DE1805686A1 - Herstellung von antibakteriellen Mitteln - Google Patents
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Description
1805688
28. Oktober 1968 1δ 559
WSiCK & CO., INC, 126 East Lincoln Street, Railway, Hew Jersey 07065» V-St.A,
Amide und Thioate der (-)-(eis~1,2~Epoxypropyl)~phoaphon«·
aäure werden hergestellt, indem (-)-(oie-1»2-Bpoaypropyl)-phoBphonsäure oder ein Salz dieser Säure in «in Säurehftlogenid übergeführt und das Sättrehalogenid alt eines Aain
umgesetzt, indem die Phospiicneäure oder ein SaIs derselben mit einem Amin in GFegenwart eines CarbodiimidB timgesetzt oder indem im Falle von Xhio&ten ein SiurebAlogenid
der (-)-(cie-i,2~Epoxypropyl)-phoephcm«tture mit einem Mercaptan umgesetzt wird. Die neuartigen (-)-(oie-1»2-Bpoxypropyl)~phoephoneäure-amide und -thioate sind wirksame
antibakterielle Mittel.
Obgleich Tiele wertvolle Antibiotika für die Behandlung von
verschiedenen Krankheiten bekannt sind, sind viele der bekannten Antibiotika im allgemeinen nur gegen eine begrenete Anzahl von Krankheitserregern wirksam. Venn bestijNrte
Stämme dieser Krankheitserreger Besistens gegen ein indl~
viduellee Antibiotikum entwickeln, wird das Antibiotikum unwirksam gegen solche reeiatenten Stämme. Wegen dieser
008*26/2168
12 559 ' S ■ .
Resistenzentwioklung bei "bekannten Antibiotika ist die Forschung
weiterhin bemüht^ neue antibakterielle MIttel aufsufinden,
die gegen einen weiten Bereich von Kraiokheitserre-.
gern und insbesondere gegen, diejenigen Stamme von Krankheitserregern
wirksam sind, welche sich gegenüber den "bekannten
Antibiotika resistent verhalten·
Die vorliegende Erfindung "betrifft ferbindungen, mit ausgeprägter
.antlbäfcterieller Wiriraasikeii unä Verfahren - se
β* Herstellung. Die Verbindungen, welche den Gegeastamd" dar
vorliegenden Erfindung'bilden, etnä neuartige Amide und
TMoate der («)-(oi8~1t2-Bpozypropjl)-^hoeplums&are· Die
se neuartigen Berivate können dicrcla ii@ folgeaie fora@l
gestellt werdens
"T
Hierin bedeuten 1 -01, -SH, -Hl1I2 oder Halogen ixai Y
-SH1, -1I1R2 ode:l? Halogen- wobei E für' Wasserstoff oder .
©inen Kohlenwaseerstoffrest steht mti Rj mmi Ig für Wasserstoff oder ©iaen Kolileiiiraeseratoffrest stofeerp ^Q^amf^oc t9
dass X und Y nioht gleichseitig dio 3«sacnr<boii-
lu
haben· Von der Cornel 1 imlaeet vo?ä( α
e&hem und orgaiaisciiem SaIs^ ?ui " Jr, t Ca5ID." * ι i e Lsi
denen iiindesteBa ©imes iot ^J
< F ■■ c"1 ^ T CiSoj·3 -SU
bedeutet v und-die cycli' ^!_ 1J r'nB». 0 toi iQQöm Srt IY
iiTber eiae Solyne^hylenei^PP® verknüpft aimäj, ial liejeaägo
oyclischen Derivate, "bei denen -IE1 Ig ^eitt ^©^^ 'eimes oyell
— 2
(ϊ· »4 jijS f/| fß,
Va' 'Φ* ^ «Uli Η.1!1
12 559 3
sehen primären oder sekundären Aain«, ζ. B. Morpholin, Piperidin
oder lyrrolidin, wie auch von cyclischen ricinalen
Dieminen, vie Pkenylendiamin und substituierten Phenylendiaainen,
"bedeutet.
Wenn R in formel I einen Kohlenwasserstoff rest bedeutet,
kann ein solcher Eest aliphatisch, cycloaliphatisch, araliphatisch, aromatisch oder heterocyclisch und, wenn gewünscht, veiter substituiert sein« Beispielsweise kann der
Rest ein aliphatischer Rest sein, wie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl· Repräsenta- ™
tive Beispiele hierfür sind Alkyl, wie Methyl, Iropyl, Isopropyl,
t-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Halogene!·*- *
kyl, wie Öhloräthyl, Fluorpropyl, Sros&thyl und Dichloräthyl,
Acylaiaidoalkyl, wie Acetylaxuinosethyl und Benzoylaninoäthyl,
Acylozyalkyl, wie Acetoxyaethyl, Pivaloacymethyl,
Propiouoxyäthyl und Benzylozyäthyl, ^STdroaypropyl, Piperidinomethyl,
Aiaincmethyl, Aainoäthyi, Alkylaoinoalkyl, wie
Dirnethylaminomethyl, Diäthylaminopropyl und Carbalkoxyaiethyl,
Cyanoäthyl, SulfonaaiidoKthyl, Hithalimidooethyl
und Methoxyaethyl, Alkenyl, wie Allyl, Methallyl, Vinylpropenyl,
Hexenyl, Octadienyl, Alkinyl, wie !Propargyl, ithinyl
oder Ghloräthinyl, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Cyelohexenyl i
oder Cyclopropyl. Venn R einen aliphatischen Rest bedeutet,
enthält dieser vorzugsweise 1 bis 6 Kohlens t of fat one, d· h«
er ist substituiertes oder unsubstituiertes Viedrigalkyl
oder -alkenyl. -
Beispiele für R in äer Bedeutung eines araliphatischen Restes
sind Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, p-Halogenbenzyl
und o~, a- oder p-Alkoxybeneyl, Hitrobenzyl,
Asdnophenäthyl, Pyridyl&thyl, Purylmethyl, Thienylpropyl
und dergleichen«
- 3 OOÖ026/21BS
6AO
12 559
K teams auch einen Arylresty wie Phenyl» ff&phthyl ©cte safeetitulertes Phenyl, z· B„ p-Chlorphenyl, o-»3itroplie&ylr
o,p-Dihalogenphenylr Cyanopfeenyl, Methoxyphsnyl., Aaino-
phenyl und Tolyl und vorzugsweise einen ©inkernigen ar©-
matisohen Heat, wie Pyridyl,, Furyl,, Shienyl, 'Xhiazolyi,
oier Pyrazinyl, oiep andererseits aucfe ©iaea lydrlertea
Heteroring s z· B0 Tetrah,yarofiäryl
ton.
ton.
ist ea ein Rests, vi© ©r olem für ö@ia Sm"bs'fe±tiaoat©a 1 1©
wurde.
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8AD ORIGINAL
12 559
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N-Methylglucamin. Wenn gewünscht, kann der Basenanteil äes
Salzes ein biologisch wirksames Amin, wie Erythromycin, Oleandomyein oder novobiocin» sein.
Einige repräsentative Beispiele für die Verbindungen der oben angegebenen Formel I und deren Salze, die nach den
unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden können» sind:
(1) Cyclische Phosphonsäurecliamide - ?-(-)-(eis-1,2-Eposy- "
propyl)-ir,5f-dimethylr-K,Ht*-äthylenphosphonsäiireäiaBiid, P-{
- ) - ( eis-1,2~Epo3typropyl) -H, U»-d iäthyl-ΪΓ »U' -äthylenphoaphonsäurediamid,
P-(-)-(cis~1,2-Ep
äthylenphosphonsäiiredianiid, P-C-i-
äthylenphosphonsäiiredianiid, P-C-i-
S,H»-dimethyl-Ä^'-propylenphosphonsäurediamid, P-(-)-(ois-1,2-Epoxypropyl)
-Jt9 1B * -diphenyl-H t"S' -propylenphosphonsäurediamid,
P-(~)~(cis-1,2-Epoxypropyl)-F,Nl~diäthyl-rr,Hlbutylenphoephonsäurediamid,
P-(~)-(ci3-1,2~Epoxypropyl)-Η,ΐϊ
♦-diphenyl-H ,ST'-butylenphosphonsäurediamid;
(2) Phosphonsäurediaiaide - p-(-.)_(eis-1,2-Epoxypropyl)-H,H,Hf
,Ä'-tetramethylphosphonsäiirediamid, P
Epoxypropyl)-tetraäthylphosphonBäurediamid»
1,2-EpOXyPrOPyI)-Ir,^,!1 ,f-tetrabenzylphosphonsäurediamid,
p-(~)-(ciB-1,2-Epoxypropyl)-F,iri-dimethyl-5,Hf-diäthylphosphons&urediamid,·
(3) PhoBphong&ttrediaaide. -amide und -amin-salze - (-)-(cis
1,2-Bpoxypropyl)-dimorpholitiophosphinigsäure, (-Bpoxypropyl)-dipyrrolidinophosphinigsäure,
(-)-Epo3cypropyl)-morpholin.ophosphinsäure-morpholin-öai2e,
(~)-(OiB-1,2-Epoxypropyl)-pyrrolidinophosphinsäure-pyrrolidinsalz;
- 5 -009 8 26/2156
SAD ORiGlMM.
