DE1795190C - Verfahren zur Herstellung von beta Lactamen - Google Patents

Description

liefert.

35 Unter reduzierend wirkenden Sauerstoffsäuren dt Schwefels und deren Salze versteht man schweflig Säure und deren Salze sowie die Salze der dithionigtr

In der deutschen Patentschrift 1 086 234 ist ein Säure und der dischwefligen Säure. Vorzugsweise Verfahren zur Herstellung von /J-Lactamen der all- verwendet man Natriumdithionit, Natriumhydrogcn gemeinen Formel 30 sulfit, Natriumsulfit oder Natriumdisulfit (Natrium

pyrosulfit) als Katalysatoren.

ι "Λ Als säurebindende Mittel kommen insbesondere

1 I Ammoniak, Alkalihydroxide, -carbonate und -hydro-

R — C — C — R'" gencarbonate in Frage, die man direkt oder in

I I 35 wäßriger Lösung zugibt.

HN — CO Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel für die

ß- Lactam -N - sulfochloride k'nnen beispielsweise

in der R einen Kohlenwasserstoffrest und R', R" chlorierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ketone, Ester und R"' Kohlenwasserstoffreste und bzw. oder oder Nitrile verwendet werfen. Wasserstoffatome bedeuten, beschrieben, wobei man 40 Die Hydrolyse wird zweckmäßig so durchgeführt, auf die entsprechenden /f-Lactam-N-sulfochloride daß man den Katalysator in Mengen von beispielsreduzierend wirkende Mittel, gegebenenfalls in weise 0,01 bis 20 Molprozent, vorzugsweise 1 bis Gegenwart säurebindender Mittel, einwirken läßt. 10 Molprozent, bezogen auf das /5-Lactam-N-sulfo-

AIs reduzierende Mittel kommen hierbei unter chlorid, in Wasser gelöst vorlegt und das /J-Lactamanderem auch Natriumdithionit und Natriumthio- 45 N-sulfochlorid, gegebenenfalls gelöst oder verdünnt, sulfat in Frage. Aus den Beispielen der genannten bei Temperaturen von beispielsweise etwa 0 bis Patentschrift ist ersichtlich, daß das Reduktions- etwa 50° C zulaufen läßt und nach Maßgabe der mittel im allgemeinen in mindestens stöchiometri- frei werdenden Säure säurebindende Mittel zugibt, sehen Mengen eingesetzt wird. Als besondere Modi- Die Hydrolyse verläuft in einem pH-Bereich von fizierung des Verfahrens wird die Abspaltung der am 50 etwa 1 bis 12, vorzugsweise wählt man etwa pH 5 Stickstoff gebundenen Sulfochloridgruppe durch kata- bis 7.

lytische Mengen von Jodiden in Gegenwart säure- Unter besonders schonenden Bedingungen läßt

bindender Mittel beschrieben, wobei das entstehende sich die Hydrolyse bei Verwendung von Natrium-Jod stets durch das auftretende Schwefeldioxid wie- hydrogencarbonat als säurebindendem Mittel durchder zum Jodid reduziert wird. Auf diese Weise rei- 55 führen, wobei man die zur Neutralisation der frei chen im Falle der Verwendung von Jodiden als redu- werdenden Säure äquivalente Menge an Natriumzierende Mittel bereits katalytische Mengen an Re- hydrogencarbonat mit dem Katalysator in Wasser duktiönsmitteln aus. gelöst oder suspendiert vorlegt und das /3-Lactam-

Es wurde nun gefunden, daß man ^-Lactame der N-sulfochlorid in diese Lösung oder Suspension einallgemeinen Formel 60 trägt. Durch Messung des frei werdenden Kohlen- 01 na dioxids lassen sich Hydrolysegeschwindigkeit und I ι Endpunkt der Verseifung leicht bestimmen.

ρ r r p'" ^^s '^iat ^⁰'^{1 we}'^ternm E^eze'gt> daß durch die An-

^R ~ γ ^R Wesenheit der erfindungsgemäßen Katalysatoren die

I I 65 Hydrolysegeschwindigkeit so gesteigert wirf, daß zur

HN — CO Neutralisation der frei werdenden Säure auch wäßriges Ammoniak eingesetzt werfen kann. Nach dem in welcher R einen Kohlenwasserstoffrest und R'. R" Verfahren der deutschen Patentschrift 1 086 234

3 4

führte die Verwendung von wäßrigem Ammoniak Ohne Anwendung von Natriumbisulfit als Kataly-

als säurebindendes Mittel stets zu einer öffnung des sator verläuft die Hydrolyse wesentlich langsamer

Lactamrings. _und liefert 4-MethyIazetidinon nur in einer Aus-

Beispiel 1 beute von 62"A(Fig. 2).

