DE1924105A1 - Verfahren zur Herstellung von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaeure und Derivaten derselben - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsaeure und Derivaten derselben

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DE1924105A1 DE19691924105 DE1924105A DE1924105A1 DE 1924105 A1 DE1924105 A1 DE 1924105A1 DE 19691924105 DE19691924105 DE 19691924105 DE 1924105 A DE1924105 A DE 1924105A DE 1924105 A1 DE1924105 A1 DE 1924105A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonaäure und Derivaten derselben
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (eis~1,2-Epo:«ypropyi)-phosphonsäure sowie von Salzen und Estern derselben duroh Ringschluss von (Halogenäthoxy)-methylphosphonsäuren bzw. Salzen oder Estern derselben.
Die bei den vorliegenden Verfahren als Produkt erhaltene (-)- und (-)-(cie-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure sowie die Salze derselben sind mikrobentötende Kittel» die das Wachstum von gram-positiven und gram-negativen pathogenen Bakterien hemmen. Die (-)-Porm und besonders die Salze derselben, wie das natrium- und das Calciumsalz, eind gegen Krankheitserreger der Gattungen Baoillus, Escherichia, Staphylocoooi, Salmonella und Proteus sowie gegen Antibiotika resistente Stämme derselben wirksam. Beispiele für solche Krankheitserreger sind Bacillus subtllis, Bsoheriohia coil, Salmonella sohottmuelleri, Salmonella gallinarua, Baleonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteuf airabilis, Proteus mQrganii, Staphylococcus aureus und Staphylococcus pyogenes· Dje (*)- und die (-)-(ois-1,2-Epoxy-
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propyl)-phosphonsätire und deren Salze können daher als antiseptische Mittel verwendet werden, um Organismen, die von diesen Verbindungen angegriffen werden, von pharmazeutischen, zahnteohnischen und medizinischen Ausrüstungsteilen zu entfernen, und sie können auch auf anderen Oberflächen verwendet werden, die durch solche Mikroorganismen infiziert sind. Ebenso können sie verwendet werden, um gewisse Mikroorganismen aus Gemischen mit anderen Mikroorganismen abzutrennen. Die Salze der (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)=phoephonsäure sind besonders wertvoll, weil sie sich nicht nur zur Behandlung von Krankheiten eignen, die durch bakterielle Infektionen bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden, sondern auch gegen resistente Stämme von Krankheitserregern aktiv sind. Sie Salze stellen eine bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung dar» weil sie bei oraler Darreiohung wirksam sind; sie können jedoch auch parenteral dargereicht werden.
Oeväss der Erfindung erhält man (oi8-1,2>Epoxypropyl)-phosphonsaure sowie deren Salse und Ester (der nachstehend angegebenen allgemeinen ?orael I) durch Umsetzung einer (1-Halogenätaozy)-■ethylphoaphoneäure oder eines Salzee oder Esters derselben (der nachstehend angegebenen allgemeinen iPorael II) «it einem Metallhydrid, ein·» Alkaliauid oder einem aetallorganisohen Reagans. Wenn der Reaktlonsteilnehaer eine (1-Haiegenätlaoxy)-aethylphosphonsäure ist, erhält man das Produkt infolge der Um« Setzung der Säure mit dem Metallhydrid, dem Alkaliamid oder ä@B metallorganischen Reagens gewöhnlich in Fons des Metallsalze@Φ und dieses kann als Produkt isoliert oder gegebenenfalls in die entsprechende Säure übergeführt werden, indem man eine wässrige Lösung des Salzes durch ein Kationenaustauschharz in der Säure·» form leitet. Wenn als Reaktioneteilnehmer jedoch ein Ester der (1~Halogenäthoxy)-methylphosphonsäure verwendet wird, erhält man als Produkt ein Eeterderivat, das entweder als solches isoliert oder durch Hydrogenolyse, durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, unter sorgfältig gepufferten Reaktionsbedingungen oder
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durch umsetzung mit Triinethylchlorsilan und ansohliessende wässrige Hydrolyse in die gewünschte (cie-t,2-Epoxypropyl)-phoaphonsäure übergeführt werden kann. Dae Verfahren geroäss der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsechema dargestellt werden:
0 0
H3C-CHX-O-CE2-P(OR1 J2 ™ CH5-CH-CE-P(OR1J2
0 . . · II I ■ . .