1 1
t 3
» ί . J
12 559
(4) Thio.phosplioasäTiireamiäate - S-Beiisyl-H si-dimethyl-(■-}
(üls-192~epos:ypropyl)-tM.oplliosplioasäia'eä!aiäat>
S-Methyl~ H ,N-diphenyl- ( - ) - ( eis-1»2-epoxypropyl) -tMophospfcons&ure
aiaidat, S«Isopropyl-(-)~(eds~i s2-epoxypropyl)~tM.oplios~
phomaäureaialdat}
Benayl-P-(-r)-(cie*-il92-epoxypropyl}-
-1 s 2-epozy
.propyl) -S 9JT-dipTasrnpIphoephonsäiire&iiiidat «ad Allyl
C cis-1,2-epoxypropyl) -19I
dithlop2iosplioiiatf Dimethyl-(-)-(ois-1,2-eposypafopyl)-dithiopho8pbonat,
Diättayl*C-)-C cis»i, 2~epoxypropyl)-phosphouat,
Diplienyl- ( -) - (eis-1,2-epozypropyl) -ditbiophoB-phonatf
Diuitroplieiiyl-(-)-Ccis-1,2-epoxypropyl)-ditliiophos
pÄonat f _ Dicycloliexyl-(-)-(ci8-1,2-ploiiat,
Di-t-Tbntyl-(-.)-{cis~1 yS-
phonat, Di-p-methoxyphenyl- (-)- ( cis-1,2-epoxypropyl) -da
' g 2-©p©23rp?C
tliiophosphonaMture» S-Benzyl-C- 5- C cis-1 f 2-©po3"Cfpis@gyl)-tliio-
phoephonsäure, S-t-Butyl- (~ }·» (sis-1 j, 2«spoxypi»opyl)-tlilophosphoneSure,
S-PhenylrC·" ^-C eis-1,2-epoxypropyl)·
>5 und
(9) SMoiAßsjl^neäTirech^QrdLeate - 8-Beiieyl-(-)-(cie-1f2
/ 2 1 IS -
8AD ORIGINAL
12 559
epoxypropyl^tMopnospnonaanreclilorllat, S-Methyl«(-)-{cis~
1,2-epoxypropyl) -tMophosphonsäiirecliloriäat, S-Cyelonexyl-(-)-(cis-i
,2-epoxypropyl)-thiopliosplioii8äurechloriäati. S-Haenyl-(
~) - (eis -1 1 2-epoxypropyl) -tMopfloaphonsäureenloridat
und S-Igopropyl-C-.)-(öis-1t2-ei30xypropyl)-tMopliosplioTas&iirechloridst.
Die Ihosphonsmidate νοα,ά ~<ilaoiöef 0.,U*
dimgen, "bei deT*en eines oder toeiöö üvr Symboi ί X nafi Ϊ
-SB1-E2 bedeuten» können aus (-}-(öi3~1«2-Kpo:xyprop^±>-phoB-pnonsäure
und itoen Salzen nach einer Reihe voix Seale fcionen
hergestellt werden.» die -unten Im sittsolnen erörtert
Bie Gesamtrealctioi! kann seiiematisylk vie folgt
werdens
(11)
0 OH,
= GH—P ^
(III)
CD
«* 7 _
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003826/2156
8AO ORIGINAL
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Hierbei haben X und Y die früher angegebene *i Bedeutungett;
R- und R. bedeuten Wasserstoff, ein Metall, wie üTatrium»
Kalium, Calcium, Magnesium» Aluminium, Silber, Kobalt und
Eisen; ein Ammoniumion oder ein öubstituiertes Ammoniumion,
wie Phenäthylammonium, Benzylammonium» Tetraammonium und
Diäthylammonium; und R^ bedeutet
f?H2>n
OH2
wobei Rg und R„ Waoseratoff oder Sieärigalkyl^ wie Methyl9
Xthyl, Propyl und Butyl; Aralfeyl, wie Bensyl und. substituiertes
Benzyl; Aryl, wie Phenyl; und substituiertes Phenyl,
wie Halogenphenyl und Kitrophenyl,- bedeuten; und η eine
ganze Zahl von 0 bia 2 ist«
Die Ehosphon säurean,iaate und -diamide können hergestellt werden,
W indem eine (~)-(cis-1 „2^Epoxypropyl)-phosphonsäux*e-Verbin·-·
dung in ihr Säurehalogenid übergeführt und dann das Säurehalogenid
mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt
oder indem die (-)-(cis~i v 2-Epoxypropyl)~phosphon3äure-Yerbiii~
dung mit einem primäreil oder sekundären Amin in Gegenwart
eines Carbodiimide umgesetzt wird« Beiopiele für solche
Amine sind Dimethylamine Morpholin, Dirnethyläthylenöiamin,
Cyclohexylamin, Dirnethylpropylendίamin f Ben^ylamin, Hexamethylendiamin,
Diphenylamin, Phenylamiti und dergleichen.
In Betracht kommen auch substituierte Amine, wie ChIorphenylamin,
Aminoäthylbenaol, ß~lthoxyätliylmorpliolin, Di-
009826/21 5 β
BAD ORIGINAL
12 559
äthoxyäthylamin, p-Methoxybenzylamin, p-Hltrodiphenylamin,
Phenäthylamin und dergleichen.
Wenn die Säurehalogenid-Methode zur Herstellung der Verbindungen
der Formel II angewandt wird» in der Rc
bedeutet, wird die (-)-(cis~1,2-Epoxypropyl)-phosplionaä-ure-Verbindung
zunächst durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel
in das Säuröitalogenid ütergeführt* Reageniien* wie
Phosphortrichlorid, Kiospltorpentaelxlorid, fhionylfluorid,
Shionylchloria oder IMonylbromid, können als Halogenierungsmittel
verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch. Reagemtien, wie Thionylöhlorid und Thionylbrooid, aur Herstellung
der Säurehalogenide verwendet, da diese leagentisn zu besseren Ausbeuten an dem Säurshalogenid führen« Die
Ihoaphonsäureverbinäung Scann als freie Säure verwendet worden?
vorzugsweise wird aber die Umsetzung mit einem SaIa
der Phosphonsäureverbindung, wie oinem Aminaalz oder einem
Metallsalz» ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die TtImsetzung
sind Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform» Benzol
und Toluol. Die Umsetzung kann zweckmässigerweiae in Amin.-lösungemitteln,
wie Pyridin, Triäthylamin, Tri-n«-propylamin
und dergleichen, durchgeführt worden. Y/enn ein Amin als
Lösungsmittel angewandt wird, dient das Amin als Lösungsmittel für die ühosphonsäureverbindung und für die Säurehalo-
009826/2166
©AD ORIGINAL
12 559
genidreaktion, wie auch als leutralisationsmittel für den
gebildeten Halogenwasserstoff . Das Produkt der Halogenierungsreaktion
ist ein Di-säurehalogenid, und das Säurehalogenid
wird dann mit einem Diarain* s. B* Diäthyläthylendiamin,
im allgemeinen bei Eisbad-Temperaturen unter Bildung
eines cyclischen Phosphonaäurödiamids umgesetzt· Das Phosphonsäurediamid
wird dann nach bekannten Methoden isoliert«
Wenn X in der Formel I -OE oder Halogen bedeutet 9 erfolgt
die Herstellung des Fhosphonsäureamidats, indem zunächst
die ihosphonsäureverbindung mit einem Salsa eines Schwermetalls,
wie Silfcernitrat oder Golänitrat, umgesetzt wird.
Das Di-metallsals wird dann mit einem "Alkylhalogenid, wie
Methyl- oder Ithyl^odid, unter Bildung eines Biesters tamgssetzt.
Der Diester wird durch BelianäelB. mit Alkali, wie
Natriumhydroxid, teilweis© hydrolysiert, um ein Halbester-Halbsalz,
z. B. das Matriumsaiz des Methyl~C-.)~(cis~1$2«
epoxypropyl)-phosphonats au bilden» und das HalbeBter-Halbsalss
wird durch Umsetzen mit beispielsweise thionylchlorid in den Mono-säurehälogenid-ester übergeführt· Der Monosäurehalogenid-ester
wird dann mit einem -AmLn, wie beispielsweise
Dimethylamine unter Bildung derjenigen Verbindungen umgesetzt, bei denen X in der Formel I -01, wobei R für
einen Kohlenwasserstoff rest steht» und Y -1!.,Bg bedeuten*-
Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X
deutet, werden hergestellt, indes der wie oben
hergestellte BLOsphonsäureamidat-est®^ sit etwa 1. Äquivalent
Alkali, wie Natriuißhydroxid$ ungeaetzt wird· Das so gebildete
latriumsalB kanu. Spsan aach bekannten Methoden im .
die freie Säure übergeftllrt werden.
formel X Halogen bedeutet» köm©m die Ehosphon«·
BAD ORIGINAL
P 18 05 686. 5 9. Mal 1969
Merck fc Co., Inc. 12 559
säureamidhalogenide hergestellt werden, indem das Phosphcnsäureamidatsalz,
bei welchem X -OH bedeutet, durch Umsetzen
mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid,
in aein Saurehalogenid übergeführt wird.
