliche Detektoren für jede Zelle auf, von denen der erste feststellt, ob Gas in die Zelle eingeführt wird oder nicht, indem das Vorhandensein von Blasen über der Blutoberfläche ermittelt wird, und der zweite bestimmt, ob der Blutpegel aufgrund der Gerinnung gefallen ist. Der erste lichtempfindliche Detektor erzeugt ein Signal zur Betätigung eines Failsafe-Warnsystems für den Fall, daß keine Blasen in einer der Zellen nachgewiesen werden. Der zweite lichtempfindliche Detektor erzeugt ein Signal beim Eintritt der Blutgerinnung.

Beim Betrieb wird Blut in die Zellen der frei bewegbaren Zelleneinheit gemäß der Erfindung bis auf ein vorbestimmtes Niveau eingespritzt. Der Durchgang einer jeden Zelle wird dann in den Kanalanalysator über der entsprechenden Einspritzdüse eingesetzt. Die Einspritzdüse liegt an der Kammer an, die den Zusatz enthält, und bewirkt das Lösen eines Verschlusses, der das Blut von dem Zusatz trennt. Die Einspritzdüse läßt weiter die Kammer zusammenfallen, wodurch der Zusatz in das Blut gespritzt wird. Die Kammer bildet einen gasdichten Verschluß mit der Düse, und das Gas wird durch einen durch Druck ausgedehnten Schlitz im Boden der Kammer in das Gemisch aus Blut und Zusatz eingeblasen. In dem Raum Über dem Blutpegel bilden sich Blasen. Sie zerplatzen und setzen flüssiges Blut frei, das nach unten in das Blut zurückfließt. Der erste Detektor spricht auf ein Fehlen von Blasen über dem

709834/0863

- vr-

•Vf.

Blut an, um ein Warnsignal zu betätigen, das ein Ausbleiben des Gasstroms für die Zelle anzeigt. Nach einer gewissen Zeit beginnt das Blut in den Blasen aufgrund der Gegenwart· des Gases zu gerinnen und nimmt gelartige Beschaffenheit an. Beim Gerinnungspunkt sammelt sich das gelartige Blut in den Blasen in der Gaze. Ein Zurückfließen des gelartigen Blutes nach unten tritt nicht ein. Die Blasen wirken deshalb als Transportmechanismus beim Transport flüssigen Blutes nach unten in die Probe vor der Gerinnung und beim Transport gelartigen Bluts nach oben in die Gaze nach der Gerinnung. Das Auffangen des gelartigen Blutes durch die Gaze senkt den Pegel des flüssigen Bluts am Boden der Zelle auf einen Wert, bei dem Licht mit stark erhöhter Intensität in den zweiten Detektor gelangt. Das Ausgangssignal des zweiten Detektors zeigt den Eintritt der Gerinnung an.

Die in Fig. 1 dargestellte Zelleneinheit 10 gemäß der Erfindung wird in Richtung des Pfeils 12 nach unten in einen erfindungsgemäßen Kanalanalysator 14 eingesetzt. Die Zelleneinheit 10 umfaßt mehrere einzelne Zellen 16, die jeweils eine identische Menge Körperflüssigkeit 18, wie z.B. Blut und dessen Bestandteile, enthalten, aufgefüllt auf eine vorbestimmte Höhe 19. Jede Zelle 16 weist eine Ausnehmung 24 zur Aufnahme gazeartigen Materials 22, ein Glas 26 zur Aufnahme der Probe der Körperflüssigkeit 18, eine Kammer 28 zur Aufnahme eines Zusatzes, der in die Flüssigkeit 18 einzuführen ist, und einen Durchgang 30 auf, durch den eine Düse 32, am Boden des Analysators 14 angeordnet, eingesetzt werden kann, um Gas in die Flüssigkeit 18 einzublasen.

Die Zelleneinheit 10 ist in einem Stück geformt und hat eine Reihe von eingeformten identischen Zellen 16. Die Zelleneinheit kann aus klarem Allzweckstyrolmaterial hergestellt sein und entweder die feste, in Fig. 1 gezeigte Gestalt oder eine dünnwandige Bauweise aufweisen, durch die alles überschüssige Styrolma-

709834/0863

terial beseitigt wird, um Herstellungskosten zu senken.

Die Zelleneinheit 10 gemäß der Erfindung ist rechteckig und weist mehrere Zellen 16 auf, die entlang der Längsachse angeordnet sind. Eine Kante 34 der Zelleneinheit 10 weist eine Führungsnut auf, die mit einer nach außen ragenden Führungsnut 36, die im Analysator 14 ausgebildet ist, zusammenpaßt. So kann die Zelleneinheit 10 in den Analysator 14 nur in einer Orientierung eingesetzt werden. Jede geeignete Führungseinrichtung kann erfindungsgemäß verwendet werden.

Ein oberer Ausnehmungsbereich 24 ist als Trichter gestaltet, wie in den Fig. 1, 2 und 3 gezeigt, der eine obere rechtwinklige Oberfläche 38 einschließt, die zur Atmosphäre hin offen ist, sowie eine untere, ihr gegenüberliegende Fläche

39 mit einem darin ausgebildeten kreisförmigen Loch, das die obere Öffnung 40 des Glases 26 festlegt. Die Seiten 41 der Ausnehmung 24 verlaufen von der oberen Fläche 38 sich verjüngend nach unten zu einem Absatz 39, der die kreisförmige Öffnung 40 des Glases 26 umgibt.

Wie nachfolgend eingehender erläutert werden wird, wird ein gazeähnliches Material 22 in die Ausnehmung 24 eingesetzt, um diese teilweise oder vollständig auszufüllen. Die Gaze 22 ist so angeordnet, daß sie sich nicht wesentlich nach unten oder in das Glas 26 erstreckt, wie in Fig. 3 dargestellt. Erfindungsgemäß wird bevorzugt herkömmliche polymere Gaze verwendet. Die Gaze kann mit einem geeigneten Netzmittel benetzt sein, wie z.B. ANTI-FOAM A der Dow-Corning Corporation. Die Verwendung dieses Netzmittels ist auf dem Fachgebiet allgemein anerkannt, vgl. Reed & Clark, Cardiopulmonary Perfusion 236 (1975), Library of Congress No. 75-7168.

