DE1815467A1 - Neue Chinolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Chinolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1815467A1 DE19681815467 DE1815467A DE1815467A1 DE 1815467 A1 DE1815467 A1 DE 1815467A1 DE 19681815467 DE19681815467 DE 19681815467 DE 1815467 A DE1815467 A DE 1815467A DE 1815467 A1 DE1815467 A1 DE 1815467A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIGSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
TELEFON: 22 34 78 und SS 19 11
TELEGRAMME ι ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN S1139
BANKKONTO: BANKHAUS H, AUFHAUSER
S MÜNCHEN 2,
BRÄUHAU38TRA33E 4/III
5/
1 .-226 F/D
BEL UGLAP5 Paris, Frankreich
Meu© Chinolinderiirate und Verfahren au ihrer Herstellung
Bis vorliegende Erfindung betrifft neu® CMnoiinderivate sowis ein Verfahren sur HerafcölliMig diese« Verbindungen.
•Genauer gesagt, betrifft dls Erfincfeog Deriv'ate des 4« [Ortho·» (2' s 3' «-da.hyilrosypiopyios.yearbonyl}-poenyl ] -aminoine der allgemeinen Formel I?
«το t
:d
In der sich up.t Eest CFT in der Stellung T öder 8 toefin»
J und R und Ii Hassörstoff odexB aaoGiSsen elrien Ketal-
rest der Formel - " ^F d£.^5tel*len» P «Kd Q Alkyl-, Aral
^'""^τι Arylr^sfcs böü&ui'eii, sowiö die soh vaFi;.?*iiglicheii anorg&nisehen «der ox'yaiiis Salse der Vertoindungan der Formel I5 in denen R und R'
a H ISt. ■
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BAi ORIGINAL
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharniakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine beachtliche antiinflanmatorische Wirkung und eine intensive analgetische Wirkung.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien als besonders interessante die folgenden Verbindungen genannt!
Das k"[ Ortho-iÖ', 3' »dihydro^ypropyioxycarbonyl) -phenyl ] araino-T^trifluormethyl-chinolin und sein Ketal des Acetonsj
Das 4-[0rtvo-(21,3'-»dihydroxypropyloiq/earbonyl)~phenyllaraino-e-t^ifluonnethyl-chinolin und sein Ketal des Ac
Das Verfahren der vorliegenden SrfiraMng v/ivd durch das beigefügt« Reaktionssehema Ho, Λ erl'iuxerfc; es ist im sentliehen dadurch gekennzeich2;.äi·. daS vüan ein 2,2-
, 111,- :^i? ©in ^-C -7(oder O} --ferifluorniethy\-chinolin,
II, einwirken läßt, um des Kefeit -lies ^-^13
fluonoethyl-chinolins (I, mit It 4-- R! = ^r/ )
len, das man gegebenenfalls eisEfci» 3/ " sauren Hydrolyse unterwirft, um das entsprfeöherjie SaIs cl»s 4»[ö2*tho-(2',3* «tlihydroxypropyloxycarläiiiijl)«]*;eftyl ]-aiviino-7ίoder 8) trlfluormetbyl-ohlnolina (I, rait E *» R1 « H) au erhalten, das durch Einwirkung eines tsas-J.söfc.en ί-ll.fctels die freie Base ergibt, und dann, falls giyiTünscht, ölet;ο ietsstere Verbindung in das gewünschte tLv:j*apsiit-iseh v^vta^gl Salz Überführt.
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Die Alkylgruppe der substituierten 4-Phenylamino-chinoli«· ne, II, wird unter den niedrig-Alkylresten ausgewählt, und man verwendet inabesondere die 4~(0rtho~methoxycarbo» nyl »phenylamino ) -7- (oder 8) - trif iv.oriRethyl-chinoline.
Das 2,2-P~Q~4»hydroxyraethyl~1,3-dioxolan, das man mit dem Ghixiolinäerivat kondensiert* ist insbesondere das 2,2-M»
Die Umsetzung des 2,S-F~Q-4-hydinmysethyl-1,>-dioxolan8. III, mit dem 4«(öröho»aIkoxyearlK>Kyi~phenylainino)«7«= (oder 8)-trifluormethyl-ehinolin, II, wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alka litnetallhydrides oder -amides oder wie eines Alkalimetallles, und unter Entfernung des gebildeten Alkanols aus dem Reaktionsmedium, durchgeführt.
