DE1795681A1 - N-carbamoyl-delta hoch 4 -cis-cyclohexen-1,2-dicarboximide, deren herstellung und anwendung - Google Patents

N-carbamoyl-delta hoch 4 -cis-cyclohexen-1,2-dicarboximide, deren herstellung und anwendung

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Description

Patentanwalt Dr.-Ing. Lofisrhos ή π nc ο
6000 Frankfurt am Main 1/95681
Annasfrafje 19-TeIefon 555061
28, Juni 1972
γ/κ
Chinoin GySgyszer §s VegySszeti Termekek GySra Budapest IV, Τδ utoa 1-5» Ungarn
J^Carbamoyl-iT-cis-cyclohexen-i ,2-dicarboximide, deren Herstellung und Anwendung
Die Erfindung betrifft N-Carbamoy.l-.^»~cis.-cyclohexen--1 ,2-dicarboximide der allgemeinen Formel:
■σ β —1^ ι j— σο
in der
& Sauerstoff, eine substituierte Methylengruppe oder die Gruppe
bedeutet,
2
wobei R,. und Rp die Bedeutung von ggf* nitro-, amino- oder halogensubstituierten Phenyl- oder Pyridylgruppen haben, und
B Wasserstoff, eine ggf. substituierte Alkylgruppe oder die
^0H Gruppe ^^ bedeutet,
Rp wobei R^ und Rg die oben angegebene Bedeutung haben*
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgeprägte rodentizide Wirkung aus, sind aber anderen Tieren, z.B« weissen Mäusen,wie auch Schweinen, Kaninchen, Geflügel, gegenüber unschädlich, was eine gezielte und gleichzeitige gefahrlose Aa-
30 9847/108*
wBSdung dieser Mittel ζ.Bo zur Bekämpfung von.gewissen schädlichen Mammalien, zoB» Hatten, ermöglicht«.·
Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der N^-Gärbamoyl-A ~- cis-cyclohexen-i,2-dicarboximide der Formel I zur Herstellung' von Mitteln zur Bekämpfung von Mammalien, ζ„B«Ratten»
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von F-Garbamoyl-A -cis-cyclohexen-i,^dicarboximiden der Formel I, ddfl dadurch gekennzeichnet ist, das.^man Diene der allgemeinen Formel:
in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben,,
in an sich bekannter Weise der Diels-Alder-Kondensation mit Sf-O arbamoyl-m al einimid der Formel:
OH-GCL
i >■
' CH-GCr
unterwirft ο
III
Zur Herstellung des N-Oarbamoyl-maleinimids wird Maleinsäureanhydrid mit Harnstoff zum Maleinsäuremonoureid umgesetzt, das dann bei Behandlung mit Essigsäure und Wasserabspaltung und Ringschluss das H-O arbamoyim al einimid bildet (J0 Org« Oiiem» 56 (196o)).
Die Diels-Alder-Kondensation wird zweckmässig in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in geradkettigen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen bzw« den halogenierten Derivaten,
oder in Äther bzwo Ketonen durchgeführte Einige Beispiele hierfür sind: Benzol, Chloroform, Dioxan, Methyläthylketoir^
Die Diels-Alder-Kondensation wird ohne Erwärmen (evtlp unter Kühlen) bei ο bis 3o°G, vorzugsweise bei 1o bis 2o°C, durchgeT führt· Enthalten die Verbindungen eine Pyridy!gruppe, besteht Gefahr, dass beim Arbeiten bei höheren Temperaturen die N-Carb« amoylgruppe zum Teil abgespalten wird»
3Q9847/1Ö84
Die gemäss Erfindung^erhaltenen Verbindungen stellen auch Zwischenprodukte für die Herstellung von Ά -cis-Oyclohexen— 1,2~dicarboximiden der allgemeinen Formel:
III ,
in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben, dar, die aus den H-Carbamoyl-Δ -cis-cycloh.exen-1,2—dicarboximiden der Formel I durch Behandeln mit wässriger Säure, mit einem basischen Mittel, mit einem nucleophilen Seaktanten oder mit «inem schwach basischen Mittel bei mehr als 700C erhalten werden, wobei Abspaltung der N-Carbamoylgruppe erfolgt«
Die Abspaltung der N-Carbamoylgruppe in Gegenwart von Wasser f durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base wird zweckmässig bei einer Temperatur unterhalb von 3o°C durchgeführt· Sie kann auch durch Behandeln mit niederen Alkoholen, Aminen oder Metallsalzen organischer Verbindungen als nucleophiler Komponente erfolgen© Wird sie in Gegenwart von Pyridin durchgeführt, oder enthält das N*-Gärbamoylderivat den Pyridinrest, darum führt manjsie zweckmässig bei 8o" bis 1oo°C durch*