in der. R1 ein VTa3serstoffatcni, einen niederen Alkylreot, wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl~, Isopropyl-, n-Butyl-, n-Amyirest und dergleichen, einen niederen Alkenylreet,. wie den Allylrest und dergleichen, einen niederen Alkinylrest, wie den Propinylrest und dergleichen, einen Arylrest, wie den Phenyl-, den Naphthylrest und dergleichen, einen Aralkylrest, wie den Benzyl-, Phenethyl-, Methylnaphthylrest und dergleichen, oder das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie ein Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumion, bedeutet. RM ist ein Metallbydrid, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen, ein Alkaliamid, wie Natriumamid, Ealiumamid und dergleichen, oder ein metallorganleohes Reagens, wie eine organisch® Lithium-, Rubidium- oder Cäsiumverbindung und dergleichen, bei der der den: Rest R in der Obigen allgemeinen Formel entsprechende organische Rest ein Kohlenwasserstoff rest, d.h. ein nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen bestehender organischer Rest, wie ein Alkylrest, z.B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butylrest und dergleichen, ein niederer Alkenylrest, z.B. ein Allylrest und dergleichen, ein Arylrest, z.B. ein Phenyl-, Naphthylrest und dergleichen, oder ein Aralkylrest, wie ein Benzyl-, Methylnaphthylrest und dergleichen, ist. Z let ein Halogenatom, wie .ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom und dergleichen, und wenn B in der obigen Gleiohung nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, kann das entstehende (cie-1,2-Bpoxypropyl)-phoephonat entweder als eol-
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ones ale Produkt genäse der Erfindung isoliert werden, oder das entsprechende Salz- oder Esterderivat kann nach den oben beschriebenen Verfahren in die gewünschte Säure übergeführt werden.
Die Anwendung von Wärme und die Wahl eines Lösungsmittels sind bei dem erfindungsgemässen Verfahren nicht besonders ausschlaggebend und im allgemeinen kann die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von etwa dem Gefrierpunkt bis zum Siedepunkt des ReaktionsDiediums durchgeführt werden. Aus praktischen Gründen ist es jedoch am zweckmäesigsten, die Umsetzung im Bereich von etwa -?8° C bis *100° C durchzuführen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsgemische wenn man als Ausgangsstoff einen Ester einer ^1-Halogenäthoxy)-methyl7~phosphonsäure verwendet, vorzugsweise auf einer Temperatur von etwa 0 bis 50° C, und wenn man als Ausgangsstoff die freie ^1-Halogenäthoxy)-methyl7-pkoepbOneäure oder ein . Salz derselben verwendet, auf einer Temperatur im Bereich von etwa^50 bis 100° C gehalten.
Pas Verfahren kann in jedem beliebigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden, in dem die Ausgangsstoffe einigermassen löslich sind, und das sich den Reaktioneteilnehnern gegenüber indifferent verhält. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Benzol und dergleichen, und Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylätber, 1,2-Dimethoxyäthan und dergleichen! die Äther haben sich jedoch als Lösungsmittel als besondere geeignet für die Durchführung der Umsetzung erwiesen und stellen daher die bevorzugten Lösungsmittel für das erfindungsgenäese Verfahren dar.
In der Praxis braucht man nur die ^ri-Halogenäthoxy)-nethyj!7-phosphonsäure oder das entsprechende Salz oder den Ester derselben (II) in dem Lösungsmittel zu lösen und dann das metallhaltige Reagenz zuzusetzen, um den Ringschluss herbeizuführen. Im allgemeinen reicht eine Konzentration des Reagenz in des L8-
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Bungemittel von 1 bis 10 # aus? Konzentrationen im Bereich von etwa 1 bis 4 $> werden jedoch bevorzugt. Wenn der Ausgangsatoff ein Salz oder ein Ester der /Ci-Hal©genäthoxy)-methyl7-phosphonsäure ist, kann nan den Eeaktieneteilnehmer und das Eingschlussmittel in ungefähr äquivalenten Mengen anwenden; wenn man jedoch von der freien Säure, aämlich der /ri-Halogenäthoxy)-methy37»phosphonsämr®, ausgeht, ist es zweckmässig, diese in der dreifachen Menge wie das entsprechende Salz oder den entsprechenden Ester anzuwenden. Wenn als Ausgangsstoff ein Salz der Phosphonsäure verwendet wird, hat es sich als am zweckmässigsten erwiesen, als Ringeohlussnittel ein Alkaliamid oder eine organische Lithiunverbindung zu verwenden und ausserden die Unsetzung bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 100° 0 durchzuführen.
