DE1795190B1

DE1795190B1 - Verfahren zur Herstellung von ss-Lactamen

Info

Publication number: DE1795190B1
Application number: DE19681795190
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Grimm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-08-21
Filing date: 1968-08-21
Publication date: 1972-05-31
Also published as: AT292655B; BR6911783D0; CH520137A; NL6912465A; BE737781A; GB1240207A; FR2016990A1

Description

führte die Verwendung von wäßrigem Ammoniak als säurebindendes Mittel stets zu einer Öffnung des Lactam rings.

Beispiel 1

24,5 g 4-Phenylazetidinon-2-N-sulfochlorid werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren auf einmal zu 25,2 g Natriumbicarbonat und 2,1 g Natriumdithionit in 100 ml Wasser gegeben. Die Hydrolysegeschwindigkeit kann an Hand des frei werdenden Kohlendioxids mit einer Gasuhr bestimmt werden (Fig. 1). Nach Beendigung der Reaktion dampft man das organische Lösungsmittel ab und kühlt die wäßrige Phase. Das ausgeschiedene 4-Phenylazetidinon-2 wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert (Schmp. 109° C). Ausbeute 14,3 g = 99% der Theorie.

Zum Vergleich wurde die Hydrolyse

a) ohne Zusatz von Natriumdithionit und

b) nach Zugabe von 1,7 g Kaliumiodid

durchgeführt. Fig. 1 zeigt die erhebliche Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit durch den erfindungsgemäßen Katalysator.

Die gleiche Hydrolysegeschwindigkeit, wie sie mit Natriumdithionit erreicht wird, ergibt sich auch bei Verwendung von 1,9 g Natriumdisulfid (Na₂S₀O₅).

Beispiel 2

36,8 g 4-Methylazetidinon-N-sulfochlorid läßt man innerhalb von 17 Minuten zu 50,4 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser, dem man 2,0 g Natriumbisulfit zugesetzt hat, zutropfen. Nach Ende der Kohlendioxidentwicklung wird die wäßrige Lösung 5mal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, eingestampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 16,6 g (97,6% der Theorie) 4-Methylazetidinon-2 vom Kp. 75° C/ 6 · 10~* Torr.

Ohne Anwendung von Natriumbisulfit als Katalysator verläuft die Hydrolyse wesentlich langsamer und liefert 4-Methylazetidinon nur in einer Ausbeute von 62 % (F i g. 2).

Beispiel 3

39,5 g 4,4-Dimethylazetidinon-N-sulfochlorid werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und im Lauf von 21 Minuten bei 20° C unter Rühren 50,4 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser, in dem man 5 g Natriumsulfit (Na₂SO₃ · 7 H₂O) gelöst hat, zugetropft. Nach Ende der Kohlendioxydentwicklung (32 Minuten) wird die Methylenchloridphase abgetrennt und die wäßrige Phase noch 5mal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 18,8 g (95% der Theorie) 4,4-Dimethylazetidinon-2 vom Kp. 65° C/0,2 Torr.

Bei der vergleichsweise durchgeführten Hydrolyse ohne Zugabe des Katalysators sind nach 65 Minuten erst 10% der theoretisch zu erwartenden Kohlendioxydmenge abgespalten worden.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 5 g Natriumsulfit (Na₂SO₃ · 7 H₂O) in 100 ml Wasser tropft man unter Rühren' innerhalb von 15 Minuten bei 30° C 36,8 g 4-Methylazetidinon-N-sulfochlorid zu und hält unter Verwendung eines pH-Meßgerätes durch gleichzeitige Zugabe von 7 η-Ammoniaklösung den pH-Wert auf 5 bis 6. Man rührt kurze Zeit nach, bis das auf pH 7 eingestellte Reaktionsgemisch keine Änderung seines pH-Wertes mehr zeigt, und extrahiert 5mal mit je 150 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingestampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 15,9 g (93,5% der Theorie) 4-Methylazetidinon-2 vom Kp. 75° C/6 -ΙΟ-*Torr.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch· ^υΐκ* ^" Kohlenwasserstoffreste und bzw. oder

' Wasserstoffatome bedeuten, durch Hydrolyse der

Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamen der entsprechenden /S-Lactam-N-sulfochloride mit reduallgemeinen Formel zierend wirkenden Mitteln und Neutralisieren der

_R, _p„ 5 bei der Hydrolyse frei werdenden Säure herstellen

I τ¹ kann, wenn man die /J-Lactam-N-sulfochloride in

' I _nt Gegenwart einer in Wasser gelösten katalytischen

R C C — R" Menge einer reduzierend wirkenden Sauerstoffsäure

des Schwefels oder eines ihrer Salze hydrolysiert. HN — CO ίο Durch diese Verfahrensweise wird eine wesentliche