Die Entfernung des gebildeten likaRols kann Insbesondere dadurch erreicht werden, daß man das "^Ä-iossjaadivi den Siedepunkt dee Alkanols orhitEt a&@r um unter Druck destilliert.
Die Hydrolyse des Ketals des 4-[OrWiO-(S1,3*-dihydroxypropylox.ycarbonyl)-phenyl3-amino-?-(oder 8)-trifluormethyl-cliinolins (I, mit R + R1 =» ^v,/ ) wird in Gegenwart eines sauren Mittels, tfie Q ^* Chlorwasserstoff säure,
Schwefelsäure öder ParatoliiolsulfonsUure durohgefUhrt, wobei man vorzugsweise das fr-eigesefoste Keton aus dem Reak« tionsmecium durch Destillation entfernt.
Das basische Mittel, das man sur Zersetzung des Salzes des 4-[0rtho-(2f,;5f-itihyarosiypropylosycarbonyl)-phenyl]-amine-7-(oder 8)-trifluorHiethyl-ohinoiiKs (I, rait R « R1 = H) vervresidefcr ist £nsliesoiuder<i Hatriumhydroxyd,
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BAi
hydroxyd, Ammoniak, Triäthylatnin, Natriumbicarbonat, Nafcriumacetat, Trinatriumphosphat oder Trinatriumcltrat.
Die Einwirkung des basischen Mittels auf das Salz erfolgt in Wasser·, oder in einem Gemisch aus Wasser» und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln,' wie Dimethylformamid, Dloxan.
Die Isolierung des Salzes ist nicht erforderlich. Man kann das basische Mittel direkt im Reaktionsmedium, nach der Hydrolyse des Ketals, oder bald nachdem man in dieses Medium ein Lösungsmittel oder ein Gemisch passender Lösungsmitteln eingeleitet hat, einwirken lassen.
Die therapeutisch verträgliche Säure, die für die Salzbildung der Verbindungen der Formel I, für die R « R1 « H ist, gewählt wird, ist Insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, die Essigsäure» die D-Weinsäure, die Zitronensäure, die Maleinsäure» die Nicotinsäure und die apfelsäure.
Die 4-(Ortho-alkoxycarbonyl-phenylaraino)-7-(oder 8)-tr!fluor» methyl-chinoline »II, können insbesondere nach der in der belgischen Patentschrift No. 710 321 oder in der französischen Patentschrift No. 1 369 967 beschriebenen Methode hergestellt werden, d.h. durch Kondensation eines passend substituierten 4-Chlor-ohinollns und eines Alkylanthranllatee.
Bin Beispiel für «ine derartige Herstellung» das die Gewinnung dies ^-(Ortho-raethoxyoarbonyl-phenylaralnoJ-e-triflüorraethyl-ohinolins bezweckt, eine Verbindung, die In der Literatur nicht beschrieben 1st, ist welter unten sum Zwek» ke der Erläuterung wiedergegeben. Bs 1st wichtig festzuhalten» daß diese Verbindung eint bedeutende antiinflam-
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matorische Wirkung.und eine intensive anaigetische Wirkung besitzt.
Die Verbindungen der Formel I, für die R » Rf « H 1st, können gleichfalls nach einer im beigefügten Reaktionsschema Mo. 2 dargestellten Variante dess erflndungsgeraäßen Verfahrens hergestellt werden, es ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anthranilat des 2,2-P-Q-4-hydroxyraethyl-ii^-dloxolana, IV, in Gegenwart eines sauren Mittels mit einem 4-ChIOr-?-(oder 8)-trlfluorinethyl»chinolin, V, kondensiert, um das 4~ (OiMiho-(2 S ^-dlhydroxypropyloxycarbonyl) -phenyl ] -amlno-7-( oder 8)-fcrifluorsiethyl-chinolin (I, mit RaR' = H) 5SU erhalten.
Das saure Mittel, in dessen Gegenwart man die Kondensation des 4-Chlor-7-(odei» 8)-trifluorrnethyl-chinollns, V, und des Anthranilafcs des 2,2-P-Q-4-hydrc:::ymethyl~1,>-dioxolans, iv, durchführt, ist1 insbesondere ChlorwasserstoffsMure oder Schwefelsäure.