Die Kemkohlenstoffatone, die zu den Epoxidring der Produkte (I) gehören, sind asymmetrisch, und daher können die Produkte (I) als raoenisohes Gemisch oder in der form eines oder mehrerer der vier optisch aktiven Isomeren erhalten werden. Bei diesem Verfahren verläuft die Reaktion über die Verdrängung des Substituenten X in den n-PropylphosphonsäurenolektUt
II
Die Bildung des Epoxide erfolgt durch Inversion der absoluten Konfiguration an Kohlenstoffaton Hr. 2, und daher ist es grundsätzlich nöglioh, die Synthese eines bestinnten optisch aktiven Produktes durchzuführen, indem nan einfach als Heaktioneteilnehmer bei den Verfahren den entsprechenden, optisch aktiven Ausgangsstoff auswählt. Genäse der Cahn-Ingold-Prelogechen Bezelohnungsweise braucht nan, wenn aan optisch aktive (-)-(ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure herstellen will, nur als
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Ausgangsstoff den entsprechenden 2S-(1-Halogenäthoxy)-methylphosphonsäurebildner auszuwählen. In diesem Zusammenhang ist 2u bemerken, dass die so erhaltene (-)~(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und di© Salze derselben in besonders wirksamer Weise das Wachstum von pathogenen Bakterien hemmen, und daher stellt die.Herstellung dieses besonderen Isomeren eine bevorzugte Ausführuugsfora der Erfindung dar.
Die (-)-(cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure dreht linear polarisiertes licht entgegen dem Uhrzeigersinn (vom Beobaohter aus gesehen, nach links), wenn die Rotation an einer 5prozentigen wässrigen Lösung des Dinatriumsalzes bei 405 πμ bestimmt wird.
Die Bezeichnung "eis" für die 1,2-EpoxypBopylphosphons8ureverbindungen bedeutet, dass die beiden Wasserstoffatome» die ea die Kohlenetoffatome Hr. 1 und 2 der Propylphosphonaäure ge» bunden sind, sich auf der gleichen Seite de« Oxidringes befinden.
Di· (t-HalQgenäthoxy)-methylphoephonsäure und die Salse Bater derselben (IX)» di· bei dein erfinduog«ga*8seen Yerfahrsa als Ausgangsstoff· verwendet werden, erhält «an durch Itaeetsiuig Ton Hydroxyaethylphoephoneäure oder eines SaIs oder Beter derselben (geaiss der nachstehenden allgemeinen Jonnel III) ait Acetaldehyd in Gegenwart eines gasfOrmlgeik HalogeZMmeserstoffe, wie Chlorwasserstoff, Broewasserstoff, Fluorwasserstoff oder Jodwasserstoff» su (i-Halogenäthoxy)-aethylphosphonsaare bsw. dea entspreohenden 8 al β oder Ester (II). Diese ünsetsung entspricht der folgenden Gleichung:
OH3-CHO + HOOH2-P(OR
if«!». -SiS;
III II
in der R und Z die obigen Bedeutungen haben.
"· 6 — '■"_'-**-~-'tfir~"i r
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Die als Reäktionsteilnehmer bei der oben beschriebenen Synthese verwendeten Hydroxymethylphosphoneäureester (III) sind entweder bekannte Verbindungen!, oder sie können nach bekannten Methoden hergestellt v/erden. So können die Ester s.S. synthetisch hergestellt v/erden, indem man.den entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer starken Bass mit Phosphortrihalogenid umsetzt und dsn dabei entstehenden Phosphorigsäureestsr (der nachstehenden allgemeinen Forme! IV) mit weiterem Phosphortrihalogenid unter Bildung eines Halogenphosphins (der nachstehenden allgemeinen Formel Y) reagieren läset, worauf men dieses Zwischenprodukt durch Uffisetsung mit einer Base in den entsprechenden Ph'ösphinoäin."eäisBt©r (der nachstehenden allgemeinen Formel VI) Überführt und den letzteren roit einem stöeh-iometrischen Überschuss an Formaldehyd su dem gewünschten Hydroxymethylphospho'nsäureester (III) uiasetst. .Mose Reaktionen verlaufen nach dem fol-Schesias
H2OE
IV
Z-P(OR^)2 V
Base
EP(OR2) VI
CH2O
HOCH2-P(OR2)
III
— 7 -<
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In dem obigen Reaktionsschema bedeutet H eisen Kohlenwasserstoff rest, wie einen niederen Alkylreet, ©inen niederen Alkenylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest entsprechend der obiges Definition für R1, PX, ist ein Phosphortrihalogenid, wie PhosphortriChlorid, Phosphortribromid, Phosphortrijodid und dergleichen, und X hat die obige Bedeutung. Geeignet© Basen zur Umwandlung des als Zwischenprodukt entstehenden Halogenphosphins (V) in den Phoophinsäuredieeter (VI) sind Natriuabicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen.