Beschleunigung der Reaktion erreicht. Neben dem

in welcher R einen Kohlenwasserstoffrest und R', Zeitgewinn bringt diese Verfahrensweise den Vorteil R" und R'" Kohlenwasserstoffreste und bzw. mit sich, daß durch die schnellere Reaktion auch oder Wasserstoffatome bedeuten, durch Hydro- höhere Ausbeuten erreicht werden, da die Nebenlyse der entsprechenden /J-Lactam-N-sulfo- 15 reaktionen, wie beispielsweise Ringöffnung, nicht chloride mit reduzierend wirkenden Mitteln und mehr in wesentlichem Umfang zum Zuge kommen.
Neutralisieren der bei der Hydrolyse frei wer- Der Erfolg dieser Verfahrensweise war über-

denden Säure, dadurch gekennzeichnet, raschend, da nach der Lehre der deutschen Patentdaß man die ß-Lactam-N-sulfochloride in Gegen- schrift 1 086 234 angenommen werden mußte, daß wart einer in Wasser gelösten katalytischen 20 lediglich im Falle der Verwendung von Jodionen Menge einer reduzierend wirkenden Sauerstoff- katalytische Mengen an Reduktionsmittel genügen, säure des Schwefels oder eines ihrer Salze hydro- Es war auch keinesfalls vorhersehbar, daß das erfinlysiert. dungsgemäße Verfahren noch bessere Ergebnisse

liefert.

25 Unter reduzierend wirkenden Sauerstoffsäuren des Schwefels und deren Salze versteht man schweflige Säure und deren Salze sowie die Salze der dithionigen

In der deutschen Patentschrift 1 086 234 ist ein Säure und der dischwefligen Säure. Vorzugsweise Verfahren zur Herstellung von /^-Lactamen der all- verwendet man Natriumdithionit, Natriumhydrogengemeinen Formel 30 sulfit, Natriumsulfit oder Natriumdisulfit (Natrium-

, „ pyrosulfit) als Katalysatoren.

Als säurebindende Mittel kommen insbesondere

Ammoniak, Alkalihydroxide, -carbonate und -hydro-

R — C — C — R'" gencarbonate in Frage, die man direkt oder in

I I 35 wäßriger Lösung zugibt.

HN — CO Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel für die

jß-Lactam-N-sulfochloride können beispielsweise

in der R einen Kohlenwasserstoffrest und R', R" chlorierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester und R"' Kohlenwasserstoffreste und bzw. oder oder Nitrile verwendet werden.
Wasserstoffatome bedeuten, beschrieben, wobei man 40 Die Hydrolyse wird zweckmäßig so durchgeführt, auf die entsprechenden ß-Lactam-N-sulfochloride _: daß man den Katalysator in Mengen von beispielsreduzierend wirkende Mittel, gegebenenfalls in weise 0,01 bis 20 Molprozent, vorzugsweise 1 bis Gegenwart säurebindender Mittel, einwirken läßt. 10 Molprozent, bezogen auf das /3-Lactam-N-sulfo-

AIs reduzierende Mittel kommen hierbei unter chlorid, in Wasser gelöst vorlegt und das ß-Lactamanderem auch Natriumdithionit und Natriumthio- 45 N-sulfochlorid, gegebenenfalls gelöst oder verdünnt, sulfat in Frage. Aus den Beispielen der genannten bei Temperaturen von beispielsweise etwa 0 bis Patentschrift ist ersichtlich, daß das Reduktions- etwa 50° C zulaufen läßt und nach Maßgabe der mittel im allgemeinen in mindestens stöchiometri- frei werdenden Säure säurebindende Mittel zugibt, sehen Mengen eingesetzt wird. Als besondere Modi- Die Hydrolyse verläuft in einem pH-Bereich von fizierung des Verfahrens wird die Abspaltung der am 50 etwa 1 bis 12, vorzugsweise wählt man etwa pH 5 Stickstoff gebundenen Sulfochloridgruppe durch kata- bis 7.

lyrische Mengen von Jodiden in Gegenwart säure- Unter besonders schonenden Bedingungen läßt

bindender Mittel beschrieben, wobei das entstehende sich die Hydrolyse bei Verwendung von Natrium-Jod stets durch das auftretende Schwefeldioxid wie- hydrogencarbonat als säurebindendem Mittel durchder zum Jodid reduziert wird. Auf diese Weise rei- 55 führen, wobei man die zur Neutralisation der frei chen im Falle der Verwendung von Jodiden als redu- werdenden Säure äquivalente Menge an Natriumzierende Mittel bereits katalytische Mengen an Re- hydrogencarbonat mit dem Katalysator in Wasser duktionsmitteln aus. gelöst oder suspendiert vorlegt und das ß-Lactam-

Es wurde nun gefunden, daß man /^-Lactame der N-sulfochlorid in diese Lösung oder Suspension einallgemeinen Formel 60 trägt. Durch Messung des frei werdenden Kohlen-D/ ni, dioxids lassen sich Hydrolysegeschwindigkeit und I Endpunkt der Verseifung leicht bestimmen.
' Es hat sich weiterhin gezeigt, daß durch die An- ^R ι γ ^R Wesenheit der erfindungsgemäßen Katalysatoren die I ! 65 Hydrolysegeschwindigkeit so gesteigert wird, daß zur HN — CO Neutralisation der frei werdenden Säure auch wäßriges Ammoniak eingesetzt werden kann. Nach dem in welcher R einen Kohlenwasserstoffrest und R', R" Verfahren der deutschen Patentschrift 1086 234