Die Abspaltung der N-Carbamoylgruppe kann auch ohne Isolierung der Ni-Carbamoyl-1,2-dicarboximide erfolgen, wenn man die Diels-AIder-Kondensation bei 6o bis 13o°C durchführt und - falls das Ausgangsdien der Formel II nicht von vornherein eine basische t Gruppe, wie die Pyridylgruppe, enthält - eine katalytisehe.Menge einer basischen Verbindung, wie Pyridin, und ggf. ein weiteres' nucleophiles Reagens zusetzt* ·
./1
Die Herstellung der N-Carbamoyl-Zi-cis-cyclohexen-i ,2-dicarbo3E-imide soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden»
3-09847/1084
Beispiel 1
7,38 g eines geometrischen Isomergemisch.es von 2£""a-Hydroxy-a— (2· -pyridyl)-benzylJ7-6-phenyl-6-(2' -pyridyl )-fulven werden mit 2,52 g N-Carbamoyl-maleinimid und 5o ecm Chloroform versetzt, das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und danach das Losungsmittel bei 200C i.V. abdestillierte Als Destillationsrückstand wird das geometrische Isomergemisch des. N-Garbamoyl-5-^~a-hydroxy--a-(2 · -pyridyl)-benzyl_7-7-Z""a'1"(2lipyridyl)-benzyliden_/-5--norbornen-2,3-dicarboximids erhalten, das 16,1 % Chloroform enthält.
Analyse:: (%) , G ,36 H 2o N 21 Cl
gefunden: 63 ,5o 8, 81 14,35
ohne Chloroformverunreinigung: 73 ,63 5, 72 ' 9, 1o -
berechnet: 73 1o,
Molekulargewicht: 554,58
Das Produkt wird alkalisiert und angesäuert, danach eine Kohlen— dioxydbeStimmung durchgeführt,· *
(Siehe Magy. Kim. Fo. (1961) Seiten 67, 5o1, 531, 533). Kohlendioxyd (ohne Chloroform): 7,75 % (ber* 7,93 %)*.
Beispiel 2
60 ecm Chloroform und 3ο ecm Dioxan werden zu 8,28 g 2-^"*a-B^droxya-(2l-.pyridyl)-benzylfc/-6«-phenyl-6«^(2l-pyridyl)-fulven gegeben, das erhaltene Gemisch bis zur vollständigen Lösung bei Raumtemperatur geruhst, danach mit 2,8 g Fj-Carbamoyl-maleinimid versetzt, bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt und filtriert· Das Ifiltrat engt man i.V. bei Raumtemperatur auf 3o g Gesamtgewicht ein, gibt zu dem Rest I00 ecm Tetrachlorkohlenstoff, filtriert die ausgefallene Festsubstanz ab, trocknet sie bei Raumtemperatur i.V. und löst sie dann in 4o ecm 85%igem Alkohol unter Erwärmen, !flach Abkühlen scheidet sich ein geometrisches Isomer des F-Carbamoyl-5-i/""a-hydroxy-a-(2l^-pyridyl)-benzyl_7-7·- ^""a-(2|r-pyridyi)-benzyliden_7-5-iiorbornen-2,3-dicarboximid-Mono«· hydrats (2,1 g). ab» Smp· 142 « 144*0 (Zers.) Molekulargewicht.:572,59 Analyse (%): C HN berechnet: 71,31 4,93 9,78 gefunden: 7V43 5,31 9,73
309847/1084
179568t
"Beispiel· 3
Zu 2,o g N-Oarbagoyl-maleinimid werden 15 ecm Dioxan und 5 ocm Furan zugefügt, das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rückfluss 2Stunden zum Sieden erhitzt· Nach Abkühlen scheiden sich 2,85 g F^Garbamoyl-endo-cis—3,6-endoxo-/1,2,3,6-tetrahydro-phthalimid kristallin ab· Smp« 132°0 (Zers.) ■«.
Das Produkt lässt sich aus Dioxan Umkristallisieren·
Beispiel 4
Zu 3r°5 g 6,6-Diphenyl-fulven werden 1,9o g N-Oarbamoyl-
■■-■.' tt .
maleinimid, 25 ecm Dioxan und 1o com Äther zugegeben und danach das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rückfluss auf 4o°0 gehalten« Es scheidet sich ein kristallines Produkt ab, das man nach dem Abkühlen abfiltriert« Man erhält 3,oog eines Produktes, das das exo-Isomer des N-Carbamoyl—^••(dipb-enyl*-· methylen)-5-norbornen-2,3-dicarboximids darstellt» Smp· 18o bis 182e0 (Zers>). Das Produkt lässt sich aus Methyl—· äthylketon Umkristallisieren»
Beispiel 5