Der Dimsthyleeter der Hydroxyroethylphosphonsäure (geraäss der nachstehenden allgemeinen S'onrel IHb) kann auch erhalten werden, indem man die bekannte freie Säure nach der folgenden Gleichung mit Diazomethan umsetzt:
0 0
HOCH2-P(OH)2 + OH2-N2 S* H0CH2-P( OCH5J2
IHb
Der so erhaltene Hydrozymethylphosphonsäuredimethylester (HIb) kann in Benzol aufgenommen und unmittelbar bei der oben beschriebenen Synthese zur Herstellung der als Reaktionsteilnehoer dienenden (i-Halogenäthoxy)-methylphosphonsäure oder des entsprechenden Phosphonats (II) verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung Ton (cle-1,2-Epoxypropyl)-pliosphcn8äure und Salzen oder Estern derselben (I). Die Beispiele sind jedoch nicht beschränkend auszulegen, da auch andere, funktionell gleichwertige Reagenzien anstelle der Hydroxymethylphosphonsäure, der Hydroxymethylphosphonate und der metallhaltigen Kupplungsmittel Terwendet werden können, um die gleiche (cie-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure sowie die entsprechenden Salze oder Ester derselben zu erhalten.
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B e is P i e .1 1 _ ■
(cis-1f2-Spoxypropyl)"phosphonsäure und das Plnatriusasalz
derselben
10,0 g Hydroxy®®thylphosphonsäure werden Slit 2 Äquivalenten Diazomethan in 300 sil lther umgesetzt. Bann wird der Äther abgedampfl; und der erhaltene Hydrosymethylphospiioasäuredimethylin 50 ml Bensol aufgenommen und unmittelbar für die £01-.?©r£ahr@nsstu£e verwendet*
Stuf α Bs (1 "OhXorätliQsy )-i'3etliylphosphonsäurediia9tbylester
rwtt*ry-,l ~*r~ i—r~ mm* ■ mn v> m»rnwntr\a^ri—rrr—iyvmtri HmW-Ti ή ititi wi ('■■'«■■τιΐΜττ-^'ΜΜΤτττπΊτΤΓίπΤΜΤ—~t tt—ΓβΊγτγ·!«1 1*J71i»)T~-~rrrrrTW«r~firrnrnMMa»>T»MMMW—
1,1 iq.iÄi-ralesat© Acetald©iiyö werden au der in Stufe A erhaltenen Lösung des HydrosyBiathjlphosphonsaurediiDethylQsters in Bsnsol si?.gesetst, und di@ Lösung wird bei 10 bis 15° C mit gasförmigen) v/asaarfreiem öhlorwasserstoff gesättigt. BTach dem St@honla.ssen Übernacht bei 25° C wird das Benaol im Vakuum abdestilliert und der Bückstand dreimal mit Benaol gewaschen, um alls Sparen τοη 0hlorwaseerstoff zu entfernen. Die so erhaltene Tsrbindung wird als Ci-Chloräthoxy)-sethylphosphon-3äir£®öii2Qthylest©r identifiziert.
Stufe Qs .(oiar; 1 * 2-Epoaypropyl)^phO3Phpnsäuredi3nethylester
500 al Ither warden zu dem in Stufe B erhaltenen rohen {1 -Gliloräthoxy )-methylphosphonsäurediinethylester angesetzt, und diese Lösung wird bei 25° C im Verlaufe von 2 Stunden zu einer Lösung von 0,9 Äquivalenten Phenyllithiuni in Äther zugegeben, !fach t/2»ständigem Rühren wird die Lösung filtriert und das Eiltrat der fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen.
Hierbei erhält man (cis-1,2-»Epo3cypropyl)-phosphoneäurediiiiethylester.
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Stufe Di (ois-1,2-Epoxypropyl)-phoephoneäure und das Dinatriunaalz derselben
1 Millimol (oie-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäuredimethyieBter wird θ Stunden in 10 nl Tritnethylchlorsilan auf RUckflus θ temperatur erhitzt und das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert» wobei nan eine wässrige Lösung von (cis-1,2-EpOXyPrOPyI)-PhOS^ phonsäure erhält. Biases Produkt wird mit 2 Äquivalenten Natriumhydroxid versetzt und die Lösung eingedampftο Man erhält Dinatrium-(c is-1,2-e poxypropyl)-phosphonat.