Von der Ausnehmung 24 nach unten ragend befindet sich ein Glas 26 mit einer oberen, vergrößerten, kreisförmigen Öffnung

40 in der Mitte der Bodenfläche der Ausnehmung 24, das einen

709834/0863

darunter liegenden engen kreisförmigen Verschluß 42 aufweist. Die Seiten 45 des Glases 26 können unter einem Winkel relativ zur Senkrechten unter Ausbildung eines nach unten gerichteten Kegelstumpfes spitz zulaufen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform gelangen Neigungswinkel vorzugsweise zwischen 0,5 und 10 ° von der Senkrechten zur Anwendung, und die Seiten 44 sind vorzugsweise geradlinig von der oberen kreisförmigen öffnung 40 zum unteren kreisförmigen Verschluß 42. Der Verschluß 42, der mit der Wandung 44 des Glases 26 eine Einheit bildet, weist, wie in den Fig. 3, 4 und 7 gezeigt, ein oberes kreisförmiges Diaphragma 46 und . einen unteren, vorragenden Schaft 48 auf, der auf der Unterseite 68 des Diaphragmas46 zentral angeordnet ist.

Wie in Fig. 4 gezeigt, weist die Wandung 44 ein nach innen vorstehendes, kreisförmiges Flanschglied 52 auf, das mit der äußeren Kreiskante 54 des Diaphragmas 46 eine integrale Einheit bildet. Die sich nach unten verjüngenden kreisförmigen Seiten 45 des Glases 26 enden in einem praktisch waagrechten Absatz 56 des kreisförmigen Flanschs 52. Der Absatz 56 endet in einer nach unten gerichteten sich verjüngenden Kante 58. Die sich nach unten verjüngende kreisförmige Kante 58 des Flansches 52 endet in der nach oben gerichteten Schrägkante 54 des Diaphragmas 46. Die obere Fläche 60 des Diaphragmas liegt praktisch in der gleichen waagrechten Ebene wie der Absatz 56. Die beiden Kanten 58 und 54 bilden einen V-förmigen Ringkanal 59, der das Diaphragma 46 umgibt.

Dem Absatz 56 auf dem Flansch 52 gegenüberliegend ist ein Bodenabsatz 62, der nach außen zur Wandung 44 weist und mit dieser auf der Oberfläche 64 der Kammer 28 eine integrale Einheit bildet. Wie nachfolgend ausführlicher erörtert,verjüngt sich die Fläche 64 der Kammer 28 nach oben hin bevorzugt um 0,5 ° in Richtung auf den Verschluß 42. Der Absatz 62 ist praktisch waagrecht und geht in die sich schwach verjüngende Fläche 64

709834/0863

-K-

an einer Stelle über, die von der Stelle, an der der Absatz 56 in die Fläche 4 5 übergeht, nach außen liegt. Das nach innen gerichtete Ende 66 des Absatzes 62 ist nach oben um vorzugsweise 30 gegen das Diaphragma 46 zu einer praktisch horizontalen Bodenfläche 68 hin geneigt. Die nach oben hin schräg verlaufende Wandung 66 ist relativ zum V-förmigen Ringkanal 59 etwas nach außen angeordnet, und die Fläche 68 liegt etwas unter dem V-förmigen Kanal 59. Die Fläche 68 führt nach innen zu einem Punkt weiter, der gerade hinter dem V-förmigen Kanal 59 liegt, wo sie in eine nach unten weisende Fläche 70 übergeht, die die Seitenwände des Schaftes 48 bildet. Der Schaft 48 endet in einer waagrechten Fläche 72. Der vorstehend beschriebene Verschluß 42 und Flansch 52 sind so gestaltet, daß sie die Kammer 28 vom Glas 26 lösbar verschliessen. Wie näher erläutert werden wird, ist der Verschluß 42 so ausgebildet, daß er unter einem nach oben gerichteten Druck auf die Fläche 72 des Schaftes 48 von der ringförmigen Wandung 44 am zwischen dem V-förmigen Kanal 59 und der Fläche angeordneten Kreisbereich 74 wegbricht.

Unter dem Verschluß 42 und innerhalb der Flächen 64 der Wandung 44 ist ein Stopfen 80 angeordnet, um eine Kammer 28 im Durchgang 3O festzulegen, wie in Fig. 3 gezeigt. Bevor die Verwendung des Stopfens 80 in der Zelle 16 gemäß der Erfindung diskutiert wird, ist es notwendig, zuerst die Eigenschaften und Merkmale des von der Zelle 16 entfernten Stopfens zu beschreiben, wie er im natürlichen Zustand, dargestellt in den Figuren 5 und 6, vorliegt. Der Stopfen 80 ist vorzugsweise aus weichem Plastikmaterial, wie z.B. Shell Krayton, geformt, so daß er eine dicke kreisförmige Seitenwand 82 und einen verhältnismäßig dünnen, halbkugeligen Teil 84 aufweist. Die dicke Aussenwand 82 besitzt nach oben und außen mit bevorzugt 0 bis 5 ° ragende Seitenflächen 86, die in praktisch waagrechten oberen und unteren Flächen 88 und 90 enden. Die obere Fläche 88 steht mit einer sich nach unten erstreckenden

709834/0863

inneren Fläche 92 in Verbindung, die mit der Außenfläche 86 praktisch parallel verläuft, und geht in eine nach innen und oben gerichtete Fläche 94 des halbkugeligen Teils 84 über, nachdem sie beim Punkt 96 praktisch eine 180 °-Wendung macht. Die waagrechte Bodenfläche 90 der Wandung 82 reicht nach innen über den Wendepunkt 96 hinaus und verbindet mit der nach oben gerichteten Innenfläche 98 des halbkugeligen Teils 84. Die Fläche 98 verläuft mit der oberen Fläche 94 mit vorzugsweise 6 von der Senkrechten praktisch parallel. Ein Schlitz 100 ist zentral am Scheitelpunkt des halbkugeligen Teils 84 angeordnet.