Die 4-ChIOr-?-(oder 8)-trlfluormethyl-chinoline, V, werden in Analogie zu den von A*R. SURRB? und H.F. HAMMER, Am.Soc. 68, 113 (1946), CCPRICE und K.M. ROBERTS, Am. Soc. 68, 1204 (1946), H, ANIDERSAG, Ber. 8^,499 (1948) angewendeten Verfahren, oder in Analogie zu dem in der französischen Patentschrift No. 1 514 280 beschriebenen Verfahren erhalten, indem man die passend substituierten Anilinderivate mit Ätho^alylessigsäiiFe-äthylester, Äthoxymethylenmalonsäure-äthylester, ß-Proplolacton oder Acrylsäure kondensiert, das entstandene Kondensationsprodulct cyclisiert, die gegebenenfalls zusätzliche Carboxylgruppe durch Verseifimg freisetzt, decarboxyliert und dann die Hydroxylgruppe in 4-Stellung mit Hilfe eines Chlorierungsmittels durch ein Chloratom ersetzt, gegebenenfalls unter Dehydratation.
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- ο —
Das Anthranilat des 2«2-P-Q-4-hydroxymethyl-t«>-dJ.oxolans kann naoh dem In der französischen Patentschrift No. 1 421 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1; Acttonketal des 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl 1 -amino-7-trif luoirmethylchinoline [I, mit -CSV* In Stellung 7 und R + R1 «
= h
Man vermischt 40 ecm 2,2-Dlmethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dloxolan und 40 ecm Toluol. Man dehydratisiert durch azeotrope Destillation, läßt die Innentemperatur auf 850C kommen, ftigt 250 mg ölige, 50#ige Natriusnamidsuspension und dann 9i9 S 4-(0rtho-methoxycarbonyl-phenylamino)-7-trifluormethylohlnolln (beschrieben in der französischen Patentschrift No. 1 369 967) hinzu. Man rührt unter reduziertem Druck, zwischen 50 und 100 mm Quecksilber, erhitzt 5 Stunden lang auf 850C; läßt auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 100 ecm Wasser, 5 ecm wässrige, gesättigte Natriumchloridlösung und 50 ecm Methylenchlorid hinsu; man rührt* dekantiert, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenclilorid, vereinigt die Extrakte mit der Methylenchloridhauptphase und wäscht mit Wasser; man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum bis zur Trockne; man gewinnt 12,5 g Rohprodukt (theoretisch: 12,79 g)» das man unter Rückfluß in 40 ecm Isopropyläther löst; man filtriert heiß und engt auf 15 ecm ein; beim Abkühlen kommt die Kristallisation in Gang; man stellt eine Stunde lang in Eis, saugt ab, teigt mit eiskaltem Isopropyläther an und trocknet im Vakuum; man erhält 9,53 g Acetonketal des 4-[Qrtho~ (2',3'-dihydroxy-propyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-7-trifluor-
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methyl-chinolins, das bei 103 bis 1040C schmilzt} eine erneute Kristallisation durch Erhitzen und Abkühlen in Isopropyläther ergibt das reine Produkt, das bei 1O7°C schmilzt (Ausbeutet 68,
Das Produkt liegt in Form farbloser Prismen vor, löslich In den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmittel und unlöslich in Wasser.
Analgget. Q25H21P5N2O4 « 446,42
Berechnet« C 61,88 H 4,74 P 12,77 N 6,28 % Gefunden: 62,0 4,8 ' 12,5 6,5 #
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 2: 4-Γ Ortho-(2 *, 3'»dlhydroxypropyloxyearbonyl)-phenyl ] -amlno-7- trifluormethyl-ohlnolln (I, mit CPj In Stellung 7 und R « R! -H)
Man suspendiert unter inerter Atmosphäre 5,17 g Acetonketal <äes %- i ©i*tho-28 ΰ 3' »dihydroxypropj-loacycarbonyl) -phenyl ] -amlno-T^tsrifluormethyl-ctiinoIiBs fe^Kalten nach Beispiel 1) in 15 ©em lasser und erhitzt mater Rühren auf 95°0» man fügt 3 eem konzentrierte Ghloi^asserstoffsKure hinzu und rührt 15 Minuten lang bei 92 bis 959Gg mm stellt eine Stunde lang iB SiSi ärennt die Kristalle ab, saugt ab, teigt mit eiskaltem Wasser an und trooknet im Vakuum» man gewinnt 4,93 £ Hydrochlorid in gelben Kristallen, die bei l4o bis 150°C schmelzen; man löst das rohe Hydroohlorid in 15 con Dimethyl·· formamid durch Erhitzen auf dem siedenden Ifasserbad, fügt unter Rühren 10 com Wasser, dann 2 ecm Triethylamin hinzu; stellt eine Stunde lang in Sie, saugt ab, witscht mit Wasser und trocknet im Vakuum» man gewinnt 4,29 β Produkt,
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das bei 175°C schmilzt; durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man einen ersten Anteil von 3,11 g 4-(Ortho-(2f ,3' -dihydroxypropyloxycarboiiyl) «phenyl ]-amino-7-trif luormethyl-chinolin (Ausbeute: 66$); der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Das Produkt liegt in Form farbloser M&öeln vor, löslich in Alkohol, ifenig löslich in Kfcher und Benzol und v,niös!ioh in Wasser.