B e i s ρ i el 2
^ (eie-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure und das Dinatriumsale
derselben
Stufe A; (1-Bromäthoxy )~methylphoBPhonsäure
1,1 Mol Acetaldehyd und 1 Mol Hydroxymethylphosphonsäure werden in 500 ml Benzol bei 10 bis 15° 0 mit gasförmigen Bromwasserstoff gesättigt. Man lässt das Gemisch 24 Stunden bei 25° 0 stehen, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und wäscht den Rückstand dreimal mit Benzol, um alle Spuren von Bronwas» serstoff su entfernen. Ber ölige Rückstand besteht aus (1-Bromäthoxy)-methylphosphonsäure·
Stuf· Bt Binatriunsalz der (cie-1,2~Epoxypropyl)-phosphonk sflmrt . .
IfO ι (i-BroBäthoxy)-aethylphosphoneäure werden unter Rühren zu einer Lösung von 3 Xquiralenten latriunhydrid in Xetrahydrofuran sugesetzt. Man lässt das Reaktionagemiaoh 4 Stunden bei Rauateaperatur stehen, filtriert es, dampft ein und behandelt den BUoketand mit Wasser. Die wässrige Lösung wird dann filtriert und in Vakuum eingedampft. Man erhält da» Dinatriusieals der (cie~1,2-Epoxypropyl)-phoephonsäure.
- 10 -
is 159 * 192*105
Stufe O; (eis-1.2-Bpoxypropyl)-phoBphonsäure
Das in Stufe B erhaltene Dinatriumsalz der (eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure wird in 20 ml Wasser aufgenommen und die Lösung durch eine Säule mit 25 g Ionenaustauschharz ("Amberlite I0R. 120") in der Säureform hindurohgeleitet. Duroh Eluieren mit 20 ml Wasser erhält man die freie (cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure.
Beispiel 3
(cie-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und das Caloiumsalz derselben
Stufe A: Hydroxymethylphosphonsäurediäthylester
Bine Lösung von 10,0 g Äthanol und 1 Äquivalent Triäthylamin in 100 ml Benzol wird im Verlaufe von 15 Hinuten bei 0° C mit 1/3 Äquivalent Phosphortrichlorid versetzt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Man erhält Fhosphorigeäuretriäthylestert der dann duroh Vakuumdestillation gereinigt wird«
10,0 g dee destilliertes Phosphorigsäuretriäthylesters werden in der Kälte mit 1/2 Äquivalent Phosphortrichlorid gemischt, bei Raumtemperatur 24 Stund©a öS©hen gelassen,, und das Produkt wird der fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen, wobei man Diäthoxychlorphosphin erhält. Das Phosphin wird hydrolysiert, indem man es auf Eis giesst, das 1 Äquivalent Natriumbioarbonat enthält. Das so erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Man erhält Phosphorigsäurediäthylester. Durch Umsetzung mit einem stöchiometrisohen Überschuss an Formaldehyd wird der Phosphorigeäurediäthylester in Hydroxymethylphoaphonsäurediäthylester übergeführt.
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Stufe Bt (Wodäthoxy )-methylphoBphonsäurediäthyleBter
Ersetzt man in Beispiel 1, Stufe 3, den Hydroxymethylphosphonsäuredimethylester durch Hydroisyniethylphosphonsäurediäthylester und den Chlorwasserstoff durch Jodwasserstoff, so erhält man nach dem gleichen Verfahren (1-Jodäthoxy)-2nethylphosphonsäurediäthylester.
Stufe C: (CiB-I,2-Epozypropyl)-phosphonsäurediäthylester
Der in Stufe B erhaltene rohe (i-Jodäthoxy)-methylphosphonsäurediäthylester wird im Verlaufe von 2 Stunden bei 25° C mit 500 al Äther versetzt, worauf man eine Lösung von 0,9 Äquivalenten Rienylcäsium in Äther zusetzt. Nach 1/2-stündigeai Ruhren wird die Lösung der fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen, wobei man (ci3-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäurediäthylester erhält.
Stufe Dt (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure und das Oalciumaalz derselben '
Sine Lösung von 1 Hillimol (cis-1r2~Epoxypropyl)~phosphonsäurediäthylester in 10 ml Trimethylehlorsilan wird 8 Stunden auf Rückfluss temperatur erhitzt und das Reaktionsgeoisoh mit Wasser extrahiert. Man erhält eine wässrige Lösung von (eis-1r2-Spoxypropyl)-phosphonsäure. Bas so erhaltene Produkt wird mit 2 Äquivalenten Calciumhydroxid versetzt, wobei man das Calciumsalz der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsfiure erhält.