Die Verwendung des Stopfens 80 gemäß der Erfindung ist wie folgt: Bei der Herstellung der Zelleneinheit 10 wird diese so angeordnet, daß Durchgänge 30 nach oben weisen. Eine vorbestimmte Menge des gewünschten Zusatzes, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 ml, wird in jeden Durchgang 30 gebracht. In dieser Anordnung liegt der Zusatz an der Fläche 68 des- Verschlusses 42 und der Fläche 62 des Flansche 52. Der Stopfen 80 wird in den Durchgang 30 so eingesetzt, daß die Fläche 88 zur Fläche 62 weist. Der Stopfen 80 wischt, wenn er die Länge des Durchgangs 30 durchmißt, die Flächen 64 frei von Zusatz und schließt diesen in eine nun festgelegte Kammer 28 ein. Die Kammer 28 enthält, wie in Fig. 7 gezeigt, einen Gasraum 110 und den Zusatz 112. Der Durchmesser des Stopfens 80 ist etwas größer als der Durchmesser des Durchgangs 30, um eine wirksame Dichtung zu bilden und das Austreten des Zusatzes 112 zu verhindern. Wie erwähnt verlaufen die Flächen 64 des Durchgangs 30 nach innen zu konisch und die Flächen 86 des Stopfens 80 nach außen zu konisch, daher werden die Druckkräfte umso größer, je weiter der Stopfen 80 im Durchgang 30 weiterrückt, so daß eine wirksame Dichtung gebildet wird. Der Stopfen 80 ist im Durchgang 30 so angeordnet, daß die Fläche 72 des Schaftes 48 an der Fläche 94 des halbkugeligen Teils 84 anliegt und ein umstülpen in der in Fig. 7 gezeigten Weise verursacht. In dieser Anordnung steht der halbkugelige Teil

709834/0863

84 unter erheblicher Spannung durch die Einwirkung des Schaftes 48,und der Schlitz 100 wird durch die elastischen Spannungen innerhalb des Stopfens 80 fest geschlossen gehalten. Der halbkugelige Teil 84 wird in die in Fig. 3 dargestellte umgestülpte Stellung gebracht, er reicht bevorzugt geringfügig unter die Fläche 90 der Seitenwände 82. Der Klarheit der Darstellung wegen zeigen jedoch die Figuren 7 und 8 den halbkugeligen Teil in stärker umgestülptem Zustand. Die Fläche 90 geht bei dieser Anordnung nach innen zu in die nun nach unten vorragende Fläche 98 des halbkugeligen Teils 84 über, während die Fläche 92 in die nun nach unten ragende Fläche 94 übergeht. In dieser Anordnung wurde der Umkehrbereich 96, wie er in Fig. 6 dargestellt ist, in eine ebene, nach unten ragende Fläche elastisch transformiert. Der Stopfen 80 definiert nun eine verschlossene, abgedichtete Kammer 28, die Gas 110 und Zusatz 112 enthält. Zu bemerken ist, daß die Zelleneinheit gemäß der Erfindung so hergestellt wurde, daß sie den Stopfen 80 in der in Fig. 7 dargestellten Form, die vorbestimmte Menge an Zusatz 112 enthaltend, aufweist. Eine solche Anordnung kann bequem über weite Strecken transportiert und ohne weiteres lange ohne Verlust oder Austreten des Zusatzes 112 aus der Kammer 28 aufbewahrt werden.

Soll die Zelleneinheit 10 eingesetzt werden, werden Blutproben 18 in jede Zelle 16 mit Hilfe einer Nadel einer subkutanen Spritze (nicht dargestellt), die durch die Gaze 22, wie in Fig. 1 dargestellt, eingeführt wird, eingespritzt. Nach dem Einspritzen des Blutes 18 in die Zelle 16 wird die Zelleneinheit 10 in den Kanalanalysator 14 gemäß der Erfindung eingesetzt, wobei jede Zelle 16 mit einer nach oben stehenden zylindrisch geformten Düse 32 in Eingriff gelangt. Der zylindrische Teil 120 einer jeden Düse 32 ist so gestaltet, daß er praktisch die gleiche Länge wie der Durchgang 30 hat, wie später ausführlicher erläutert werden wird. Auf der oberen Fläche des Zylinders 120 angeordnet ist eine nach oben stehen-

709834/0863

de Injektionsnadel 122. Die Injektionsnadel 122 ist von zylindrischer Form und auf der oberen Fläche des zylindrischen Teils 120 zentriert. Ein Durchlaß 121 befindet sich in der Mitte und reicht durch den Zylinder 120 und die Nadel 122 und schafft damit Zugang zu einer Gasversorgung aus einer herkömmlichen Gasquelle 123, die schematisch dargestellt ist. Eine Art herkömmlicher Gasversorgung kann ein mehrere Pumpen antreibender Motor sein. Der Durchmesser des zylindrischen Teils 120 ist bevorzugt etwas kleiner als der Durchmesser des Durchgangs 30, wie in Fig. 8 dargestellt. Die Höhe des Nadelteils 12O ist vorzugsweise etwa gleich der Höhe des halbkugeligen Teils 84, bezogen auf die Bodenfläche 90 des Stopfens 80, wenn der Stopfen 80 in seiner natürlichen Form entsprechend den Fig. 5 und 6 vorliegt.