Wenn X in der Formel I Halogen bedeutet, können die Thiophosplionsäurehalogenide
hergestellt werden, indem ein Thiophoephonat-salz,
bei, dem X -OH bedeutet, durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, in sein S&urehalogenid
übergeführt werden.
Venn X in der Formel I -SR bedeutet, können die ThiophoB-phonslureamidate
hergestellt werdtm* indem das wie oben
beschrieben hergestellte PhosphonEiäureamidhalogenid mit
einem Mercaptan, β. Β» Methyl- oder Äthylmercaptan, umgesetzt
Wenn die Carbodiimidmethode zur Herstellung der Phosphonßäureamidatä
und -diamide angewanät wird, wird die (-)-(cis-i^-Epoxypropyl^-phoBphonsäui'e-Yej'bindung
mit dem Ae in in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oarlodiimids,
z. B. Uicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt· Die Pfcosphonsg.ureverbindung
kann als freie Säure verwendet werden; vorzugsweise wird aber die Umsetzung mit einem Salz der
Phosphonsäure, wie einem AmIn- oder MeIallsalz, ausgeführt«
Das Oarbodiimid wird im allgemeinen zu einer Lösung der Ehosphonsäureverbindung und. des Amins, gegeben. Geeignete
Lösungsmittel für die Umsetzung sind Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Dioian und tert.-Butanol und Mischungen
derselben mit Vaseer· Die Umsetzung kann bei Rauntemperatur
durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise bei 50 bis 90° C und besonders bevorzugt bei BUckf lues tempera tür
des verwendeten Lösungemittels durchgeführt· Das Phoephon-
- neue Seite ii -0098 26/2156
12 559
säureamidat wird dann aus dem Reaktions gemisch nach Methoden abgetrennt« Sur das Mono-amid kann durch diese Beaktion
hergestellt werden. Das Di-amid lässt sich herstellen,
indem die Umsetzung unter Verwendung eines zweiten Ä*quiva~
lents des Amins wiederholt wird. Wenn die Umsetzung wiederholt und ein anderes Amin verwendet wird, ist es dann möglich, diejenigen Verbindungen der Pormel I herzustellen, bei
denen X und Y unterschiedliche Reste -NS^E« bedeuten«
Die Thiophosphonate und Dithicphosphonate, d, h. diejenigen
Verbindungen, bei denen eines öder beide der Symbole X und Y
-SB bedeuten, können hergestellt werden, indem eine (-)-(cis
1,2-Epoxypropyl)~phosphonsäure-Verbinduug in ihr Säurehalogenid
übergeführt und das Säurehalogenid dann mit einen Mercaptan
umgesetzt wird·
Wenn sowohl X als auch Y -SR bedeutet, wird die (-)-(cis-1,2~Epoxypropyl)-phosphoneäure-Verbinäung
zunächst durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in das Säurehalogenid
(■[hergeführt· Reagentien, wie Phosphortrichlorid, Hiosphorpentachloria,
Thionylchlorid, Thionylfluorid oder Thionyl-P
bromid, können als Halogenierungsmittel verwendet werden· Vorzugsweise werden jedoch Reagentien, wie !Ehionylchlorid
und Thionylbromid, zur Herstellung der Säurehalogenide verwendet,
da diese Reagentien zu besseren Ausbeuten an dem Säurehalogenid führen. Die Biosphonsäureverbindung kann als
freie Säure verwendet werden; vorzugsweise wird aber die . Umsetzung mit einem Salz der Ehosphonsäureverbindung, wie
einem Aminsals oder Metallsalz, ausgeführt· Geeignete Lösungsmittel
für die Umsetzung sind Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Benzol und Toluol. Die Umsetzung kann zwecknäs-Bigerweise
in Aminlöeungsmitteln, wie Pyridin, Triethylamin,
Tri-n-propylamin und dergleichen durchgeführt werden. Wenn
■ - 12 009826/21S8
8AD ORIGiNAt
12 559
ein Amin als Lösungsmittel rerwendet wird, dient das Amin
als Lösungsmittel für die Xbosphousaureverbindung und für
die Säurehalogenidreaktion wie auch als Heutralisierungsmittel für den gebildeten Halogenwasserstoff, Das Produkt
der Haiogenierungsreaktion ist ein Dl-saurehalogenid, und
das Di-säurehalogenid kann dann mit einem Mercaptan, ζ. B4
Xtaylmercaptan, Methylmercaptan oder Thiophenol, ia allgemeinen bei Eiabad-Temperaturen unter Bildung eines Dithiophosphonats umgesetzt werden. Das Dithiophoaphonat kann |
dann nach bekannten Methoden isoliert werden.
Wenn Z in der Formel I -OB oder Halogen und T -SR bedeuten,
wird das Thiophosphouat hergestellt, indem zunächst die
Phosphonsäureverbiudung mit einem Salz eines Schwermetalls,
wie Silbernitrat oder Goldnitrat, umgesetzt wird· Sas Dimetallsala wird dann mit einem Alkylhalogenid, wie Hethyl-
oder ÄthylJodid, unter Bildung eines Biestere umgesetzt.
Der Diester wird durch Behandeln mit Alkali, wie latriumhydroxid, teilweise hydrolysiert, um ein Halbester-flalbsalz,
z. B. das Vatriumsalz des Methyl-(-)-(ois-1,2-epoxypropyl)-phosphonats, zu bilden, und das Balbeßter-Halbeale wird
durch Umsetzen mit beiepielsweiae Thionylchlorid in den "
Mono-Bäurehalogenid-ester übergeführt. Ber Mono-säurehalogenid-eeter wird dann mit einem Mercaptan, wie beispielsweise Ithylmercaptan, unter Bildung derjenigen Verbindungen
umgesetzt, bei denen X in der formel I -OR bedeutet, wobei R für einen Kohlenwasserstoff rest steht.
Diejenigen Verbindungen der Pormel I, bei denen X -OH und
7 -SR bedeuten, werden hergestellt, indem ein gehinderter
Thiophosphonateater, wie der t-Butylester oder der Isopropylester, der, wie oben beschrieben, hergestellt worden ist,
mit etwa 1 Äquivalent Alkali, wie fatriumhydroiid, umgesetzt
- 13 -009826/2186
SAD ORiGiMAL
12 559
wird« Das so gebildete Natriumsalü kann dann nach bekannten
Hethodon in die freie Säure übergeführt werden.
Wenn X in der Formel I Halogen und T -SR bedeuten» können
die Thiophosphonsäurechloridate hergestellt, werden, indes
ein Thiophosphonatsalz, bei dem X -OH bedeutet, dnrch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid,
in seine Säurehalogenide übergeführt werden·
Wenn X in der Formel I -SH bedeutet, kann die freie Säure
hergestellt werden, indem diejenigen Xhiophosphonate und
Dithiophosphonate, die, wie oben beschrieben, hergestellt
worden sind und bei denen R Hiedrigalkyl, wie Methyl oder
Äthyl bedeutet, mit einer Base, wie Bariumhydroxid, umgesetzt werden.
Die (-)-(cis~1,2-Epoxypropyl)-pho8phoneäure und ihre Salse,
welche die Ausgangestoffe für die Herstellung der neuartigen Phosphonsäureamidate und Tfciophoephcrasäure&iiidate sind,
können duroh aerobe Permentierung geeigneter wässriger Äährmedien unter kontrollierten Bedingungen mittels bestimmter
" Stämme der Streptomyces-Art, wie Streptomyoes fradiae
, HRRL~3417/, Streptomyoes Tiridoohromogenes
/ΪΪΑ-2903, IRRL-3413? tmd Streptomyoes wedmorensis ^fI-5269, ATCC-21232? hergestellt werden. Die fermentierung .
wird bei Temperaturen im Bereich vom etwa 25 bis 38° C
durchgeführt. Der für die Züohtung dei Streptomyoea und
die Herstellung der Shosphonsäureverbindimg geeignete pH-Wert der Hährmedien kann von etwa 5,5 bis 7,5 variieren.