Beispiel 4
(-J-Ccie-i^-EpoxypropylJ-phosphonsäure und das Binatriumsalz
derselben -
Stufe A: 2S-/ri~Chloräthoxy)-»methyl7«-phoBphonsäure
10,0 g ^ri-Chloräthoxy)-methyl7-phoBphonsäure werden mit 1 Äquivalent Strychnin in 10 Raumteilen Tetrahydrofuran versetzt, und aus der Lösung wird !!tetrahydrofuran abgedampft, bis die firietallieation beginnt. Sie so erhaltenen beiden diastereomeren
■ - 12 -
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StryohninsalBe der /T^Cliloräthoxy)-inetl3yl7"-PhosPhon0äur® wer~ den daan durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran voneinander getrennt» und die 2S~_Orm der ^Ti-Ohlo-räthoxy)-Bietny37-phosphonsäure wird aus dem SaIs durch Susatz iron 1 Äquivalent wasserfreiem gasförmigen Chlorwasserstoff in einem Gemisch aus Äther und Benzol regeneriert. 1NaCh dem Abfiltrieren des B tryohnin~>hydroehlorids wird äsa Lösungsmittel im Yakuuia abgetrieben* Man erhält die gewünschte 2S~£Ci~Chloräthoxy)~inethya7--pliospiionsäur© in !oma eines Öles.
2S-/T1 -Ghlorltiiosy)«netby37~PnoBPnonea:uredime1;n3r3-*"
ester _______ -
1,0 g 2S-j/lTi"öhlorätho_j)-aiethyl7='piio8p_.onsätir9 wird mit 10 ml Bens öl "bei 25° 0 gerührt, und es werden je 2 Äquivalente Pyriäin und thionylchlorid zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das Pyridin-hydrochlorid afefiltriert und sweimal mit je 1 ml Bensol gewaschen. Das Piltrat wird iiB Yakuunj bei einer Temperatur unter 20° C eingedampft„ uia das nicht umgesetzte Thionylchlorid su entfernen, und der Rückstand wird in 10 ml Benzol aufgenommen und mit je 2 Äquivalenten Pyridin und Methanol veraetsst, wobei die Temperatur auf etwa 20° C gehalten wird. Nach dem Abfiltrieren des Pyridin-hydrochlorids wird das 3?iltrat im laikuxm eingedampft. Man erhält 2S-/Ti="0hlorätho_:y)-methyl7-phosplionsäurediaethylester ·
Stufe Ci (~)-(cis-1„2-Epozypropyl)-phosphonsäuredimethylester
1,0 g 2S-(1-0hloräthoxy)-methylphosphon3äuredimethylester wird unter Rühren su 500 ml Äther zugesetzt, und die Lösung wird mit 0,9 Äquivalenten Methyllithium in Äther versetzt- Dann wird die Lösung 1/2 Stunde gerührt, filtriert und der fraktionierten VakuuQrätostillation unterworfen. Man erhält («)-(ai8-1,2-Bpo_:ypropyl)-phosphonsäuredimethylester.
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Stufe Di (-Mcis-i^-Epoxypropyli-phosphonsäure und das Dinatriumsalz derselben
Ersetzt man bei dem Verfahren des Beispiele 1, Stufe D, den (oie-1,2-Epoiypropyl)-phosphonsäuredimethylester durch (-)-(ciB~1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäurediinethyleeter, so erhält man als Produkte (-)-(cis-i?2-Epoxypropyl)-phosphonsäure bzw. das Dinatriumsalz derselben,
Beispiel 5 Dikalimnsalg der (cig-1 , 2-Epoxypropyl)-phoaphonsäure
Eine durch Umsetzung von ^"i-Chloräthoxy)-methyl7-phosphoneäure mit 2 Äquivalenten Kaliurohydrid in Tetrahydrofuran erhaltene Lösung von Dikalium-/Ti-chloräthoxy)-iDethyl7-pliosphonat wird mit 0,9 Äquivalenten KaliumazDid in Dioxan versetzt. Man läset das Reaktionegemiech mehrere Stunden bei 50° C stehen, filtriert, dampft ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Die wässrige Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält das Dikaliumsalz der (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, können (cis-1»2-Epoxypropyl)-phoephoneäure und alle ihre Salze und Ester bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe anstelle der in den Stufen A bis D beschriebenen Ausgangsstoffe hergestellt werden. Die folgende Gleichung erläutert die Umsetzungen gemäse den Stufen A, B, C und D des Beispiels 3, und in, der nachstehenden Tabelle sind verschiedene Phosphortrihalogeniöe, Halogenwasserstoffe, metallhaltige Reagenzien und Metallhydroxide angegeben, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können und zur Bildung der in dem nachstehenden Reaktionsschema angegebenen (eis-i^-EpoxypropylJ-phosphonsäure, Salze und Ester derselben führen:
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R2OH + PX3 >· P(OR2J5-—2L> X-P(OR2)2
O HP(OR2),
0 H0CH2-P(0R2)2
1) CH3-CHOj
2) HX1 (Gas U
0 CH3-CHX1-0~CH2-P( OR2)2
RH
O CH3-GH-CH-P(OR2)
(CH3)3SiCl |
O CH3-CH-CHP(OH)2
Ketall- J hydroxid!