Analyse; G20H17F3^20^ ~ 2^i 36
Berechnet: G 59,11 H 4,22 P 14,OJ N 6,89 % Gefunden: 58,8 k,6 13,6 6,6 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht; beschrieben.
Beispiel 3: Acetonketal des ft-[Ortho-(2\,3_V^
pxyoarbonyl) -phenyl ]-amlno~8«trifluonnethyl" chinolins (I, mit -CF^ in Stellung 8 und η -5- H1
Zu 80 com 2,2-Dimethyl~4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan fügt man 100 ecm Toluol, dann destilliert man das Toluol unter reduziertem Druck, so daß das vorhandene Wasser entfernt wird. Zu dem so erhaltenen wasserfreien 2,2-Dimethyl-4«hy- droxymethyl-1,3=dioxolan fügt man unter inerter Atmosphäre 0,25 g ölige, 50#ige Natriurahydridsuspension hinzu und dann 21,3g 4*(Ortho-methoxycarbonyl-phenyiamino)-8-trifruor methyl-chinolin. Man rührt 5 Stunden lang bei 850C unter einem Vakuum zwischen 50 und 100 mm Quecksilber. Man kühlt ab, fügt eine wässrige Natriumchloridlösung hinzu, rührt, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht
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die Methylenchloridextr&kfce mit; Wasser, trocknet sie, engt sie durch Destillation unter reduziertem Druck bis zur Trockne ein, wäscht den Rückstand mit Petroläther (Siedepunkt 65 bis 750C), trocknet, kristallisiert aus Isopropyläther und erhält 23,8 g Äcefconketal des 4-[0rtho-(2', 3' -eühyäroxypropyloxycartoonyl) -phenyl ] -£niino-8~trifluormethyl-chinolins, Fp « 1ü8°C.
Daa Produkt liegt in Form farbloser Kristalle vor, löslich in Alkohols Chloroform;, Äuston und. Me'shylenshioriii, wenig löslich in Isopropylfeithas? usnd mUöalich in Wasser.
Analyses C^J^^P^UO«.
Berechnett C 61,88 H Qefundeni 6i,9
F 12,77 12,9
6,28 6,4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Bas Äusgangsprodukt, das 4~(0rtho-methoxycarbottyl-phenylamino)~8-trifluormethyl-ehinolin td.rd nach dem weiter unten beschriebenen Verfahren erhalten.
äthjrlesterj»
Eine Mischung von 54,8 g Orfcho-trifluomiethylanilin und 75#5 g Kthoxymethylen~mlons&m*8~Uthy!ester wird unter inerter Atmosphäre auf 120*C gebrneht. Man hält sie eine Stunde lang bei dieaer Temperatur, wobei raan durch Destillation das gebildete Äthanol entfernt. Masa kühlt ab, vervollständigt die Entfernung dea Äthanols durch Destillation unter reduziertem Druck s kühlt und gewinnt 115 g Ortho-trifluormethylanilinoniethylen-malonaäure-äthylester,
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der so wie er 1st für die nachfolgende Stufe verwendet wird.