Die (-)-(cis-1t2-Epoxypropyl)-phosplionsäiire kann dann aus
der f ermentierungebrühe duroh Adsorption an entweder ba~
siech- oder aauergewaschener Tonerde isoliert werden. Das
adsorbierte Material kanu duroh wässrige oder wäasrig-al-
- 14 -
00982S/2168
BAD ORIGINAL
-IS
koholis<&e A&ioniumhvdroxidlö'sung, deren pH-Wert etwa 11 f 2
betrögt, aus der foneräe eluiert und das Eluat fraktioniert aufgefangen werden· Das Asatoniumsalz wird auf diesem
Vege erhalten. Andere Salze können durch Leiten einer Lösung des AnBoniumsalzes töber ein geeignetes Xationaustauschharz oder durch andere zum bekannten Stand der Technils: gehörende Hethoden erhalten werden·
Die (-)-(cis~1,2-EiK«ypropyl)~ajBiäe und -thioate hemmen i
wirksam das Wachstum verschiedener Mikroorganismen. Insbesondere die Phospkonsäureaaidate und -dia&ide hemmen» wie
nachgewiesen wurde, das Wachstum solcher Mikroorganismen, wie Proteus vulgaris und Salmonella echottmuelleri. Die
Antibiotika können als Desinfektionsmittel zum Waschen you Eiern und Zonen, die einer. Infektion durch Salmonella unterworfen sind, verwendet werden· Die Amidate und ihre Salze
sind auch als Bakterizide für verschiedene technische Anwendungen nützlich, z. B· zum Hemmen unerwünschten Bakterien-Wachstums in dem weissen Wasser in Papiermühlen und in Anstrichfarben, wie Polyvinylacetat-Latex-Anetrichfarise.
Die (-)-(ci3-1,2-Bpoxypropyl)-amide und -thioate sind auch "
bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich, die durch Bakterieninfektionen in Warmblütern ("animals") verursacht
werden.
Die neuartigen Derivat« der (-)-(ois-1,2-Bpoiypropyl)-phoephonsäure können allein oder in Kombination mit anderen
biologisch wirksamen Bestandteilen, insbesondere mit anderen antibakteriellen Kitteln, wie Penicillin, Streptomycin und lovobiocin, verabreicht werden·
- 15 -
00982S/21Se
6AD ORlGiHAL
12 559
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, aber nicht begrenzen.
P-(-)-(eis-1,2-Epoxypropyl)-IT,H'~äimethyl-ir,Nl äthylenphosphonsäurediamid
20 g Dowex 50 (H+)-Kationenaus taue cnharz werden gut in
Äthanol gewaschen. Das Harz wird dann in Methanol suspendiert und die Suspension auf 0° 0 abgekühlt. 2 g des Phenäthylaminsalzeg
der (-)-(cis-i,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
werden in 15 bis 20 ml Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf 0° C abgekühlt· Die Salzlösung und die
Har2sus pens ion werden miteinander gemischt und 60 Sekunden lang heftig geschüttelt, und die Mischung wird in 10 ml
Methanol, die 2 Äquivalente Pyridin enthalten, filtriert» DaB Piltrat wird mit überschüssigem Pyridin versetzt, und
die lösung wird bis faßt zur Trockne eingedampft» Das Ein«
dampfen wird zweimal wiederholt, wobei jedes Mal zusätzliches Pyridin zugegeben wird. Die Pyridinlösung wird dann
in einem Eisbad auf 0° C gekühlt, und zu dieser Ijöaung werden
unter Rühren 2 Äquivalente plus ein 1Obiger überschuss
an Thionylchlorid gegeben. Fach Beendigung der Zugabe wird
das Eisbad entfernt und die Lösung 1 Stunde lang tei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung des Di-eäureeliloriäe wird
dann in einen Zulauf trichter überführt wad laiageam zm
2 Äquivalenten H,H*-Dimethyläthyle»aiajiiii ia 30 el Bias©!
bei Eisbad-Tempersturen gegeben«, Sech Beendigung 4er StoßSte
wird das Elshaä entfernt und das Gemieeh. 1 Stnaflo lamg toi
Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird lama I ill: Ir χι,
das Piltrat zur Trockne eingedampft. Amteilwelea
angegeben und mehrmale angedampft, «st Spuren
entfernen. Der erhaltene Rückstand wiri nit /^Ιο;? ©rs
- 16 -
QÖ8628/21S8
BAD ORiöSNAL
12 559
und nach dem Abdampfen des Äthers werden 660 mg eines dunklen Öles erhalten· Das Öl wira an Silioagel (18 g) in Chloroform chromatographiert. nachdem der erste gelbe Streifen
aus der Säule herausgekommen ist, wird das Lösungsmittel gegen 1 $ Methanol-Chloroform ausgetauscht, und 50 el Anteile werden aufgefangen. Tier Fraktionen werden aufgefangen; die iraktion Ir. 4 (210 mg) liefert bei der Rohrdtstillation 200 mg M-)-(cis-1,2-Bpoxypropyl)-I,If-aimethyl-H^'-äthylenphoephonsäurediamid, das durch leraaagnetreso- |
nana- und Massenspektroskopie und Dunnschicht-Chronatographie gekennzeichnet wird.
Wenn nan bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Diäthyläthylendiamin, Diphenyläthylendiamin und Phenylendiamin
anstelle von Dimethyläthylendiaain verwendet, erhält man
P-(-).(cis-1,2-Epoxypropyl)-5,»l--diathyl-It»f-äthyleiiphoephonsäurediamid, P-(-)-(ois-1,2-BpOXyPTOPyI)-IfH1-diphenjl-
!,!•-fithylenphosphonsfiurediamid bew. P-(-)-(ois-1f2-Spoxypropyl-F,5 *-(o~phenylen)-phosphonsäurediamid·
Hatrium-P-(-)-(ois-1f 2-Epoxypropyl)-H,1-dimethylphoephonsgureamidat ,
62 g Phenäthylammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-pho8phonat
werden in 390 ml Wasser, das 18,8 g (1 Iqulralent) latriumbicarbonat enthält, gebracht. Zu der erhaltenen Lösung wird
tropfenweiee unter Siihren eine wässrige Lösung von 76,16 g
(2 Äquivalente) Silbernitrat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das erhaltene Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann filtriert und gut
mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen· Das erhaltene Di-
-17 -
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silbersalz (74 g) wird dann in 500 ml Dimethoxyäthan suspendiert,
und 64 g (2 Äquivalente) Methyljodid werden zu
der Suspension gegeben. Das Gemisch wird übernaeht bei 50 bis 60° 0 gerührt. Danach wird es filtriert und das Filtrat
wird cur Trockne eingedampft. Bor Rückstand, der den Dime
thyle st er enthält (32 g), wird dann an 90 g Silicagel in
Chloroform chromatographiert. Der aus dem Chromatogramm erhaltene Dimethylester (18 g) wird in 50 ml Wasser gelöst,
und 2„6n Natriumhydroxid (0,9 Äquivalente) wird langsam unter
Rühren zu dieser Lösung gegeben. Das Reaktionagemisch wird übernaeht gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand enthält 15,7 g des Halbester-Haltsalzes und 1,3 g
Diester, 5 g de3 Halbester-Halbsalzes werden in 100 ml Benzol
unter Rühren suspendiert und die Suspension in einem Eisbad gekühlt. Thionylchlorid (1 Äquivalent plus 10 $>
überschuss) wird zu der Suspension gegeben, und das Gemisch wird
nach Beendigung der Zugabe 1 Stunde leng bei Raumtemperatur
gerührt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt, und ein grosser überschuss an Diethylamin wird in das Gemisch eingeblasen» Rühren und Kühlen werden 1/2 Stunde nach
Beendigung der Zugabe und 1/2 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird dann filtriert und das PiI-trat
zur Trockne eingedampft. Das hellgelbe öl (12 g), das beim Eindampfen des Filtrates erhalten wird, wird an 560 g
Silicagel in Chloroform chromatographiert· Die Fraktionen Hr. 7 bia 14 (2,2 g) werden vereinigt, und nach der Rohrdestillation
wird ein hellgelbes öl (2 g), das ä®n Halbamiä-Halbester
enthält, erhalten. Der Haibamid-Halbeater (1 g)
wird dann in 25 ml Wasser gelöst, und 2,6n Natriumhydroxid (0,95 Äquivalente) werden zugegeben» Die Lösung wird dann
tibernacht bei Raumtemperatur gerührt. Beim lyopailieieren
der lösung werden 600 mg Hatrium-B-(~)-(cis-1»2-epoxypropyl)-IfN-dimethylphoaphonsäureamidat
erhalten, das lurch Keramag-
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8AD ORIGINAL
netresonanzspektroslcopie gekennzeichnet wird.
Wenn man "bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Dimethylamine Dibutylamin und Diphenylamin anstelle des Dimethylamine verwendet, erhält man Satrium-P-(~)-(eia-1,2-epoxypropyl)-HfH-diSthylphosphon3äureamidat, ifatrium-P-(-)-(cis-1,2-epoiypropyl)-H,H^dibutylphoaphonsäureamidat bzw.