Zur ausführlichen Beschreibung der Wechselwirkung der Düse 32 mit dem Stopfen 82 und dem Verschluß 42 gemäß der Erfindung wird nachfolgend auf die Fig. 8 bis 12 Bezug genommen. Diese Figuren veranschaulichen die aufeinanderfolgenden Stufei während dem Einsetzen der Zelleneinheit 10 in den Kanalanalysator 14 in Richtung des Pfeils 12. In Fig. 8 ist die Düse 32 gezeigt, bei der die obere Fläche 124 der Nadel 122 leicht an der Fläche 98 des halbkugeligen Teils 84 des Stopfens 80 anliegt. Zu bemerken ist, daß der Durchmesser der Nadel 122 bevorzugt gleich dem Durchmesser des halbkugeligen Teils 84 an dessen Mittelteil ist. Die Seiten 126 des zylindrischen Teils 120 der Düse 32 sind der Fläche 64 des Durchgangs 30 eng benachbart. Gemäß Fig. 9 führt weitere Abwärtsbewegung der Zelleneinheit 10 über der Düse 32 zum Abbrechen des Verschlusses 42 von den Absätzen 52, wodurch das Blut 18 zum Zusatz 112 nach unten fließt. An diesem Punkt wird der halbkugelige Teil 84 beträchtlich verformt. Gemäß Fig. 10 führt weitere Abwärtsbewegung der Zelleneinheit 10 über der Düse 32 dazu, daß der Schaft 42 nach oben weggedrückt wird, so daß das Blut 18 mit dem Zusatz 112 voll in Berührung kommt und eine gewis-

709834/0863

- ir- 27π 1 535

se Durchmischung eintritt. Der halbkugelige Teil 84 ist nun in seiner natürlichen Stellung, wie sie in den Figuren 5 und 6 dargestellt ist, und die obere Fläche 130 des Zylinders 120 liegt leicht an der Bodenfläche 90 der Seitenwände 82 des Stopfens 80 an. Weitere Abwärtsbewegung der Zelleneinheit 10 über der Düse 32 in den Durchgang 30, wie in Fig. 11 dargestellt, führt zum Anliegen der oberen Fläche 88 des Stopfens 80 an der unteren Fläche 62 des Absatzes 52. Der Stopfen 80 erfährt maximale Druckkräfte, die gegen die Mitte des Stopfens 80 an diesem Punkt gerichtet sind, aufgrund der nach außen zu konisch verlaufenden Flächen 86 des Stopfens 80 und der nach innen zu konisch verlaufenden Flächen 64 der Wand 44, wie zuvor erwähnt. Solche Druckkräfte lassen den Stopfen 80 fest im Durchgang 30 gegen den Absatz 52 sitzen. Gleichzeitig hat die Aufwärtsbewegung des Stopfens 80 praktisch den gesamten Zusatz in der Kammer 28 in das Blut 18 eingeführt.

Weitere Abwärtsbewegung der Zelleneinheit 10 über der Düse 32, wie in Fig. 12 dargestellt, läßt schließlich die obere Fläche 13O der Düse 32 den Stopfen 8O durch Eindringen nach oben in die Fläche 90 um eine gegebene Strecke 131 weiter deformieren. Das Anliegen des Zylinders 120 an dem Stopfen 80 an seiner Fläche 90 unter Deformation führt zu einer gasdichten Dichtung zwischen der inneren Fläche 98 des halbkugeligen Teils 84 und der oberen Fläche 130 des zylindrischen Teils 120 der Düse 32. So wird der halbkugelige Teil 84 unter dem Druck des aus dem Durchlaß 121 in der Nadel 122 austretenden Gases 154 nach oben aufgebläht, was den Schlitz 100 sich öffnen läßt. Sollte das Gas ausfallen oder sollte die Zelleneinheit 10 aus dem Kanalanalysator 14 entfernt werden, kehrt der halbkugelige Teil 84 in seinen in den Figuren 5 und 6 dargestellten natürlichen Zustand zurück und schließt dadurch den Schlitz 100. Durch die deformierte Gestalt des Stopfens 80 mit der Wand 44 wird der Schlitz 100 fest geschlossen gehalten, so daß Blut oder Zusatz nicht austreten kann, wie in Fig.

709834/0863

13 gezeigt.

Das Einblasen von Gas 154 in das Blut 18 vermischt den eingeführten Zusatz im Blut gründlich. Da es bei der vorstehend beschriebenen Anwendung unter Einsatz der erfindungsgemäßen Zelleneinheit 10 wünschenswert ist, die Stärke eines die Gerinnung hemmenden Mittels im Blut 18 zu kennen, enthält jede der verschiedenen Zellen 16 einen geeigneten neutralisierenden Zusatz verschiedener Stärke. Beispielsweise wird das Antikoagulans Heparin-natrium dem Blut gewöhnlich bei längeren Operationen (d.h. bei Operationen am offenen Herzen) zugesetzt, um die Blutgerinnung zu verhindern. Das Heparin im Blut des Patienten muß nach der Operation durch einen geeigneten Zu*- satz, wie z.B. durch das herkömmliche Protamin-sulfat, neutralisiert werden. Das Protamin reagiert mit dem Heparin zu einem stabilen und physiologisch inerten Salz, wodurch die die Blutgerinnung hemmende Wirkung beider Mittel neutralisiert wird. Beim obigen Beispiel würde das heparinisierte Blut in die Gläschen 26 einer jeden Zelle 16 eingespritzt. Zudem würden die Zellen 16 Protamin verschiedener Stärke in der zerstörbaren Kammer 28 enthalten. Deshalb können einige der Zellen 16 nach dem Einspritzen des Protamins entweder einen Überschuß an Heparin aufgrund ungenügender Protamingabe oder einen Überschuß an Protamin aufgrund einer überschüssigen Menge an Protamin aufweisen. Sowohl Heparin als auch Protamin sind Antikoagulantien, und Zellen, die einen Überschuß an einem der beiden Antikoagulantien aufweisen, brauchen für die Gerinnung langer. Die Zelle, in die praktisch die gleiche Menge Protamin in das heparinisierte Blut eingespritzt worden ist, wird bei der Gerinnung am schnellsten sein, da das Protamin das Heparin wirksam neutralisiert hat. Bei der oben genannten Anwendung will man wissen, welche der 4 Zellen 16 zuerst zur Gerinnung führt, um so anzugeben, daß die bestimmte Zelle die geeignete Protaminstärke hatte, die der Konzentration des Heparins in der Blutprobe am nächsten kommt.

709034/0 0 63

So können jedes Blut mit gehemmter oder verzögerter Gerinnung und dessen Komponenten durch Injektion des entsprechenden neutralisierenden Zusatzes neutralisiert werden. Das vorstehend beschriebene Beispiel soll jedoch den Einsatz der erfindungsgemäßen Zelleneinheit 10 nicht beschränken. Praktisch können die Zelleneinheit 10 und der Kanalanalysator 14 in der Forschung zum Einsatz gelangen, wo die Gerinnungseigenschaften von Blut und anderen Körperflüssigkeiten untersucht werden sollen. - Nachfolgend wird der Nachweis der Gerinnung diskutiert.