Sine Probe dieses Produktes wird aus Petrolather (Siedepunkt 65 bis 75eC) uinkristalliaiert, Fp * 94eC,
Analyse; C15H16F5NO^ =» 33T,288
Berechnet: C 54,38 H 4,8? P 17,21 N 4,23 % Gefunden: 54,5 4,7 16,8 4,5 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B:
Eine Mischung aus 113 g rohem Ortho-trlfluormethylanilinomethylen-malonsäure-äthylester, erhalten nach Stufe A, und 115 ecm Phtnol/nlfiRiF rasch unter inerter Atmosphäre erhitzt. Um 195eC beginnt das gebildete Äthanol zu destillieren. Nach Ablauf von etwa 30 Minuten erreicht die Innen temperatur 250*C und die Reaktionsmischung kocht frei am Rückfluß. Man kocht eine Stunde lang am RUckfluS, kühlt ab, fügt 25 ecm Aceton hinzu, IKBt kristallisieren, isoliert die gebildeten Kristalle durch Absaugen, wäscht sie, trocknet sie und erhält 71,5 g 3-CarbMthoxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin, Pp. « 210 bis 214°C, so wie es ist, wird es in der nächfolgenden Stufe verwendet.Eine Probe dieses Produktes wird in Äthanol kristallisiert, Pp. » 216°C.
Berechnet: C 54,74 H 3,53 P 19,98 N 4,91 %
Gefunden: 54,5 5*8 19,6 4,9 %
*Botfelt bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nierit beschrieben.
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Stufe_TCi
In eine Mischung aus 300 ecm Wasser und 100 ecm 10n wässrige Natriumhydroxydltfeung gibt rcan unter inerter Atmosphäre 70 g rohes J-Carbäthoxy-^-hydroxy-S-trifluomiethylchlnolin, erhalten nach Stufe B. Man bringt die Reaktionamischung zum Kochen am RUckfluß und hält sie 2 Stunden und 45 Minuten lang am Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird auf eine Mischung von Wasser, Eis und 100 com wässrige 11„8η Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen. Durch Absaugen irollert man den gebildeten Niederschlag, wäscht Ihn mit Wasser, trägt ihn in eine Lösung von 20 g. Natrlumbicarbonat in S 1 Wasser ein. Man erhitzt die Mischung auf 90*0, isoliert durch Filtration einen leichten unlöslichen Bestandteil, säuert das FiItrat mit Essigsäure so an, daß der pH auf 5,5 gebracht wird. Man isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 58 g J-Carboxy-^-hydroxy-S-trlfluormethyl-chinolin, Fp. « 290 bis 892eC, man verwendet es so wie es ist für die nächste Stufe.
Eine Probe dieses Produktes wird unter Behandlung mit Kohle durch Erhitzen und Abkühlen In Aceton kristallisiert. Man erhält so das reine ^-Carboxy^-hydroxy-e-trifluonnethylchinolln, Fp «■ 292eC.
Analyset ( C 6p3 HO5 - 257« 2, 1bö F 22, 16
Berechnet: 51 »57 H 2, 55 21, 8
Gefunden: 51 ,6 6
N 5»*5 % 5»5 %
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Cf-9830/1510
stufe Dt1 Ifc^
äther In 110 ecm Phenol/trägt man untt»r inerter Atmosphäre 56,5 g rohes 3-Carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl-chlnolin ein, das man nach 3tufe C erhalten hat. Man bringt die Reaktionsraischung rasch zum Kochen am Rückfluß und hält eine Stunde und 15 Minuten lang sin Rückfluß. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 50eC ab, gibt 20 ecm Isopropyläther hinzu, kühlt sie auf 200C ab und läßt kristallisieren. Man isoliert den gebildeten Niederschlag, indem man absaugt, wäscht, trocknet und erhält 45,8 g 4-Hydroxy-8-trifluor~ methyl-chinolin, Pp - 18O°C.
Eine Probe dieses Produktes wird unter Behandlung mit Kohle in Aceton kristallisiert. So erhält man das reine 4-Hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin, Pp » i80eC.
Analyse: ( C 6 *lm « 213, 156 P 26, 74 K 6, 57
Berechnet: 56.3* H 2, 84 26, 5 6, 5
Oefunden: 56,6 3, 1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B:
In 130 ecm Phosphoroxychlorid trägt man in kleinen Portionen 44,3 g rohes 4-Hydroxy-8-trifluormethyl-chinolin ein, das man in Stufe D erhalten hat, läßt 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen, bringt dann zum Kochen am Rückfluß und kocht eine Stunde lang am Rückfluß. Man kühlt ab, entfernt den Phosphoroxychlorid-Uborschuß durch Destillation unter reduziertem Druck. Zu dem erhaltenen Harz fügt man Wasser, EIe, dann 80 ecm wässrige Ammoniaklösung (22°
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Man rührt, e&tr&hiert UiG tf&sssrlge Phase rait ftther, wäscht die Kthereatrakte mit einer verdünnten, wässrigen AinmoniakltSmmg, dann mit Wasser, ilach dem Trocknen, der Behandlung mit Kohle und. dem Sinengen bia sur 'froukne erhält man 45*4 g 4»Clilor-8-trlfluoriB8tliyl-ehißoläne Fp ~ 780C, das man so wi-a es ist ;mr Herstellung des 4« (©rthQ lasäino) -8-ts?ifluoi^nefch^l-eiilnolimi verwendet.