FatriuB-P-(-)-(cie-i,2-epoxypropyl)-I,H-äiplienylphoeplionsäureamiaat. |
P-(-)-(cie~1,2-Epoxypropyl)-F,*,lf · ,!•-tetramethylphoBDhonaaurediamia
10 g HietAthylÄewnii»-(-)-(oie-1t2-epoxypropyl)--plioeplK>-n»t werden in 100 al Methanol gelöst, und die Lösong wird
auf 0° O abgekühlt. 100 g Dwei 50 (H+)-Kationenauetauschhar» werden gut mit Methanol gewasohen· Das Hare wird dann
In Methanol suspendiert und die Suspension auf 0° C abgekühlt. Sie Suspension des iJationenauetauschhareee und der
Lösung des Salges werden miteinander verxiacht und 60 Setoxnden lang heftig gesenuttelt· Danach wird dae Gemisch in
20 si Methanol,, die 2 Äquivalente Pyridin enthalten, filtriert· laoh de« filtrieren wird überschüssiges Pyridin zugegeben, und das Plltrat wird zur Trockne eingedampft. Das
Eindampfen wird sweimal wiederholt, wobei jedes Mal suetttslichee Pyridin zugegeben wird. Die Pyridinlösung wird dann
in einem Siebad auf 0° 0 abgekühlt und mit Thionylchlorid (2 Äquivalente plus 10 £ Überschuss) unter Rühren vereetet»
lach Beendigung der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die
Lösung 1 8tunde lang bei Baumtemperatur gerührt. Die Lösung
wird dann in einem Eisbad gekühlt, und ein grosser Überschuss
an Dimethylamin wird in die Pyridinlösung eingeblasen· Wach
- 19 -009626/2160
12 559
Beendigung der Zugabe des Dimethylamina wird das Eisbad entfernt und das Gemisch 1 Stund« ltmg bei Raumtemperatur gerührt«
Das Gemisch wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Anteilweise wird Toluol zugegeben und mehrmals abgedampft,
um Spuren Pyvidin zu entfernen. Der erhaltene Rückstand
wird mit Äther verrieben und enthält 2,5 g rohes, rote« öl. Das öl wird an 50 g Silicagel in 5 $>
Methanol-Chloroform chromatographiert*„2 g des aus dem Chromatogramm erhaltenen
roten Öles werden im Rohr destilliert» Man erhält 1,25 g P-i-i-Ccis-i^-EpoxypropylJ-NiHjH'^li^tetramethylphosphonsäurediamid
als hellgelbes öl, das durch Dünnechioht-Chromatographie
und Elementaranalyse gekennzeichnet wird«
Venn n»n "bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Dibutylamin,
Methyläthylamin und Dibenzylamin anstelle des Dimethylamine yerwenäet, erhält man P-(-)-(cie-i,2-Epoxypropyl)-ii,H9li',lf ·-
tetrabutylphosnaonsäurediasid, P-(-)-(eis-1,2-Epoxypropyl)-
»,!•-diaethyl-HtH'-diäthylphosphons&urediamid bew. P-(-)-(oiBr1,2-Epoxypropyl)-3f
,Ϊ,Η · ,H »-tetrabenzylphosphonsfiurudiamid.
10 g Phenäthylanmonium-{-)-(cis-1i2--epbxypropjl)~pliospiioiiat
werden in 100 ml Methanol gelöst, und die Iiöeimg wird auf
0° C abgekühlt, 100 g Dow©x 50 (H+)-»Katioiieiaattstauscl3l!!Äri5
werden gut in Methanol gewaschen«, Dae Hare wird dann. In
Methanol suspendiert und die Suspension auf 0° G
Die Suspension des Kationenaustauecliliareea vmß. al®
werden miteinander rermischt und 60 Sekunden lang üwftig
eohüttelt. Danach wird daa Gemiscli in 20 ml lethamol f il
. - 20 -
8AD OR1Ö2NM.
P 18 05 686. 5 ^f 9· Mal 1969
Merck & Co., Inc. 12 559
triert, die 2 Äquivalente Pyridin enthalten. Haeh dem filtrieren
wird überschüssiges Pyridin zugegeben, und das SiI-trat
wird zur Troekne eingedampft, Das Verdampfen wird zweimal
wiederholt, wobei jedes Hai zusätzliches Pyridin zugegeben
wird. Die Pyridinlösung wird dann in einem Eisbad auf
0° C abgekühlt, und Thionylchlorid (2 Äquivalente plus 10 $>
ttbersöhues) wird unter Rühren zugegeben· Nach Beendigung
der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Lösung 1 Stunde
lang bei Raumtemperatur gerührt, Die Pyridinlösung dee Di- *
aäiirechloride wird dann wieder in einem Eisbad gekühlt, und "
frisch destilliertes Morpholin (4 Äquivalente) werden langsam
zugesetzt. Fach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei
Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wird dann
filtriert tmd das Pilirat wird zur Trockne eingedampft« Spuren
Pyridin werden durch Zusetzen und Entfernen von Toluol entfernt, und der Rückstand wird mit Äther verrieben. Etwa
10 g Rückstand werden erhalten. Dieser Rückstand wird in fünf 2 g-Ansätze unterteilt, regeneriert
und in fünf Parallelversuchen vollständig weiterbehandelt
und ergibt eine Ausbeute von 200 mg an einem visoosen öl, das langsam kristallisiert. Die 200 mg werden aus
etwa 25 g eines rohen Reaktionsproduktes erhalten, das an (
750 g Silicagel in 10 % Methanol-Chloroform ohromatograpMert
wird. Der Tor- und nachlauf aus der Säule wird vereinigt
und liefert zusätzliche 50 mg Material. Die vereinigten 250 mg des rötlichen Feststoffes werden mit warmem Äther
verrieben, und nach dem Abdampfen des Äthers werden 230 ng (-)-(öis-i,2--Epo.icypropyl)-dimorpholinophosphinißBäure al»
hellgelber feststoff erhalten, der durch Dünnsohicht-Chromatographie
und KernmagnetresonanzepektroBkopie gekennzeichnet
wird*
Venn mau bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Cyclohexyl-
~ neu· Belt« 21 -
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amin und Anilin anstelle von Korpholin verwendet, erhält man
p« ( - ).. (eis-1,2~Epoxypropyl) -ΪΪ ,K-aiphenylphosphonsäurediamia
bzw. P-(-)-(cis-1,2-Spozypropyl)-H,IvT1~dicy-clolie3:;flplioopiiousäurediamicL
Beispiel fi
(-)-(cis-i ^-EpoxypropylJ-morpiLolinophospMnsäuremorpholin-salg
2,59 g 3?henäthylaBjmoniiim-(~)-{cis-1,2~epox3rpropyl)-phoaplionat
werden durch eine ait einem Eiswassermantel umgebene Säule von Dowex 50 (H+)~Harz ( 40 g) geleitet und mit Eiswasser
eluiert. Das Eluat (450 ml) wird unmittelbar danach
mit 860 mg frisch behandeltes Horpholin neutralisiert, und
die wässrige Lösung wird lyophiliaiert.
Eine Lösung von 8,24 g Dicyclohexylcarbodiiaid in 150 ml
t-Butanol wird tropfenweise im Verlauf von 3 Stunden zu
einer unter Rückfluss kochenden Lösung des lyophilisierten Materials, 100 al t-Butanol, 100 ml Wasser und 2,61 ml
Morpholin gegeben· Haoh Beendigung der Zugabe wird das Sieden
am Rückfluss eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Das
Heaktionsgemisoh wird dann auf Sauratemperatur abgekühlt und
von Bioyclohezylhamstoff frei filtriert. Der !Filterkuchen
wird mit t-Butanol gewaschen, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, bis das gesamte t-Butanol entfernt ist«
Die wässrige Lösung wird dreimal mit Ither ©xifcraMert, und
nach dem Lyophilisieren der wässrigen Lösung erhält man
(-)-(cis-1,2-Spo3cypropyl)-morpholiiiophosphonsäure-morpholinsalz.