Nachdem die Zelleneinheit 10 in den Kanalanalysator 14 voll eingesetzt ist, wie in Fig. 12 dargestellt, füllt sich der Raum 150, wie er in Fig. 3 dargestellt ist, über der Oberfläche 152 des Blutes 18 mit Blasen aus flüssigem Blut 155 durch das Einblasen von Gas 154, wie in Fig. 14 gezeigt. Diese Blutblasen 155 berühren die Fläche 45 des Glases 26 und den Boden der Gaze 22, zerplatzen und fließen in das Blut 18 zurück. Vorzugsweise sind die konisch zulaufenden Seiten 45 des Glases 26 so geneigt, daß sie das flüssige, durch das Zerplatzen freigesetzte Blut maximal nach unten in die Probe 18 zurücklaufen lassen.

Zu bemerken ist, daß, wenn nicht benetzte Gaze verwendet wird, ein Teil des von den Blasen 155 transportierten flüssigen Blutes nahe der Bodenfläche der Gaze zurückgehalten werden kann, während die Verwendung einer benetzten Gaze dies weitgehend verhindert. Erfindungsgemäß kann jede Art von Gaze verwendet werden.

Deshalb sinkt, gleichgültig, ob aufgrund des Zurückbleibens von Blut in der Gaze 22, des Zurückfließens von Blut nach unten auf den Flächen 45 oder aufgrund des tatsächlich die Blasen 154 enthaltenden Blutes, die Oberfläche 152 des Blutes geringfügig unter die vorbestimmte Füllhöhe 19, wie in Fig.14 gezeigt.

7098 3 4/0063

Zwei herkömmlich erzeugte Lichtstrahlenbündel 160 und 162 gelangen in das Glas 26, wie in Fig. 14 dargestellt. Der obere Lichtstrahl 160 wird durch den Raum 150 und in einen gegenüber-liegenden Photodetektor 164 geführt, dessen erhaltenes elektronisches Signal herkömmlich durch einen Detektor 166 verstärkt wird. Wenn durch ein Ausbleiben des Gasstroms 154 nach oben durch die Düse 32 keine Blasen flüssigen Blutes 155 gebildet werden, dann würde der Lichtstrahl 160 durch das Glas praktisch ungeschwächt hindurchgehen und in den Photodetektor 164 gelangen. In diesem Falle würde der Detektor 166 sein Ausgangssignal von einem L-Zustand 168 in einen H-Zustand 170 in herkömmlicher Weise und wie durch das Wellenmuster 172 graphisch angedeutet ändern. Arbeitet das Gas 154 normal und wird es durch die Düse 32 nach oben geführt, würde bei normalem Betrieb der Lichtstrahl 160 durch den Raum 150 so geschwächt, daß das Ausgangssignal des Detektors 166 im L-Zustand 168 gehalten würde. Der zweite Lichtstrahl 162 tritt in das Glas 26 ein und wird durch das Blut erheblich geschwächt, so daß nach Erreichen eines gegenüber liegenden Photodetektors 174 das Ausgangssignal des herkömmlichen Detektors 176 im L-Zustand 178 gehalten wird, wie im Wellenbild. 180 gezeigt. Wie erwähnt, sinkt aufgrund der Bildung der Blutblasen 155 der Pegel 152 des Blutes 18 geringfügig unter die Füllhöhe 19. Der Lichtstrahl 162 und der zugehörige gegenüberliegende Photodetektor 174 sind in einer Ebene deutlich unter der Füllhöhe 19 ausgerichtet, so daß der aufgrund der Blasenbildung abgesunkene Pegel 152 immer noch über der genannten Ebene liegt.

Nach einer gewissen Zeit beginnt das Blut 18 zu gerinnen, und die Blasen 155 treten in eine neue Phase, in der das Blut 18 und die Oberflächen der Blasen gelieren. Da die flüssige Phase aufgehört hat, fließt kein Blut mehr zurück, und das von den Blasen transportierte gelierte Blut wird nach oben in den die Gaze enthaltenden Stopfen 24 geführt. Die Gaze fängt das

709834/0863

gelierte Blut von den Blasen weg und hindert dieses daran, nach unten in das Blut des Glases zu fallen. So hindert der Eintritt des Gerinnens die Blasen 155 am Zurückfließen an der Seitenwand 44 nach unten. So sind die Außenflächen der Blasen 155 gelartig und werden nach oben in die Gaze 22 getragen. Entsprechend sinkt die Oberfläche 152 des gelierten Blutes 18 rasch unter die Ebene, in der der Lichtstrahl hindurchtritt, wie in Fig. 15 gezeigt, da kein Blut mehr zurückfließt. Der Lichtstrahl 162 trifft nun auf den Photodetektor 174 mit erhöhter Intensität, was einen Anstieg des Ausgangssignals des Detektors 176 auf einen hohen Wert 182 verursacht, wie im Wellenbild 184 gezeigt. Jede Zelle 16 hat einen entsprechenden Satz von Detektoren 166 und 176, Photodetektoren 164 und 174 und Lichtstrahlen 160 und 162. Jede herkömmliche Photodetektoranordnung kann verwendet werden. Eine bevorzugte Ausführungsform wird in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung "Meßsystem für die pharmakologische Beeinflussung des Koagulationsmechanismus in Blut und für die abgelaufene Koagulationszeit" beschrieben. Es ist offensichtlich, daß auf die oben beschriebene Weise die Zelle der vier Zellen 16, in der zuerst Gerinnung einsetzt, ihren zugehörigen Detektor 176 ein elektrisches Signal erzeugen läßt, das den Eintritt des Gerinnens vor einem der anderen Detektoren für die übrigen Zellen 16 anzeigt. Eine solche Information ist wünschenswert, z.B. da die erste Zelle mit Gerinnung, die die oben beschriebenen Heparin/Protamin-Gemische enthält, diejenige sein wird, in der das Heparin durch das Protamin praktisch neutralisiert worden ist. Da jede Zelle den Zusatz Protamin in verschiedenen Stärken in der Kammer 28 enthält, zeigt die erste Zelle mit Gerinnung die geeignete Protaminstärke an, mit der ein mit Heparin behandelter Patient zu neutralisieren ist, der beispielsweise von einer Operation kommt.