Eine Probe deo rohen 4«Chler-8-v;rifluorriiethyl-chinollna wird in Petroläthes* (Kp « 65° bis 75°€) ki'istallieierfc, Fp β T8oC.
Mallei C1nIW-CXH « 331S6O5
C 51,86 H 2,18 F 2*,61 Gl %5,3 N 6 Gefunden: 52,8 S9J 2**9 15.5 5*8 %
Soweit bekannt, ist dies© Verbindung in &©r Mteratui» nicht fcsschriefesn.
Stufe F?
raethyl-chinoiin (XI5 ra:lt frifiuoriaetfeyl in Stellung
Vi* C2f κι 4> 14a m <3 τ±^ *dft <ni ic* ο β* C3- <i9
und niedrig-AXteyl » Methyl).
In 100 ceai wttssriga Sn=ChlOFwass-äti'stoffsäurel?l8tmg trägt man 23s>^S g rohes 4«Chlos>~8~tÄ'>ifiuoFnifcitiijl-'Chlnoiin ein, das wan in Sfewf© E erfialten hat, dann 15,85 g Anthranilsäure- wMthjlmit&r, Man bringt die Rsaisfeioiissnischung svsn Koehen am BUokfluß und kocht 50 Minuten Isms am RUcicfluS. Man kühlt ab, läßt dl© Kristallisation aitsli ausbreiten, isoliert den gebildeten S-Tiederschlag durch Absaugen, tr-ägt ihn in "300. com wässrige, gesättigt® KfatriiMbiearbonatlöaung ©in, rührt, fOj;·;!; Me'GäiyleoöhlorliJl su, rührt, ©fitfemt durch Filtration «iufeii uinX'iislichen BiusfcriMdfeeil, -t^eimt die orgavilsche Phase dUÄ'ßfj. Bfik-antieren ab, t;'a8cte% 01^ mit Vlasser mid engt sie
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bis zur Trockne ein. Dtü' Rückstand wird in'Methanol kristallisiert und man erhält öl,3 S 1^-(Ortho-inethoxyearbonyl·- pheriylamino)-8-trifluoriaethyl-chinolin, Pp »
Berechnet: C 62,^5 H 3,78 F i6546 N 8,09 Gefunden: 62S2 4,0 16,3 8,0
(Chloroform)
Absorption bei 3 297 und j5 2β^ cm"', entsprich* der -H-H-Oruppieimng
Absorption bei 1 691 cm" ^, enteps'icht der Cax'bonylgr^ppe Absorption bei 1 142 tmd 1 147 cm"*1, entspricht der CP^- Gruppe.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
z2^^
[I, Biit CF^ in Stellung 8 und H = R' ^H
C durch Uiiie β ter^ng)}
In eine Mischung aus 69 öom Maeser und. 1δ ecm wässrige ChlorwasserstoffsiiurelSsuri^ vm-. 22° Es ferlist svian 19,8 g Acetonketal des ^-[Ortho·» (2',3' «dih^ciff'Qc-f.ypropyloxycarboiiy phenyl]-amlno-8-trifluoi^töthyl-ehinolins ein (erhalten nach Beispiel 3), bx'lKgfc die TiiSjöeratur der HeaktionsMso auf 950C1, hält diese temp α rat m* 15 Minuten. lar?-g aufrecht, kühlt auf 0*C ab, läßt krlotalliaieren, isolierfe das rohe Hydrochlorid durch AbsaugeB, ^äiisht es «ßd trägt es In eine Mischung aus 6ö ecm Dimethylforifl&Biid, 40 acm Massel* und 10 ecm Trläthylamin ein. Ss löst; sieh. Ußtl kristallisiert dann aus,Man isoliert das Kriätallisafe durch Absaugen* wäscht esa trocknet <sa und er5iäl% ?6 g rohe Base, Pp -■
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BAi OBlSiNAL
Die rofee Base wird unter Behsu&dlusig mit Kohle in Methanol kristallisiert und man esiüUt 11,95 S 4-l0rfcho-(2· ,51^Oi-
chinolin, Pp « 179 bis i80°C.