Wenn man "bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Dimewhyl-
- 22 -
-4J9 "■■■■■■■ ' :""; '
12 559 Il
amin, Biphenylamin, Cyclohexylamin und Pyrrolidin anstelle
von Morpholia verwendet, erhält man Birnethylamraonium~?-{-)-(cis-1,2-epo3^propyl)-Bi,ilJ-dii!iethylphosphonsäureaiaidat,
Biphenylammonium-P-C-J-Ccis-i,
2-eporypropyl)-l?,H-diphenylphosphonsSureamidat,
Cyclohexylaiamoiiium-P-(-)-(öis-1 r2~epoxypropyl)-IT-cyölohe3cylphosphonat
fcsvr. {-)-(eis-1,2-Epoxypropyl)-pyrrolidinophosphlnsäure-pyrrolidinsala,
Beispiel 6
Methyl*P-(-)-(cis-1,2-epox;ypropyl)-H,H-Bimethyl-phosphor
sSureamidat
62 g Phenftthyl8JBaonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat
werden in 390 ml Wasser gebracht, die 18,8 g (1 Äquivalent) Vatriumbioarbonat enthalten. Zu der erhaltenen Lösung werden
tropfenweise unter Rühren 76,16 g (2 Äquivalente) einer wässrigen cilbernitratlösung gegeben. Haoh Beendigung der
Zugabe wird das erhaltene Gemisch 30 Hinuten lang bei Raumtemperatur
gerührt. Bas Gemisch wird dann filtriert und gut mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Bas erhaltene Bisilbersalz
(74 g) wird dann in 500 ml Bimethoxyäthan suspendiert, und 64 g (2 Äquivalente) Methyljjo-äid werden zu der ί
Suspension gegeben. Bas Gemisch wird Übernacht bei 50 bis 60° 0 gerührt und danach filtriert, und das liltrat wird
zur Trockne eingedampft. Ber Rückstand, welcher den Blmethylester enthalt (32 g), wird dann an 90 Silicagel in Chloroform
chromatographiert. Ber aus dem Chromatogramm erhaltene Birne
thylester (18 g) wird in 50 ml Wasser gelöst, und 2,6 η Natriumhydroxid (0,9 Äquivalente) wird langsam unter Rühren
sa dieser lösung gegeben. Bas Beaktionsgemisch wird Übernacht „
gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Ber Rückstand j enthält 15,7 g des Halbester-Halbsalzes und 1,3 g Blester* J
Das Halbester-Halbsalz (3 g) wird unter Rühren in 100 ml
- 23 00ÖÖ26/2156
8AD ORiOiNAL
fÜ & Co., Ine. 12 559
Benzol suspendiert, und die Suspension wird in einem Eisbad
abgekühlt. Thionylchlorid (t Äquivalent plus 10 # Überscihuss)
wird zu der Suspension gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang nach Beendigung der Zugabe gerührt.
Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt, und ein grosser Übersohuss Birnethylamin wird in das Gemisch eingeblasen·
Rühren und Kühlen werden 1/2 Stunde nach Beendigung der Zugabe und 1/2 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt»
Das Gemisch wird dann filtriert und daa Filtrat zur Trockne
t| eingedampft. Das beim Eindampfen des Filtrate erhaltene,
hellgelbe öl (12 g) wirft an 360 g Silioagel in Chloroform
ohromatographiert. Die Fraktionen ITr, 7 bis 14 (2,2 g) werden
vereinigt, und nach der Rohrdestillation erhält man M©thyl-P-(-)<-(eis-1,2-epoxypropyl) -I, I-dimefchylphosphonsäur®-
amidat als hellgelbes öl, das duriili Kernmagnetresonanzspektroskopi©
gekennzeichnet wird.
-1f 2-epoxypropyl)-tihosphonsäureamidiDhlorid
0,60 g Ifatrium-P-C-)-Ccis-1,2-epo3typropyl)-li,IiI-dimethyl-phosphonsäureamidat
weiten in 50'inl Benzol unter Rühren
suspendiert, und die Suspension wird auf einem Bisbad abgekühlt, Thionylchlorid (1 Äquivalent plus 10 % Überschuss)
wird zu der Suspension gegeben, und das Gemisch wird 1 Stun
de lang nach Beendigung der Zugabe bei Raumtemperatur ,gerührt
„ Uach Entfernen des Lösungsmittels erhält man I9I-Dimethyl-(
eis-1,2-epoxypropyl) -phosphonsäureamläclilorid „
- nets® Seite 2* 009826/2156
8AO OHiQiNAL
12 559 9. Mal 1969
Beispiel 8
S -Benzyl-H ,H-dimethyl- (- ) - (eis-1,2-epoxypropyl) thiophos-phonsäureamidat
0,1 Mol !T,li~Dimethyl-(-eis-1,2-epoxypropyl)«phoaplionsäureamidehlorid
werden in 100 ml Benzol zusammen mit 0,1 Mol
Triäthylamin gelöst. Das erhaltene Gemisch wird auf 5° 0
abgekühlt und mit 0,1 Mol Benzylraercaptau mit solcher Geschwindigkeit
versetzt, dass die Temperatur "bei 5 bis 10° 0 |
gehalten wird. Haeh Beendigung der Zugabe wird das Gemisch
1 Stande lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefällte Triäthylaminhydroehlorid wird dann abfiltriert, und beim
Entfernen des Lösungsmittels erhält man S-Benzyl-IT,ir-dimethyl-(~)~(eis-1,2-epoxypropyl)~thiophoaphonsäureamidat<,
Venn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Xthylmercaptan,
Thiophenol und Methjlmeroaptan anstelle von Benzylmercaptan
verwendet, erhält man S-Äthyl-li,!r~dimethyl-(-)-(cis-1,2-©po2:ypropyl)-thiophosphonsäureamidat,
S-Phenyl-ΙΓ,Η
dimethyl-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-thiophosphons&ureamidat
baw. S».Mebhyi-.l>,ir-dimethyl-(ci8-1,2-epoxypropyl)-thiophoe-.
phonsäureamidat»
20 g Dowex 50 (H+)-Kationenaustausohharz werden gut in
Äthanol gewaschen. Das Harz wird dann in Methanol suspendiert und die Suspension auf 0° 0 abgekühlt. Das Phenfithylaminsalz
der (~)-{ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure (2 g)
wird in 15 "bis 20 ml Methanol gelöst, und die erhaltene lösung
auf 0° C abgekühlt. Die Salzlösung und die Harzsuepen-
- neu· Seite 25 -009826 / 2 1 B6
.12 559
sion werden vermischt und 60 Sekunden . .ang heftig geschüttelt,
und das Gemisch wird in 20 ml Methanol, die 2 Äquivalente Pyridin enthalten, filtriert. Zu dem Filtrat wird
überschüssiges Pyrldin gegeben, und die Lösung wird bis fast
zur Trockne eingedampft. Das Eindampfen wird zweimal wiederholt, wobei jedes Mal zusätzliches Pyridin zugegeben wird·
Die Pyridinlösung wird dann in einem Eisbad auf 0° C abgekühlt,
und zu dieser Lösung werden unter Rühren 2 Äquivalente plus ein 10biger Überschuss von Thionylchlorid gegeben. !fach
Beendigung der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Lösung
1 Stunde lang bei Baumtemperatur gerührt« Die Lösung
des Di-säureohlorlde wird dann in einen Einlauftrichter überführt und langsam au 2 Äquivalenten Hethylmercaptan in 30 ml
Benzol bei Blebad-Temperaturen gegeben, lach Beendigung der
Zugabe wird das Bisbad entfernt und das Gemisch 1 Stunde lang
bei Baumtemperetur gerührt· Das* Gemisch wird dann filtriert
und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Anteilweise wird
Toluol zugegeben und mehrmals abgedampft, um Spuren Pyridin
su entfernen. Der erhaltene Bückstand wird mit Äther verrieben, und nach Abdampfen des Äthers erhält man StS'-Dimethyl-(-)-(ois~1,2-epoxypropyl)-dithiophosphonat.
Wenn man bei der oben beschriebenen Arbeitswelse Thiophenol,
Benaylmercaptan imd Ithylmercaptan anstelle von Kethy"!mercaptan
verwendet, erhält man S,Sf-Ehenyl-(-)-(cis-i,2-epoxypropyl)-dlthiophosplionßtf
StSl-DibenByl-(-)-(-cis~1,2-epoiypropyl)-dithiophoßphonat
bzw. S,S'-DläthyI-(-)-(cie-1,2-epoxypropyl)~dithlophOBphonat.
62 g Phenät hy !ammonium- (-)-(cia-i, 2-apoa:ypropyl) -phoephonat
- 26 -CG9326/215Θ
·■■■■■-■ BAD ORiGiNAL
a?
werden, in 390'ml. Wasser, die 18,8 g (i Äquivalent) natrium-biearbonat
enthalten, gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wird tropfenweise unter Rühren eine wässrige Lösung von Silbernitrat
(76,16 g, 2 Äquivalente) gegeben. Hach Beendigung
der Zugabe wird das erhaltene Gemisch 30 Hinuten lang "bei
Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann filtriert und
gut mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen. Das erhaltene Disilbersalz (74 g) wird dann in 500 ml Dimethozyäthan suspendiert,
und 64 g (2 Äquivalente) Methyljjodid werden· zu der J
Suspension gegeben. Das Gemisch wird bei 50 bis 60° C tiber-
nacht gerührt und danach filtriert, und das Piltrat wird zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand, welche den Dimethylester enthält (32 g), wird dann an 90 g Silicagel in Chloroform ohromatographiert. Der aus dem Chromatogramm erhaltene
Diaethylester (18 g) wird in 50 ml Wasser gelöst, und 2,6 η
Bariumhydroxid (0,9 Äquivalente) wird langsam unter Rühren zu dieser Lösung gegeben* Das Reaktionsgemisch wird
Übernacht gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand enthält 15,7 g des Halbester-Halbsalzes und 1,3 g Diester. 3 g des Halbester-Halbsalzes werden unter Rühren
in 100 el Bensol suspendiert, und die Suspension wird In
eine» Eisbad gekühlt· Thionylchlorid (1 Äquivalent plus (
10 56 Überschuss;) wird zu der Suspension gegeben, und das
Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang nach Beendigung der Zugabe gerührt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt, und ein grosser überschuss Benzylmercaptan
wird in das Gemisch eingeblasen· Rühren und Kühlen werden
1/2 Stunde nach Beendigung der Zugabe und t/2 Stunde bei
R&tnrtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird dann filtriert,
und nach den Eindampfen des Filtrate zur Trockne erhält man
O-Methyl-S-benzyl- (-)<-( cis-1,2-epo3cypropyl)-thiophoephonat#
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SAO ORISlNAJ.