Zu bemerken ist, daß die Zelleneinheit 10 gemäß der Erfindung

709834/0863

auch verwendet werden kann, ohne einen Zusatz in die zerstörbare Kammer zu geben oder einen Stopfen vorzusehen. In diesen Fällen kann die Zelleneinheit 10 als Vorrichtung zur Messung der Gerinnungszeit nicht geronnenen Blutes verwendet werden.

Es versteht sich, daß die Erfindung nicht auf die oben beschriebenen und in den Figuren dargestellten Ausführungsformen beschränkt ist. Im Rahmen der Erfindung bietet sich dem Fachmann eine Vielzahl von Abwandlungs- und Verbesserungsmöglichkeiten, Äquivalenten und Anwendungsmöglichkeiten.

7 0 9 Π 3 A / Π \) 6 3

Claims (45)

1. Patentansprüche

   Verfahren zum Nachweis der Koagulation von Körperflüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, daß Gas zur Bildung von Blasen über der Flüssigkeitsoberfläche in die Körperflüssigkeit eingeführt, die Flüssigkeit von den Blasen über der Flüssigkeitsoberfläche nur nach deren Koagulation gesammelt und ein auf diesen Vorgang ansprechendes Signal erzeugt wird.
2. 2. Verfahren zum Nachweis des Eintritts der Koagulation von Blut und dessen Komponenten, dadurch gekennzeichnet, daß in das Blut Gas, das auf der Oberfläche des Blutes Blasen zu bilden vermag, eingeführt, das Blut von den Blasen in einem Bereich über der Oberfläche des Blutes nur nach dessen Gerinnung gesammelt und ein auf diesen Vorgang ansprechendes, die Gerinnung anzeigendes Signal erzeugt wird.
3. 3. Verfahren zum Neutralisieren von Blut mit gehemmter oder verzögerter Gerinnung und dessen Bestandteilen und zum Beschleunigen und Anzeigen des Eintritts der Gerinnung des neutralisierten Blutes, dadurch gekennzeichnet, daß in das Blut mit gehemmter oder verzögerter Gerinnung ein Zusatz, der das die Gerinnung hemmende oder verzögernde Mittel im Blut zu neutralisieren vermag, eingespritzt, Gas, das die Gerinnung zu beschleunigen und Blasen auf der Oberfläche des Blutes zu bilden vermag, in das Blut eingeblasen, das von den Blasen transportierte flüssige Blut in die Probe im Glas vor Eintritt der Gerinnung zurückgeführt, das von den Blasen in einem Bereich über der Oberfläche der Probe nach Eintritt der Gerinnung transportierte gelierte Blut gesammelt und ein auf diesen Vorgang ansprechendes, die Gerinnung anzeigendes

   70983W0863

   ORIGINAL INSPECTED

   ' ²^" 2701 RΊ5

   • X-

   Nachweissignal erzeugt wird.
4. 4. Vorrichtung zur Beschleunigung der Koagulation von Körperflüssigkeit, gekennzeichnet durch eine Einrichtung zur Aufnahme der Körperflüssigkeit, eine mit dieser Aufnahmeeinrichtung zusammenwirkende Einrichtung zum Einblasen von Gas in die Flüssigkeit, das die Bildung von Blasen bewirkt, die einen Teil der Flüssigkeit über deren Oberfläche transportieren,und eine mit der Aufnahmeeinrichtung zusammenwirkende Einrichtung über der Oberfläche zum Sammeln der transportierten Flüssigkeit nur bei eintretender Koagulation.
5. 5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung zur Aufnahme der Körperflüssigkeit ein langgestrecktes Glas aufweist.
6. 6. Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Einblasen von Gas eine Gaszuführung und eine mit dieser zusammenwirkende Düse zum Einleiten von Gas in die Flüssigkeit in der Aufnahmevorrichtung aufweist.
7. 7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Sammeln koagulierter Flüssigkeit eine Gaze über der Flüssigkeitsoberfläche aufweist.
8. 8. Vorrichtung zum Beschleunigen und Anzeigen des Eintritts des Gerinnens von Blut und dessen Bestandteilen, gekennzeichnet durch eine Einrichtung zur Aufnahme des Blutes, eine mit dieser zusammenwirkenden Einrichtung zum Einblasen von Gas in das Blut, das die Bildung von »inen Teil des Blutes über die Oberfläche des Blutes transportierenden Blasen bewirkt, eine mit der Einrichtung zur Aufnahme des Blutes zusammenwirkende Einrichtung über der Oberfläche zum Sammeln des transportierten Blutes von den Blasen nur, wenn das Blut ge-

   709834/0863

   -VS-

   rinnt, und eine mit dieser zusammenwirkende Einrichtung zum Erzeugen eines die Gerinnung anzeigenden Signals.
9. 9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufnahmeeinrichtung ein langgestrecktes Glas aufweist.
10. 10. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtung zum Einblasen des Gases eine Gaszuführung und eine mit dieser verbundene Düse zum Einführen des Gases in das Blut in der Aufnahmeeinrichtung aufweist.
11. 11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammeleinrichtung eine mit der Aufnahmeeinrichtung zusammenwirkende Gaze über der Oberfläche des Blutes zum Abfangen des transportierten geronnenen Blutes von den Blasen aufweist.
12. 12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die das Signal erzeugende Einrichtung eine Lichtquelle zum Hindurchschicken eines Lichtstrahls durch das Blut und eine dieser Lichtquelle gegenüber-liegende Photozelle zur Aufnahme des Lichtstrahls für den Fall, daß die Oberfläche des Blutes unter die Ebene des Lichtstrahls, auf den Sammelvorgang ansprechend, zur Erzeugung eines elektrischen Signals, das die Gerinnung anzeigt, aufweist.
13. 13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine zweite auf das Vorhandensein der Blasen über der Oberfläche ansprechende Einrichtung zur Erzeugung eines zweiten Signals, das das Einblasen des Gases in das Blut anzeigt, aufweist.
14. 14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Einrichtung eine Lichtquelle zum Hindurch-