Die Verbindung liegt in Fosra eines Testen farblosen Produk tes vor, löslich in Alkoholen, Aceton» sens· wenig löslich in fttlier, Chlorofornj und Methj-leiiehio^id und unlöslich in Wasser.
Berechnet: C 59,11 H k,ü2 F i4,03 N 6,89 % Gefunden: 58*9 4,3 15,8 7,0 %
Beispiel 5: 4-[ Ortho» (2 *, j* ! "di'oydiOxypropyloxycarbonyl)-
~3^ *™
(I, mit CF.7j ia £ Hung 8 und R » R' » H,
Man rührt unter Erhitzen am RUclrrii*f? ** ■*«? ijlssteng aas 2 dos Esters aus Anthranilsäure und 2,2-υΐΠ!9&1ΐϊΊ-4<-}57αϊΧ)Χ2Γ-· raethyl-1,3-dioxolan (beschviefc.en in der französischen Patent schrift 1 k?A 229), h2 g ^-Chlor-e-trifluormethyl-chinolin (beschrieben in Beispiel 5)* 36 ecm konzentrierte Chlorwasserstoff säure und >00 ecm Wasser 45 Minuten lang.
Man filtriert, läßt das Filtrat bei der Temperatur von 00C 3 Stunden lang stehen, saugt das Hydrochlorld ab, wKscht es, trägt es dann in eine- Mischung aus S^O ecm Dimethylformamid, 160 ecm Wasser und 40 ecm Trläthylamln ein. Man isoliert das Krlstaliisat durch Absaugen· nascht es, trocknet es und erhält 45 g ^EOrtho-aSJ'-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-8-trifluonaethyl-chinolin, Fp » 179 bis i80*C, identisch mit dem in Beispiel 4 beschriebenen Produkt·
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Verfährt man auf gleiche Weise, aber ausgehend von ^Chlor-T-trifluormethyl-chinolin, so erhält man das 4-[Ortho-(2',3'-dihydroxypropyXoxycarbonyl)-phenyl]«amino-7« trifluormethyl-chinolin, das mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Produkt identisch ist0
Wie oben bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemääen Produkte interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte antiinflammatorische Wirkung und eine intensive analgetische Wirkung.
Sie können zur Behandlung aller Muskel-, Gelenk- und Nerven- ' schmerzen verwendet werden« für rheumatische Beschwerden, Zahn· schmerzen, Gürtelrose, Migräne und zur komplementären Behandlung fieberhafter und Infektiöser
Diese Produkte werden buccal, perlingual, transcutan und rectal angewendet, oder lokal unter topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten.
Sie können in Form von injizierbaren Äsungen oder Suspensionen vorliegen, verpackt in Ampullen, in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, als Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirups, Supposltorien und Salben.
Die zweckdienlicheDosierung erstreckt sich zwischen 50 mg und 1 g pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von dem verwendeten Derivat und der Art der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirups, Suppositorien und Pomaden werden nach üb^jLifren Verfahren hergestellt.
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Claims (1)

  1. ©, t © si t a a s ρ Is I! o Si
    vm& I8 j© lfessaipti
    Sals© ö
    la f
    F und Q, Alkyl«,
    ia
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    @i?sfe©llm
    alig©-
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    in der der Cf «-Rest sich in Stellung 7 oder Stellung 8 befindet, und R und R* je Wasserstoff oder Susannen einen Ketalrest der Forael x «χΡ darstellen, P und Q Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste ^Q, bedeuten, sowie der therapeutisch vsrir&gllohen anorganischen oder organischen Salze der Verbindungen I, in denen R ■ H* -H 1st, dadurch gekennzeichnet, ü&M man ein 2,2~P-Cfc-4~hydroxy!aethyl-1,;5-dioxolan auf ein ^-iCrtho-alicoxyoarbonyl-phenylejnlnoJ-Y-Coder 8)-trifluomethyl-Ohinolin einwirken läßt, um das entsprechende Aeetonketal des 4-[Ortho-(2t,3i-dihydroxypropyloxyoftrbon3rl)-piiefiil3-SMino-7-(oder 8)-trlfluormthyl-ehinolins hersusteli«, das man gegebenenfalls einer sauren Hydrolyse , im das entspreehende Sals des 4-[0rttao»{2f,3(-
    8)-tru» ·""
    iluotm«. L^l-eliliioliBs su erhalten* 'das duroh Simrlrkung ^uisohen Mittels die frei« Base ergibt, letztere
    da2m gegebenenfalls umr Bitiwirtar,ig einer thera» pmttlscti Y»fl;rSglicli#ii anargainiseii&ii oder organischen unterwirft, um du» gewiaaclife. S*OL* hersustellen.