O.OM1
-
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12 159
Beispiel ■MMi
8 -CH2-CH-OH2
10
BM
Cl Ci K
—Mg—
Li Li
NaH
Br Br Ha Na LiE
Cl Cl
Ca—
KK
KH
NaH
Br CI Li Li LiH
U 15 16
Cl Cl Na Na
LiOH
CE(CH3)2
-Oa-
NaH
Li Li NaH
Metallhydrozid
KOH
Mg(OH)2 . LiOH MaOE Oa(OH)2 KDE LiOH Mg(OE)2
NaOE
Ca(OH)2
LiOE
Die Produkte gemä3s der Erfindung können in verschiedenen therapeutischen Dosierungeformen in den üblichen Trägern, z>B. oral in Fora von Kapseln oder !Tabletten oder in flüssiger Lösung oder Suspension, dargereicht werden. Geeignete Mittel können aueser dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, Granulieroittel, Konservierungsmittel, Bindemittel» Geschmacksstoffe und Überzugsmittel enthalten, die dem Fachmann bekannt sind, und die Dosierung der Produkte kann innerhalb eines weiten Bereiche variieren, z.B. im Bereich von 1,0 bis etwa 8,0 g Wirkstoff, wobei die Dosis je nach den Symptomen des zu behandelnden Patienten gewählt wird.
16
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Die Produkte (I) können auch parenteral duroll Injektion in einem sterilen Streckmittel dargereicht werden, und hierfür verwendet man am zweckmässigsten ein in dem flüssigen Träger lösliches Salz der (ois-1,2~Epoxypropyl)-phosphonsäuren
Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, mehrere der erfindungsgemäesen Produkte zu einer Einheitsdosis zu kombinieren oder eines oder mehrere der Produkte mit anderen "bekannten antibakteriellen Mitteln zu kombinieren.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen Dosierungsform, wozu zu bemerken ist, dass der Wirkstoff und die Streckmittel duroh andere Salze der (cis-1 j2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und andere pharmazeutische Träger ersetzt werden können, um geeignete Wirkstoffdosierungsformen zu erhalten„
Beispiel 17
Tabletten mit einem Gehalt von .ie 352, 5 m* Wirkstoff
m« .1e Tablette
Caloium-(i)-(cis-1, 2-epoxypropyl)-
phosphonat 352,5
Dicalc iumphosphat 180
Lactose 179,5
Haisstärke 80
Magnesiumstearat 8
800,0
Das Calcium-(-)-(cis-1,2~epoxypropyl)-phosphonat wird mit dem Dicalciumphosphat, der lactose und 40 mg Maisstärke gemischt„ Das Gemisch wird mit einem 15prozentigen Maisstärkebrei granuliert, grob gesiebt, bei 45° C getrocknet und durch ein Sieb mit 1,19 mm Maschenweite gesohüttet. Dann setzt man den Rest der Maisstärke (40 mg) und das Magnesiumstearat zu und verpresst das Gemisch zu Tabletten von 12,7 mm Durchmesser, die je 800 mg wiegen»
- 17 - ._ : 009816/18 80
Ersetzt sian in dem obigen Beispiel das Dinatriuni-("}<»{eis~1 ?2-epoxypropyl)-phosphonat ö-urcli 330 mg Dinatriusi-{-)-(cis=i ,2-epo3cypropyl}-phosphonat-"monohydrat, so erhält man ähnliche Tabletten für die orale Darreichung.
(cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure sowie die Derivate derselben (I) stellen eine wertvolle Klasse von Verbindungen dar, die bisher noch nicht hergestellt worden sind.
- 18 -
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Claims (1)

  1. Merck & Oo-., Inc. 12, Mai 1969
    12 159
    Pate η t a η s ρ r ti c h e
    ~x
    1ο Verfahren zur Herstellung von (cis~i,2-Epoxypropyl)-phos-
    ί yphonsäure, sowie Salzen oder Estern derselben, dadurch, gekennzeichnet, dass man eine (i-Halogenäthoxy)-methylphosphonsäure oder das entsprechende Salz bzw. den entsprechen den Ester derselben mit einem Metallhydrid, einem Alkaliamid oder einem metallorganischen Reagenz umsetzt.
    2ο Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    0
    CH,—
    in der R ein Wasserst off atom, einen niederen Alkyl-, Alkenyl·= oder Alkinylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest oder das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel .
    in der X ein Halogenatom bedeutet und Rl die obige Bedeutung hat, mit einem Metallhydrid, einem Alkaliamid oder einem metallorganischen Reagenz umsetzt<■
    - 19 -
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    3ri 1324105
    159 V
    J. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Alkalisalzen der (_.)_(cie-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederen 2S-(1-Halogenäthoxy)-methylphosphonsäuredialkylester mit einem Metallhydrid, einem Alkaliamid oder einem metallorganischen Reagens umsetzt und den so erhaltenen niederen (eis-i^-Epoxypropyl)-phosphonsäuredialkylester duroh Behandeln mit Trimethylchlorsilan und dann mit einer wässrigen Lösung einer geeigneten Base in das gewünschte Produkt überführt.
    4«, Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung.des Dinatriumsalzea der (-)-(ci8-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederen 2S-(1-Chloräthoxy)-methylphosphonsäuredialkylester mit Methyllithium umsetzt und den so erhaltenen niederen (ois-1,2-Epozypropyl)*phosphonsäuredialkylester durch Behandeln mit Trimethylchlorsilan und dann mit wässriger Hatronlauge in das gewünschte Produkt überführt.
    5« Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydrid ein Alkalihydrid verwendet.
    6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydrid Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid verwendet.
    7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganisches Reagenz eine organische Lithium-, Rubidium- oder Cäsiumverbindung verwendet, bei der der organische Rest ein Kohlenwasserstoffrest ist«
    8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man eine metallorganische Verbindung verwendet, bei der der Kohlenwasserstoffrest ein Alkylrest, ein niederer Alkenylrest, ein Arylrest oder ein Aralkylrest ist.
    - 20 -
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    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennseichnet, dass man als metallorganischen Reagenz Phenyllithium verwendet.
    iO. Vorfahren nach Anspruch 2 sur Herstellung des Dinatriumsal-SGS dar (cis-i^-Eposypropyl^-phosphonaäuros, dadurch gQ-konneeiclsnet, dass san O«»Halogenäthoxy)~methylphosphonsäure mit Natrituahydrid
    11. ferfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ton einar Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel ausgellt, in der H einen niederen Alkylrest "bedeutets und als sietallorganisehes Reagens Phenyllithium verwendet.
    IS» Tsrain-Iimg clsr allgemeinen Porsiel
    in eier H ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl-, i.lfcsnyl·=· odsr Alkinylrest, einen Aryl- 'oder Aralkylrest oder das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls und I. ο in Haiogenatom bedeutet.
    ι?,. Torlyinö^mg nacli Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass
    iC - -
    E l sin Wassersitoffatoai bedeutet.
    ei'öind-mg nach Anspruch. 12, dadurch gekennseichnet, dasa
    Diiaen niederen Alkyl-f Alkenyl- oder Alkinylreot, einen Aryl- öilar Aralkylrest oder das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bedeutet.
    '\5, Verbindung nach Anspruch 12, daduroh gekennzeichnet, dass X ein OhloratoDJ bedeutet.
    t&: Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Foriaal
    0
    H5C-CHX-O-CH2-P(OR1 )2 , ...
    - 21 -
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    14 192413 5
    in der B1 ©in Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl-,
    Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest
    oder das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls und
    X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
    nan HydroxyTBethylphosphonsäure oder die entsprechenden Salze oder Ester derselben mit Acetaldehyd in Gegenwart von gasförmigein Halogenwasserstoff umsetzt.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel verwendet, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
    18« Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel verwendet, in der R einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest oder das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bedeutet.
    19· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel verwendet, in der X ein Chloratom bedeutet.
    ... 22 -
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