    709834/0863

    schicken eines Lichtstrahls durch den Raum über der Blutoberfläche und eine dieser Lichtquelle gegenüber-liegende, auf das Auftreten des Lichtstrahls durch die Blasen ansprechende Photozelle zur Erzeugung des zweiten Signals aufweist.
15. 15. Vorrichtung zum Anzeigen des Eintritts der Gerinnung von Blut und dessen Komponenten, gekennzeichnet durch ein Glas für die Aufnahme des Blutes, eine Gaszuführung, eine mit dieser Gaszuführung arbeitende Düse zum Einblasen von Gas zur Blasenbildung über der Blutoberfläche zum Transport eines Teils dieses Blutes in das Glas, eine mit dem oberen Ende des Glases und über der Blutoberfläche zusammenwirkende Gaze zum Sammeln des transportierten Blutes von den Blasen nur, wenn das Blut gerinnt und so der Blutpegel sinkt, eine Lichtquelle zum Hindurchschicken eines Lichtstrahls durch das Blut und eine der Lichtquelle gegenüber-liegende, den Lichtstrahl beim Absinken der Blutoberfläche unter die Ebene des Lichtstrahls, auf den Sammelvorgang ansprechend, auffangende Photozelle zur Erzeugung eines die Gerinnung anzeigenden elektrischen Signals.
16. 16. Vorrichtung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch eine zweite Lichtquelle zum Hindurchschicken eines Lichtstrahls durch das Glas an einer Stelle über der Blutoberfläche und eine zweite, der zweiten Lichtquelle gegenüber-liegende, auf die Anwesenheit des Lichtstrahls durch die Blasen ansprechende Photozelle zur Erzeugung eines zweiten, das Vorhandensein der Blasen anzeigenden elektrischen Signals.
17. 17. Vorrichtung nach Anspruch 15 oder 16, gekennzeich net durch eine weitere, mit dem Glas verbundene und die Düse zur Bildung einer Strömungsverbindung zwischen dem Glas und der Düse aufnehmende Einrichtung.
18. 18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,

    709834/0863

    27Π1535

    daß die Einrichtung zur Herstellung einer Strömungsverbindung eine sich vom Glas weg erstreckende Führung für die Düse und einen in dem Glas angeordneten, von diesem beim Anliegen der Düse lösbaren Verschluß aufweist.
19. 19. Vorrichtung zum Anzeigen des Eintritts der Koagulation von Körperflüssigkeit nach dem Mischen dieser Körperflüssigkeit mit einer vorbestimmten Menge eines Zusatzes, gekennzeichnet durch eine erste Einrichtung zur Aufnahme der Flüssigkeit, eine zweite Einrichtung zur wahlweisen Verbindung mit der ersten Aufnahmeeinrichtung zur Aufnahme des Zusatzes, eine Einrichtung zum Herstellen einer selektiven Verbindung zwischen der ersten und der zweiten Aufnahmeeinrichtung, eine mit der zweiten Aufnahmeeinrichtung in Eingriff gelangende Einrichtung zum Lösen der Verbindungseinrichtung zum Einführen des Zusatzes in die Flüssigkeit, eine mit dieser letzteren Einrichtung wirkende Einrichtung zum Einführen von Gas in das Gemisch aus Flüssigkeit und Zusatz, das einen Teil der Flüssigkeit über ihre Oberfläche transportierende Blasen hervorruft, eine mit der ersten Aufnahmeeinrichtung verbundene Einrichtung über der Oberfläche zum Sammeln der transportierten Flüssigkeit nur im Falle ihrer Koagulation und eine auf dieses Sammeln hin wirkende Einrichtung zur Erzeugung eines die Koagulation anzeigenden Signals.
20. 20. Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Aufnahmeeinrichtung ein Glas aufweist.
21. 21. Vorrichtung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Einspritzeinrichtung eine mit der Zuführeinrichtung zum Einblasen von Gas in die zweite Aufnahmeeinrichtung zusammenwirkende Düse aufweist.
22. 22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammeleinrichtung eine mit der Aufnahmeeinrichtung über der Flüssigkeitsoberfläche verbundene

    709834/0863

    Gaze aufweist.
23. 23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die das Signal erzeugende Einrichtung eine Lichtquelle zum Hindurchschicken eines Lichtstrahls durch die Flüssigkeit und eine dieser Lichtquelle gegenüberliegende, den Lichtstrahl beim Absinken der Flüssigkeitsoberfläche unter die Ebene des Lichtstrahls, auf das Sammeln ansprechend, auffangende Photozelle zur Erzeugung des Signals aufweist.
24. 24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiter eine zweite, auf die Anwesenheit der Blasen über der Oberfläche hin wirkende Einrichtung zur Erzeugung eines zweiten Signals, welches das Einblasen des Gases in die Flüssigkeit anzeigt, aufweist.
25. 25. Vorrichtung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Einrichtung eine Lichtquelle zum Hindurchschicken eines Lichtstrahls durch den Raum über der Flüssigkeitsoberfläche und eine der Lichtquelle gegenüber.liegende, auf das Vorhandensein des Lichtstrahls durch die Blasen hindurch ansprechende Photozelle zur Erzeugung des zweiten Signals aufweist.
26. 26. Vorrichtung zum Anzeigen des Eintritts der Gerinnung von Blut und dessen Bestandteilen nach dem Mischen mit einer vorbestimmten Menge eines Zusatzes, gekennzeichnet durch ein Glas zur Aufnahme des Blutes, eine Kammer am Boden des Glases zur Aufnahme des Zusatzes, einen lösbaren, die Kammer von dem Glas trennenden Verschluß, eine Gaszuführung, eine mit der Zuführung zum Lösen des Verschlusses und zum Zerstören der Kammer zusammenwirkende Düse, die das Gas in das Gemisch aus Blut und Zusatz treten läßt, welches einen Teil des Blutes über dessen Oberfläche transportierende Blasen entstehen läßt, eine mit dem oberen Ende des Glases verbundene Gaze über der