41t4o g eines geometrischen Isomergemisehes von 2-^**o>-Hydroxy-α-(2·-pyridyl)~benzyl_7-6-phenyl-5-(2l-pyridyl)r-fulven werden in einem mit Rührer und Rückflusskühler ausgerüsteten 5oo ccm-Dreihalskolben mit 2oo ecm Chloroform vermischt, das erhaltene Gemisch bis zur Lösung gerührt, sodann 14,1 g N*-Garbamoylmaleinimid zugesetzt und bei Raumtemperatur weitere 48 Stunden gerührte Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, dem FiI-trat unter Umrühren 1 1 Benzin zugetropfl», wobei sich ein halbfestes Produkt abscheidet,. Die Mutterlauge dekantiert man ab. Das ausgefallene Produkt lost, man in 25o ecm Äthanol und versetzt die erhaltene Lösung mit 3o ecm Wasser» Fach einigem Stehen scheiden sich aus der Lösung 14,.ρ g kristallines Ν-Carbamoyl-5«£™a-hydroxy-a-(2' -pyridyl)-benzyl__7-7—Z~a~C2''—pyridyl)-benzyliden-/r—5"-norbornen-2,3—dicarboximid—Monohydrat ab· Smp. 135 bis 137°0 (Zers.)» ·
Die Mutterlauge wird dreimal mit je 2oo ecm einer n-Chlorwasserstofflösung extrahiert, die vereinigten Extrakte mit
309847/1084
17956&1
Aktivkohle geklärt, filtriert und der pH*-Wert des erhaltenen Filtrats mit einer 1o%igen Natriumhydroxydlösung auf 7 eingestellte Aus der Lösung fallen 11,60 g ^-/^α-Έ-χαοοοΎ^-^αι-(2 *-pyridyl )-"benzyl_7-7*-£""a- (2! —pyridyl )-benzyllden_7'--5-* norbomen—2$3-"<iicarb.oxi]nid-Hemihydrat in Form einer schwachgelhen pulverigen Substanz aus»
Die wässrige alkoholische Mutterlauge wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft» Fach Aufnahme des Rückstandes in 3oo ecm η-Salzsäure wird die Lösung mit Aktivkohle geklärt, filtriert und der pH-Wert des erhaltenen Filtrats mit 1o%iger Fatriumhydroxydlösung auf 7 eingestellt« Aus der Lösung fallen 21,3o g >-£*o>-Hydroxy~a*-(2»-pyridyl)-"benzyl_/-7~£"ar-(2·- pyridyl)-benzyliden_J7—5~D.orbornen-2 ,3—dicarbeximid-Hemihydrat in Form einer schwachgelben pulverigen Substanz siisv
Die akaie Toxizität des IT-Carbamoyl-5-^"O:-hydro3iy-.aw(2lpyridyl )-benzylJ^-7-/~a-( 2r-pyridyl )-benzylideii__7—5-norbornen—2$3—dicarboximids gegeu^iber weis sen Ratten beträgt DL5O * 6 tis ^ ms/kS und DL^00 » 12 bis 15 mg/kg. Ein wesentlicher Torteil des· Produktes besteht darin, dass es nicht kumuliert j der DL^-Wert beträgt auch dann etwa 6 mg/kg, wenn den Tierei]|vorher das Produkt bereits mehrmals verabreicht wurde* Deswegen kann gegen das Produkt keine Toleranz entstehen«
Das Produkt hat sich gegenüber Haustieren, ^z«B. Schwein, Kaninchen, Geflügel, als praktisch harmlos erwiesen« In diesen Versuchen war das -^rodukt nicht einmal in einer Dosis von 1ooo mg/kg toxisch·
Beispiel 6 (Vergleichsbeispiel)
Bei einem Vergleich der rodentiziden Wirksamkeit voir UL..5-Garbamoyl-l/""a-hydroxy-a- ( 2 · -pyridyl )-benzyl__7-7-£~a-(21 -pyridyl )-benzyliden_J^-5—norbornen-2,3-dicärboximid CVerbindung des Beispiels 1 «■ Verbindung A) mit
- ( 2 · -pyridyl)-benzyl__7-7-Z"oti"C2:l -^yridyl )-
3öi84?/1084
penz7liden_7-.5-norbornen-2$3-dicart>oxiiiid (Verbindung B) wurden folgende Ergebnissre erhalten: 1, Akute Toxizität
' ' M. ' Verbindung A Verbindung ff
c0 weissen Ratten
(Wisterstamm). Der Wirkstoff wurde in einem 1:1-Gemisch von Ringer—Lösung
und Stärkeschleim suspendiert
und durch eine Schlund sonde
PoOc verabreicht· 6 mg/kg
8 mg/kg
By DLc0 an wilden Ratten
(Rorhus norvegicus) durch einerSchlundsonde ρ»ο· verabreicht in Form einer Stärkesuspension.
C) DL* o an wilden Ratten (Versuch nach B)
2, Bestimmung der Selektivität
6-7 mg/kg 8 mg/kg ·
12-15 mg/kg 14-18 mg/kg
Verbindung A Verbindung EP
DLc0 an weissen Mämaern* Der°Wirkstoff wurde in einem 1:1-Gemisch von Stärkeschleim und-Ringer-Lösung suspendiert und durch eine Schlundsonde verabreicht*
1ο·οοο mg/kg 2..OOO mg/kg
Diese Angaben zeigen, dass die neuen N-Carbamoyl-Derivate der Erfindung wesentlich günstigere Eigenschaften haben»
309847/1084