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Äthylmereaptan und Butylmercaptan anstelle von SensyliHGrcaptan
verwendet, erhält vsm 0~Metiiyl-S-ph®Yiyl-{-)-(cio~
1,2-epoxypropyl)~tIiiopiiosp:hcmat, O-TiVchyl-S-ätSiyl-■(·-· )~
(cis-1,2-epo3cypropyl)-1;hiophosphonat "bzw.- O-Mßt.byl-S~
butyl-(-)-( ois-1,2-epoxypropyl)~tMop!ho3piionat.
Nachfolgend wird eine Methode zur Herstellung der (-)-{eis-1,2-Epoxypropyl)
-phosphonsaure-AusgangaverliinouBgen
veranschaulicht.
A, Eine lyophilisierte Kultur von Streptomyaes fradiao
KA-2913 (ATCC 21099) wird zum Impfen und von 50 ml eines
sterilen Mediums der folgenden Zusammensetzung in einem 250 ml fassenden, mit Prallrippen versehenen Erlenmeyer-Kolben
verwendet:
| Gramm/Liter | |
| Zerkleinertes Hafermehl | • . io |
| Hefehydrolysat | 10 |
| MgSO4·7Η20 | 0,05 |
| Phoephatpuffer * | • 2 ml |
* * 91 g KH2PO4 und 95 g Ka2HPO4, mit
destilliertem. Wasser auf 1 Liter aufgefüllt.
Waseer quantum satis les't
Das Medium wird vor der Sterilisation auf stellt.
Der geimpft© Kolfeeulnfcalt wird 24 S
Rotatiotisschtlttel-Apferat tiel 28° C
erhaltenen Brühe werden sram
BAD ORIGINAL
12 559
fassenden Erlenmeyer-Kolben, der 50 ml des gleichen sterilen Mediums enthält, verwendet, Haeh 24stündiger Inkubation auf einem Rotationsschüttel-Apparat bei 28° C vird
die erhaltene Fermentierungabrühe aum Impfen eines 5-Mter
fassenden Fermentierungsbehält©rs verwendet, der 3 liter
einer sterilen Hährbrühe der folgenden Zusammensetzung enthält:
Gramm/Liter
i
Zerkleinertes Hafermehl 30
Lösliche Stoffe aus der
Brennerei 10
Sojabohnenmehl 25
Hatriumcitrat 4
latriumascorbat 0,5
Wasser quantum satis . Eest !Das Medium wird vor der Sterilisierung auf pH 6,5 eingeteilt.
Das geimpfte Medium wird dann 4 lage lang bei 28° C inkubiert,
während die Fermentierungebrühe bewegt und mit I 3 1 Luft/Minute behandelt wird} 3 al eines Propylenglykolpolymeren
mit einem Molekulargewicht von etwa 2000,
das von der Firma Bow Chemical Company unter dem Handelanamen
Polyglykol P-2000 verkauft wird, werden ssugesetzt,
um tibermäsaiges Schäumen zn verhindern· Die erhaltene Feraentierungsbrühe
weist eine Aktivität von 5t9 Einheiten/ml aufι die Bestimmung erfolgt durch die Standardprobe unter
Verwendung von Proteus vulgaris.
Eine zweite Fermentierung, b©l der dieselbe Arbeitsweise
befolgt wurde, führte zu einer Brühe mit einer Aktivität
von 6*75 Sinneiten/al.
- 29 -009826/2166 badoriqwal
12 559
Die Brühen aue den beiden Fermentierungen werden vereinigt
und filtriert. Die erhaltene, filtrierte Brühe enthält 20 mg Feststoffe/ml und ergibt bei einer Verdünnung von 1
zu 32 eine Hemmzone von 25 mm, wenn gegen Protetis vulgaris
unter Anwendung des modifizierten Testvörfahrens geprüft
wird.
96,5 ml der Brüha werden 40 Hinuten lang mit 2,5 g sauergewaschener !Tonerde gerührt, ©as Gemisch wird dann filtriert,
und das Pil trat weist, wie gefunden wird, 20 # der Aktivität auf. Das filtrierte Tonerdeadsorbat wird .gewaschen und
mit wäesrigem Ammoniak bei einem pH-Wert von 11,2 eluiert.
Das Eluat wird zur Entfernung des Ammoniaks eingedampft
und ergibt, wie nach den modifizierten Seetverfahren gefunden wird, bei einer Verdünnung von 0,125 mg/ml eine Hemmeone von 25 mm.
B. 10 ml der wässrigen Lösung des Ammoniumsalzee der
(-)-{ci3-1,2-Epoi7propyl)-phosphonBäure, die 200 mg Pestet ofTe enthält, wird mit Wasser auf 50 ml verdünnt, und
die erhaltene Lösung wird durch eine Säule von 200 ml (Volumen nach dem Absitzen) Kationenaustausohharz (Dowez
50) im (+)-a-Phenäthylaimonium-2yfclu8 geleitet. Vaohdem das
Vorlaufeluat aufgefangen worden ist, wird die Säule mit
200 ml Wasser gespult, und das insgesamt aufgefangene Eluat wird im Vakuum bis auf ein Volumen von 100 ml eingedampft.
Der pH-Wert des Konzentrats wird durch sorgfältige Zugabe
kleiner Anteile von Dowex 50-Har« in Säurezyklus auf 5,0
eingestellt, und die saure Losung wird filtriert und bei
Raumtemperatur im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Hüoketand wird mit 100 ml Methanol auf genommen und die Methanol«
lösung zur Entfernimg anorganischer Salz® filtriert. Das
wird bia auf ein kleines Volumen eingeengt unS
- 30 -009628/2156
ßAD ORIGINAL
mit 100 ml Isopropanol versetzt, und das Eindampfen
sooft wiederholt, bis sich. Kristalle "bilden. Die kristalline
Aufschlämmung wird etwa 16 Stunden lang gefroren,
und das kristalline Produkt, {~)-(cis~1,2-Epoxypropyl)-phosphonsg.uröBioiio~(+)~a-phenäthylat5monium~sal2?
wird durch filtration gesaiamelt.
Es versteht sich, dass, obwohl die vorliegende Erfindung anhand von bestimmten Ausflihrungsfonaen beschrieben worden
ist, Änderungen und Abwandlungen innerhalb des beanspruchten | Erfindungsbereiches getroffen werden feSnnen, und dass die
Erfindung nur durch die beigeschlossenen Ansprüche begrenzt
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009826/2156
8AD ORIGINAL
12 559
Nachfolgend werden einige Kennzahlen von Verbindungen nach der
Erfindung angeführt:
Verbindung
P-(-)-(ois-1,2«Bpoxypropyl)-N,Nf-dime
thy 1-N, N*-äthylenphosphonsäur©-
diamid
(-)-(ois-1,2-Epoxypropyl)-dimorpholino-phosphlnige
Säure Physikalisehe Kennzahlen
Dünns chi chtChromatographie
ί 0,5 Rf (10 # MeOH/CHCl,)
Sas-Plussig-Chromatoigraph'ie!
91 tm/l30°
Massenspektroskopi®:
190 (Mol.-Ion)
/flauptpeaksZ
174
DünnachichtQhiOinato
graphies 086 Rf
(10 %
KMH (Yersuoh in DgC)
am stärketen hervortretende
Peaks beis 6,16 T
6,23
6,72 -
6,8?
8,28 T
8,39 T
8,39 T
009820/2156 - 31a BAD
ORIGINAL
12 559
Verbindung
P-(-)-(eis-1 9 2-Epoxypropyl)-Ν,ΝίΝ1,N*-tetramethyl-phosphonsäure-diamid
Physikalische Kennzahlen iwi ιι ι ι ι nrm-ti—'—rrer ii f i——■-"
DÜnns ch'ieht Chromatographie:
0,5 Hf (10 ^ MeOH/CHClj)
Gas-Flüssig-Cihroaiatographies
155/130°
KMR (Yersuch in D2O):
am stärksten hervortretende Peaks bei;
Multiplett 6-?r (Oxid-H)
Massenspektroskopie: Hauptpeaks bei: 192 (Mol.-Ion)
135 (Basepeak) 176
119
92
92
0 0 9 8 2 6/2156
- 31b -
©AD
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Verbindung Physikalische Kennzahl«!