    709834/0863

    2701335

    Oberfläche zur Aufnahme oder zum Sammeln des transportierten Blutes nur beim Gerinnen und eine auf das Sammeln hin wirkende Einrichtung zur Erzeugung eines die Gerinnung anzeigenden Signals.
27. 27. Vorrichtung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die das Signal erzeugende Einrichtung eine Lichtquelle zum Hindurchschicken eines Lichtstrahls durch das Blut und eine dieser Lichtquelle gegenüberliegende, den Lichtstrahl beim Absinken der Blutoberfläche unter die Ebene des Lichtstrahls auffangende, auf den Vorgang des Sammelns ansprechende Photozelle zur Erzeugung eines elektrischen Signals aufweist.
28. 28. Vorrichtung nach Anspruch 26 oder 27, dadurch ge·'-kennzeichnet, daß sie weiter eine zweite Lichtquelle zum Hindurchschicken eines Lichtstrahls durch das Glas an einer Stelle über der Blutoberfläche sowie eine zweite, der zweiten Lichtquelle gegenüberliegende, auf die Anwesenheit des Lichtstrahls durch die Blasen hindurch ansprechende Photozelle zur Erzeugung eines zweiten, die Anwesenheit des Gases anzeigenden elektrischen Signals aufweist.
29. 29. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer einen röhrenförmigen, sich von dem lösbaren Verschluß nach unten erstreckenden Fortsatz mit einem darin ausgebildeten Durchgang und einen Stopfen aufweist, der

    (a) eine äußere zylindrische Wand und

    (b) einen inneren, halbkugeligen, innerhalb der Wand angeordneten Teil, der mit dem

    Boden der Wand eine integrierte Einheit bildet, sowie ferner den Scheitelpunkt dieses Teils in praktisch derselben Ebene wie das obere Ende der Wand hat, wobei der Stopfen in dem ge-

    709834/0863

    bildeten Durchgang gleitbar angeordnet ist, wobei der Scheitelpunkt des halbkugeligen Teils zum Verschluß hinweist.
30. 30. Vorrichtung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere zylindrische Wandung vom Boden nach aussen konisch verläuft, so daß der Stopfen an der Innenfläche des gebildeten Durchgangs des Fortsatzes fest angreift.
31. 31. Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Verschluß einen nach unten vorragenden Schaft hat, der den halbkugeligen Teil des Stopfens umstülpt und diesen nach unten in den gebildeten Durchgang vorragen läßt.
32. 32. Vorrichtung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Düse einen zylindrischen Teil und einen Nadelteil, der an der oberen Fläche des zylindrischen Teils zum Anliegen am halbkugeligen Teil des Stopfens unter dem Schaft liegt, aufweist und daß sich der Verschluß auf Druck durch die Düse auf den Schaft vom Glas löst, wobei der Druck durch den halbkugeligen Teil übertragbar ist.
33. 33. Vorrichtung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchmesser des zylindrischen Teils etwas kleiner ist als der Innendurchmesser des gebildeten Durchgangs, so daß die oberenFlächen des zylindrischen Teils den Boden der Aussenwandung des Stopfens berühren und durch den Druck von der Düse auf den Stopfen dieser nach oben bewegbar ist, um am Boden des Glases anzuliegen und so den Zusatz in das Blut zu drücken.
34. 34. Vorrichtung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die oberen Flächen des zylindrischen Teils mit der Bodenwand des Stopfens luftdicht verschließend in Eingriff stehen, daß der halbkugelige Teil eine schlitzartige öffnung auf dem Scheitelpunkt hat,die auf die Zufuhr von Gas aus der Nadel

    709834/0863

    P 27 01 535.6 He)oot«c Inc. Anwaltsakte H 131

    zum Ausdehnen nach oben und öffnen des Schlitzes anspricht, so daß das Gas in das Glas gelangt.
35. 35. Vorrichtung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das Glas nach innen und unten konisch verlaufende Seiten aufweist.
36. 36. Vorrichtung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die konisch verlaufenden Seiten eine Neigung zwischen 0,5 und 10 ° von der Senkrechten aufweisen.
37. 37. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 19 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Verbindungseinrichtung die Verbindung zwischen der ersten und der zweiten Aufnahmeeinrichtung auf eine von außen einwirkende Kraft hin herstellt.
38. 38. Vorrichtung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Aufnahmeeinrichtung ein Glas aufweist.
39. 39. Vorrichtung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Aufnahmeeinrichtung eine auf dem Glas gelegene Kammer aufweist.
40. 40. Vorrichtung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungseinrichtung einen lösbaren Verschluß zwischen dem Glas und der Kammer aufweist.
41. 41. Vorrichtung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer einen röhrchenförmigen, sich von dem lösbaren Verschluß erstreckenden Fortsatz mit einem darin ausgebildeten Durchgang und einen Stopfen aufweist, der

    709834/0863

    (a) eine äußere zylindrische Wand und

    (b) einen inneren, halbkugeligen, innerhalb der Wand angeordneten Teil, der mit dem Boden der Wand eine integrierte Einheit bildet, sowie ferner den Scheitelpunkt dieses Teils in praktisch derselben Ebene wie das obere Ende der Wand hat, wobei der Stopfen in dem gebildeten Durchgang gleitbar angeordnet ist, wobei der Scheitelpunkt des halbkugeligen Teils zum Verschluß hinweist.
42. 42. Vorrichtung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere zylindrische Wandung vom Boden nach aussen konisch verläuft, so daß der Stopfen an der Innenfläche des Durchgangs des Fortsatzes fest angreift.
43. 43. Vorrichtung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß der Verschluß einen nach unten ragenden Schaft aufweist, der den halbkugeligen Teil des Stopfens umstülpt und nach unten in den Durchgang ragen läßt.
44. 44. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß das Glas nach innen und unten konisch verlaufende Seiten aufweist.
45. 45. Vorrichtung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die konisch verlaufenden Seiten eine Neigung zwischen 0,5 und 10 ° von der Senkrechten aufweisen.

    709834/0863