    3« 'Venfaiii"«» naeh Ansprui^ 4, d> '. rch gekennzeichnet^ da3 päh «to »ν ^•^-^(-^«-bif^ra'qfeMtiiyi.-· 5-dio»>lan. auf ein 4-Ortho im?thoi^iU ^Oyl-pfeenyloKluo)«?* (c«ii#r 8)-ftMaüll!i eifarlrteta ItSt,. üb aam fetal de» ilhji^iwjqfpiOpylojsyaaAc^ 8)»
    fluorsaeäiyi-ßhiiiolins hersrü»tolls!&« das dur^h tmwe Hydrolyse und ÄßitihiiefeiMi duroh Einwirkung β Ja·* baülsseli«» das gesuölifce 4-[0rtho- (S *, 3" -dihydroacypropyloxyoarbonyl) phenyl3-araino-7-(oder 8)~trtfluo2"!aethyl~chin©lin ergibt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5* ila<te?oh gekennzeichnet, daßman ausgehend von 2,2-DiJCRethyl<«|!»liydroxyiaethyl-1,3^dioxolan und 4-(0rtho-«ftthoxyoarbonyl-phen^laaiino)-7-trifluormethyl« ehiftolln das 4-[Ortho-(S',5f-.(liiiydroxypropyioxyoarbonyl)*
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    phenyl J-aaüno-T-trifluonnethyl-chinolin und sein Aoetonketal erhält.
    7« Verfahren naeh Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man ausgehend von 2,2-Dimethyl-4-hydro:xymethyl-1,>»dioxolan und 4» (Ortfco-mefchoxycarbonyl-phenylaroino) -8»trifluormethylehinolin das 4-[Ortho-(2S3l-dihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl1-amino-8«trlflUQrmethyl-chinolin und sein Acetonketal erhSlt,
    8. Variante des Verfahrens nach Anspruch 4» dadurch gekenn zeichnet, daß man einen AnthranilsEureester des 2,2-P-Q-4-hydroxyffietnyl-1,3-dioxolan8 in Gegenwart eines sauren Hit« teils mit 4-Chlor~7*.(oder 8)-trifluonnethyl-chinolin kondensiert, um nach Behandlung mit einem basischen Mittel das 4-[Ortho-(2*,3*-dEihydroxypropyloxycarbonyl)-phenyl ]-araino-7*>(oder 8)-=trifliiorroethyl-chinolln zu erhalten.
    9· Verfahren nash Anspruch Bs imümvoh gekennzeieft* ^t, man ausgehend vom Anthranilsäure^© ν ά·$Ε S^ß-DiLtieih^l-''·- hydroxymethyl-i,3-dioxolniis und des 4-Chlor-7-(oder 8)- . trifluormethyl-chinolins das 4- [ Ortho- (2f, 3 · -dihydroxypro pyloxycarbonyl)-phenyl]-amino-7- (oder 8)-trifluonaethylohinolin erhält.
    10 · 4- (2 * -CÄrbomethoxy)-phßnylamino-8-trifluorraethyl-chinolin.
    11. therapeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eine Verbindung naeh Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.
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    IS. Therapeutisch© Zusammensetzungen, dadurch gekermsseich·» net, daß sie wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 2 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.
    13· Therapeutische Zusasanensetsungen^ dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ©ine Verbindung nach Ansprueh 3 und einen pharmazeutischen Tr&gev enthalten.
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DE19681815467 1967-12-29 1968-12-18 4- [Ortho-(2"3"- dihydroxypropyloxycarbonyl)phenyl] -amino-8-trifluormethylchinolin und seine Salze und Arzneimittel Expired DE1815467C3 (de)

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