Claims (1)

  1. g »
    Chinoin
    Patentansprüche
    1) N-Carbamoyl-^,-cis-cyclohexen-i^-dicarboximide der allgemeinen Formel:
    ~> - co - nho ι,
    B-fl l^j-CO^ * in der A Sauerstoff, eine substituierte Methylengruppe oder die Gruppe «C«C bedeutet,
    wobei R^ und E2 die Bedeutung von gegebenenfalls nitro-,
    amino- oder halogensubstituierten Phenyl- oder Pyridylgruppen haben, und j
    B Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder die Gruppen OH
    -C-E,, bedeutet,
    wobei E^ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben.
    2) Verfahren zur Herstellung von N-Carbamoyl-^ -cis-cyclohexen-1,2-dicarboxime der allgemeinen Formel:
    N - CO- NH0 I,
    ■ja 11 ι rrr\S ' <-
    in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass Diene der allgemeinen Formel:
    B- ' A
    in an sich bekannter Weise der Diels-Alder-Kondensation mit N-Carbamoyl-maleinsäureimid der Formel:
    3098O/1Ö84
    unterworfen werden*
    3)) Anwendung der IT-OarbaiHyl^A -cis-cyclohexen-i ,2-dicarb~ oximide der allgemeinen Formel:
    -CO-HH2
    in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben, . zur Herstellung
    ζ·Β· von Ratten»
    zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Mammalien,
    7.2,72 Y/ho/K
    .309847/1084
DE1795681A 1966-01-20 1967-01-10 N-Carbamoyl-5-eckige Klammer auf alpha-hydroxy-alpha- (2 '-pyridyl) -benzyl eckige Klammer zu -7-eckige Klammer auf alpha- (2 '-pyridyl) -benzyliden eckige Klammer zu-5-norbornen-2,3-dicarboximid Expired DE1795681C3 (de)

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DE1795681A Expired DE1795681C3 (de) 1966-01-20 1967-01-10 N-Carbamoyl-5-eckige Klammer auf alpha-hydroxy-alpha- (2 '-pyridyl) -benzyl eckige Klammer zu -7-eckige Klammer auf alpha- (2 '-pyridyl) -benzyliden eckige Klammer zu-5-norbornen-2,3-dicarboximid

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