Methyl-p-(-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)
-Ν,Ν-dijnethyl-phosphonsSure-amidat
DUnnschichtchroraafcographio:
0,7 Hf (10 % MeöH/CHCl-)
(Versuch in DgO)
am stärksten hervo2'tre·
tend© Peaks bei:
,38
(-OCH,)
7,35
8,56
(0xid-H)
00982^156
Claims (1)
- φ ■■■■ — *- - .P 18 05 686. 5 9. Mal 1969Merck & Co., Ine. 12 559Neu· Patenten»prttc h-·<-)-(cis-1,2-Bpoiypropyl)--plio8plii>tiBäwre-TertindtnigeTi der ?oreel^X 2 Xfit! ^tTT /ITT 1% /la welcher X -OB, -SH, -VB1B2 oder B*10***! Y -°a» -IB1B2 oder Halogen bedeuten, wobeiB für Wasserstoff oder einen Eohlemraeserstoffreet steht undB« u&d Bg für Vasserstoff, einen Kohlenwasserstoffreat oder einen Best eines cyclischen priairen oder sekunderen Aalns stehen, und Salse dieser YerVLnduag, wenn eines der Symbole X und T -OH oder -SH bedeutet, rorausgesetst, dass X und T nioht beide die Bedeutung -QEt oder Halogen haben.2. Terblnduagen naoh Aaspruoh 1, dadurch gekenneelohnet, dass der Cohlenwasserstoffrest Iledrigalkyl, substituiertes Iledrigalkyl, liedrigalkenyl, liedrigalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Phenyl, substituiertes Bienyl, Phenylalkyl, substituiertes Fhenylalkyl oder Heteroaryl ist.■ .3· Salee der !erbindungen naöh Anspruch 1, dadurch gekennseiohnet, dass' I -OH bedeutet und das ration «In Alkalisjetall lat.4· Asdnealme der Terblsduagett aaoh Inspruoh 1, dadurch g·-009826/2156SAO559kennzeichnet, dass X -OH bedeutet.5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X -OH und Y -BILE» bedeuten·6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dase X und T gleiche oder unterschiedliche Restebedeuten.7. Verbindungen nach Anspruch 1» dadurch gekenneelohnet, dass X und T -SR und S liedrigalkyl bedeuten·8· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X -SB und T -ML·B« bedeuten,9· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daea X -01 und T -SB bedeuten·10. Iatriu»-P-(-)-(ola-1 t phoephoneäureanidat.11. P-(-)-(cie-1,2-Bpo3cypropyl)-3i,i,Ft,H»-tetra»«thjl 0} phoephonaiurediaald·aorpholin-eale,14. S98( phonat009826/2156BAD ORIGiNAL'■■'« ' ' I ' ' J " " ' "' '■'"'■ ■■■ ■ ■ : ■ ■> ■■■■'■' τ» ■! ρ j pt3?15. Verbindungen der ?ormelO. O S CH2- m——CH- V (CHgin welelier Eg una B7 Wasserstoff oder Hiedrigalkyl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Thenyl, substituiertes Ifcenyl, Hiedrigalkenyl, Hiedrigalkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heteroaryl bedeuten und η eine ganze Zahl f von Q bis 2 ist.16, TerTaindtnxgeii nach Anspruch. 15, dadurch gekeimzeichnetg dass Hg und R7 Eiedrigalkyl bedeuten.17o Verbindungen naeli Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, dass Eg und E_ Aryl bedeuten·18O Terbindungen nach Anspruch 16, dadureh gekennzeiohmöte dass η Hull ist,19. P-(-)-(eis~1,2-Epoxypropyl)-ir,H'-dimethyl-]i,li»-äthylen- j pjiosphonsäurediaaid.009826/2166BAD20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCH_ «5· CH ' " CHin welcher R1 und Rg für Wasserstoff, einen Kohlenwassers toff rest oder den Rest eines cyclischen primären oder sekundären Amins stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel*r X. ηCH, - CHmit einem Halogenierungsmittel unsetst und das gebildete Säurehaiogenid mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt, wobei R, und R4 Wasserstoff und Hete.ll- und Amin« salzreate dieser Verbindung bedeute»»21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel Thionylchlorid und das Amin Dimethylamin ist.22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelΓΠ3Γ —. Oh μ,—ημ-γΠΙΙ -- 13in welcher X-OH9 -HRiH2 oder Halogen; Y -OB, 12 oder Halogen bedeuten, wobei R1 und R2 fftr Wasserstoff,009826/2166BADeinen Kohlenwasserstoffrest oder den Rest eines cyclischen primären oder sekundären Amins stehen» und von deren Salzen* wenn eines der Symbole X und Y -CH bedeutet, vorausgesetzt, dasa mindestens eines der Symbole X und X -NR1R2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelCH - CH -^CH ■« P^ jmit einem primären oder sekundären Amin umsetzt, wobei X und 7 Halogen oder -OH bedeuten, vorausgesetzt, dass mindestens eines der Symbole X und Y Halogen bedeutet.23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 15 der FormelOH3in welcher Rg und R„ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Cycloalkyl, Cyc:.oalkenyl, oder Heteroaryl bedeuten und η eine ganze Zahl von O bis 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der Formel- OH ^CH -009826/2156SAD12 559mit zwei Äquivalenten eines Halogenierungsmittels umsetzt und daa erhaltene Di-säurehalogenid mit einem Diamin um» setzt, wobei R, und R4 Wasserstoff oder ein Metallkation oder einen Aminsalzrest bedeuten, wenn R- und R. Wasserstoff sind.21. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel Thionylchlorid und das Diamin Dimethyläthylendiamin ist.25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der PortielCH :—CHin welcher Y -NR1R2 und X -OR bedeuten, wobei R für einen Alkylrest undR1 und Rp dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben und Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder den Rest eines cyclischen primären oder sekundären Amins bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelOH,mit einem Salz eines Schwermetalls umsetzt, das Di<•metallsalz mit einem Alkylhalogenid behandelt, den gebildeten Phospbonsäurediester zu einem Monoeater-salz hydrolysiert, das Monoester-ealz mit einem Halogenierungemittel unter Bildung eines Ester-Säurehalogenids umsetzt und dac; Ester«00 9 8 26/2156ßAD OHJQINAL559 ψSäurehaiogenid mit einem AmIn behandelt, wobei R, und R4 Wasserstoff, Ammonium oder ein Metallkation bedeuten·26. Verfahren nach Anspruch 25« dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel Thionylchlorid und das Amin Dime thy lamin 1st.27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich das Bsteramid unter Bildung des freien Säureamidats hydrolysiert und gegebenenfalls das freie J Säureamldat mit einem Halogenierungsmittel zum Halogenid amid umsetzt«2Θ. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelOH- · CH---OH -in welcher X -SR und Y «SR oder -NR1R2 bedeuten, wobei R einen Kohlenwasserstoffrest und R1 und R2 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei R1 und R2 auch für den Rest eines cyclischen primären oder sekundären Amins stehen können, dadurch gekennzeichnet, dass mal eine Verbindung der FormelX/'OH- - CB OH -alt einem Mercaptan der FormelR-8H uasetst, wob·! Z Halogen oder -HR1R2, Y Halbgen oder009826/21568AD OßlQJNAL559^Rg und R einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten» voraus· gesetzt, dass mindestens eines der Symbole Y und % für Halogen eteht und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCH, -ν:S2in welcherH1 und R2 für Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest oder den Rest eines cyclischen primären oder sekundären Amins stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der FormelOB. -! OH ->JH - vmit einem Amin in Gegenwart eines Carbodiimide urneβtut, wobei R5 und H4 Wasserstoff, oder Metall- und Aminsalereste dieser Verbindung bedeuten«30. Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, das* das Oarbodiimid Dtoyolohtxyloarbodiinid ist.31. Antibakterielles Mittel* enthaltend eine Verbindung nach ' Anspruch 1 in inniger Vermischung mit einem pharmaseiitlsoh annehmbaren Träger.009826/2156BAD ORIGINAL1§0568632. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelCH- - CH —GH - $in welcher X -OR und Y -SR bedeuten, wobei R für einen Kohlenwasserstoffrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formelmit einem Mercaptan der FormelR-SHumsetzt, wobei X -OR, Z Halogen und R einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten·33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich das Eeter-ttaioat mit Alkali unter Bildung der freien Säure hydrolysiert, wobei X »OR und R t-Butyl oder.Isopropyl bedeuten.34. Verbindungen der Formel- CH CH - P^ ^XR7009826/2156$AD ORIGINAL1ßO5686559HHin welcher Bg und R^ Waeseretoff oder Hledrigalkyl, Aralkyl, eubstltuiertes Aralkyl, Phenyl, aubstituiertea Phenyl, Hiddrlgalkenyl, Niedrigalklnyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Heteroaryl und X einen substituierten aromatischen Kern bedeuten. .- 10 -009826/2156
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