DE1901483A1

DE1901483A1 - Ein neues Fumagillinsalz

Info

Publication number: DE1901483A1
Application number: DE19691901483
Authority: DE
Inventors: Dr Garbor Horvath; Dipl-Ing Dr Dezsoe Korbonitz; Dipl-Ing Rudolf Szebeni; Dipl-Ing Kelman Takato
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1968-01-17
Filing date: 1969-01-14
Publication date: 1969-10-02
Also published as: GB1223981A; AT281289B

Description

EIN NEUES FUMAGILLINSALZ Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Salz der Fumagillins, ein Verfahren zu dessen Herstellung und therapeutische Präparate die das obige Salz enthalten.
Fumagillin ist esi durch Aspegillus fumigatus Stäme erzeugte Antibiotukum welches gegen Entamoeba histolytica und Nosama apis besonders wirksam ist (US Patentschrift Nr. 2,652.356). Fumagillin kann wegen seiner geringen Stabilität und schlechten Wasserlösbarkeit in Form von flüssigen Präparaten nicht hergestellt und verabreicht werden. Die Herstellung von flüssigen Präparaten ist jedoch für die Verabreichung des Fumegillins durch Injektion und auch an Bienen zur Bekämpfung von Nosema apis wihtig. Zur Überwindung der obigen Nachteile wurden verschiedene Salze des freien Fumagillins hergestellt. In der sowietischen Patentschrift 115.946 wird die Herstellung des Kailumsalzes des Fumagillins beschrieben, das erhaltene Produkt ist jedoch ein unidentifiziertes, amorphes Pulver. Das österreichische Patent 193.076 betrifft ein Verfahren zur Herstellung der mit Decylamin, Dodecylamin, Dicyclohexylamin und Diamylamin gebildeten salze des Fumagillins. Nach der obigen österreichischen Patentschrift können jedoch zur Salzbildung nur Amine mit 10-12 Kohlenstoffatomen verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft das neue Cyclohexylaminsalz des Fumagillins. Das neue Salz entspricht der Formel Das neue Salz des Fumagillins ist ein kristallines, weißes, bei 113-115°C schwalzendes Produkt. Es ist sehr stabil und in Wasser sehr gut lösbar. das erfindungsgemäße neue Salz ist stabiler als das bekannte Fumagillin-Dicyclohexylaminsalz.
Das Salz der Formel I wird erfindungsgemäß durch Umsetzung des Fumagillins mit Cyclohexylamin hergestellt. Die Reaktionskomponenten können in äquimolaren Mengen eingesetzt werden, oder das amin kann in einem geringen Überschuß verwendet werden. Die Umsetzung kann zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Aceton durchgeführt werden. nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion im Tetrahydrofuran durchgefährt, in welchem Lösungsmittel die Ausgangsstoffe ausgezeichnet löslich sind und das endprodukt sehr schlacht lösbar ist. Das kristalline Salz wird in sehr reinen Zustand mit beinahe theoretischen Ausbedeuten erhalten. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C, besonders bei 64-66°C durchgeführt werden.
Das neue Fumagillin-Cyclohexylaminsalz kann in Form von Präparaten verwendet werden, welche neben dem Wirkstoff geeignet träger enthalten. Diese Präparate können durch Vermischen des Wikstoffes mit inerten geeigneten organischen oder anorganischen flüssigen oder festen Trägern oder Verdünnungsmitteln in an sich bekannter weise hergestellt werden. Als träger können z. B., Glucose oder pirmäere oder sekundäre Phosphate zur Anwendung gelagen. Die Präparate können erwünschtenfalls auch andere Zusatzstoffe (z. B. Autioxidane) enthalten. Die Präparate können an fester (z. B. Pulvermischungen) oder besonders in flüssiger Form (z. B. Injektionen) vor liegen. Die erfindungsgemäßen Präparate können sowohl in der humanen Medizin, wie aucli in tier Trieheilkunde verwendet werden und sind zur Bekämpfung von Bienekrahkeiten (Nosema apis) in Form von Bienenstäben besonders geeignet.
Weitere ninzelheiten der erfindung sind dem nachstehenden Beispiel zu entnehmen.
Beispiel 14,2 g (0,03 Mol) Fumagillin werden in 100 ml sidendem Tetrahydrofuran gelöst, worauf der durchsichtigen Lösung 3 g (0,032 Mol) Cyclohexylamin zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 1-2 Minuten leng zum Sieden erhitzt, worauf es bis zum Raumtemperatur kühlen lassen wird. Das ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit tetrahydrofuran gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindetem Druck getrocknet.
Es werden 17,1 g des Cyclohexylaminsalzes des Fumagillins erhalten. Dis Ausbeute ist annähernd quantitativ. Der Schmelzpunkt des kristallinen weißen sehr stabilen Produktes beträgt 12-115°C. Das Produkt kann aus Dioxan kristallisiert werden. Der Schmalzpunkt des kristallisierten Produktes bleibt praktisch unverändert; er beträgt 113-115°C, wobei eine charakteristische rot Verfärbung erfolgt.
Analyse: O% = 69,39 (ber. 69,32); H% = 9,02 (ber. 8,63); N% = 2,56 (ber. 2,45).
Das erhaltene neue Salz ist stabiler als das bekannte Dicyclohexylaminsalz des Fumagillins.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1) Fumagillinsalz der Formel 2) Verfahren zur Herstellung des Cyclohexylaminsalzes des Fumagillins, dadurch gekennzeichnet, daß man Fumagillin mit Cyclohexylamin umsetzt.

3) Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Fumagillin und das Amin in annähernd äquimolaren Mengen verwendet.

4) Verfahren nach Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt.

5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennezeichnet, daß man alsorganisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.

6) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch und veterinären Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyclohexylaminsalz des Fumagillins mit geeigneten inerten festen oder flüssigen organischen oder anorganischen Trägern bzw.

Verdünnungsmitteln und gegebennfalls mit anderen Zusatzsstoffen vermischt und für den medizinischen Gebrauch geeigenten Formen fertigstellt.

7) Pharmaceutische und veterinäre Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Cyclohexylaminsalz des Fumagillins und geeignete inerte Träger bzw. Verdünnungsmittel enthalten.