24,5 g4-PhenyIa2Btidmon-2-N-sulfochlorid werden Beispiel 3
in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren 39,5 g 4,4-DimethyIazetidinon-N-suIfochlorid auf einmal zu 25,2 g Natriumbicarbonat und 2,1 g werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und im Natriumdithionit in 100 ml Wasser gegeben. Die Lauf von 21 Minuten bei 20° C unter Rühren Hydrolysegeschwindigkeit kann an Hand des frei io 50,4 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser, in dem werdenden Kohlendioxids mit einer Ga,uhr bestimmt man 5 g Natriumsulfit (Na₂SO₃-TH₂O) gelöst hat, werden (Fig. 1). Nach Beendigung der Reaktion zugetropft Nach Ende der Kohlendioxydentwicklung dampft man das organische Lösungsmittel ab und (32 Minuten) wird die Methylenchloridphase abgekühlt die wäßrige Phase. Das ausgeschiedene trennt und die wäßrige Phase noch 5mal mit je 4-Phenylazetidinon-2 wird abgesaugt, mit Wasser 15 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristalli- Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat siert (Schmp. 109° C). Ausbeute 14,3 g = 99% der getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Theorie. Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 18,8 g

Zum Vergleich wurde die Hydrolyse (95% der Theorie) 4,4-Dim"ⁱhylazetidinon-2 vom

b) nach IT^ZT^kS^^ ^a0 ^BeT^CergSsweise durchgeführten Hydrolyse

b) nach Zugabe von 1,7 g Kaliumiodid _{ohne Zugabe} &_{es Kata},_{ysators sind nach} 65 Minuten

durchgeführt. Fig. 1 zeigt die erhebliche Steigerung erst 10% der theoretisch zu erwartenden Kohlender Reaktionsgeschwindigkeit durch den erfindungs- dio-ydmenge abgespalten worden,
gemäßen Katalysator. 25 .

Die gleiche Hydrolysegeschwindigkeit, wie sie mit B e 1 s ρ 1 e 1 4

Natriumdithionit erreicht wird, ergibt sich auch bei Zu einer Lösung von 5 g Natriumsulfit

Verwendung von 1,9 g Natriumdisulfid (Na₂S₂O₅). (Na₂SO₃ - 7 H₂O) in 100 ml Wasser tropft man unter

_R . . Rühren innerhalb von 15 Minuten bei 30° C 36,8 g

Beispiel l ₃o 4-Methylazetidinon-N-sulfochlorid zu und hält unter

36,8 g 4-Methylazetidinon-N-sulfochlorid läßt man Verwendung eines pH-Meßgerätes durch gleichzeitige

innerhalb von 17 Minuten zu 50,4 g Natriumcarbonat Zugabe von 7 η-Ammoniaklösung den pH-Wert auf

in 200 ml Wasser, dem man 2,0 g Natriumbisulfit zu- 5 bis 6. Man rührt kurze Zeit nach, bis das auf pH 7

gesetzt hat, zutropfen. Nach Ende der Kohlendioxid- eingestellte Reaktionsgemisch keine Änderung seines

entwicklung wird die wäßrige Lösung 5mal mit je 35 pH-Wertes mehr zeigt, und extrahiert 5mal mit je

150 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische 150 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wird

Phase mit Natriumsulfat getrocknet, eingestampft mit Natriumsulfat getrocknet, eingestampft und der

und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 15,9 g

erhält 16,6 g (97,6% der Theorie) 4-Methyl- (93,5% der Theorie) 4-Methylazetidinon-2 vom

azetidinon-2 vom Kp. 75° C/6 · !0-* Torr. 40 Kp. 75° C/6 · 10-* Torr.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. „ and R'" Kohlenwasserstoffreste und bzw. oder

   Patentanspruch: Wasserstoffatome bedeuten, durch Hydrolyse der

   Verfahren zur Herstellung von /^-Lactamen der entsprechenden /J-Lactam-N-suhOchloride nut redu-

   ailgemeinen Formel zierend wirkenden Mitteln und Neutralisieren der

   S bei der Hydrolyse frei werdenden Säure herstellen

   R' R" _{kamij wenn man} die ^-Lactam-N-suIfochloride in

   I I Gegenwart einer in Wasser gelösten katalytischen

   R — C — C — R'" Menge einer reduzierend wirkenden Sauu-stoffsäure

   [ j des Schwefels oder.eines ihrer Salze hydrolysiert.

   HN-CO κ» Durch diese Verfahrensweise wird eine wesentliche

   Beschleunigung der Reaktion erreicht Neben dem

   in welcher R einen Kohlenwasserstoffrest und R', Zeitgewinn bringt diese Verfahrensweise den Vorteil R" und R'" Kohlenwasserstoffreste und bzw. mit sich, daß durch die schnellere Reaktion auch oder Wasserstoffatome bedeuten, durch Hydro- höhere Ausbeuten erreicht werfen, da die Neben-Iyse der entsprechenden /ff-Lactam-N-sulfo- 15 reaktionen, wie beispielsweise Ringoffnung, nicht chloride mit reduzierend wirkenden Mitteln und mehr in wesentlichem Umfang zum Zuge kommen. Neutralisieren der bei der Hydrolyse frei wer- Der Erfolg dieser Verfahrensweise war über-

   denden Säure, dadurch gekennzeichnet, raschend, da nach der Lehre der deutschen Pater.! daß man du/J-Lactam-N-sulfochloride in Gegen- schrift 1086 234 angenommen werfen mußte, da: wart einer in Wasser gelösten katalytischen ao lediglich im Falle der Verwendung von Jodione-i Menge einer reduzierend wirkenden Sauerstoff- katalytische Mengen an Reduktionsmittel genüge: säure des Schwefels oder eines ihrer Salze hyc'ro- Es war auch keinesfalls vorhersehbar, daß das erfm lysiert. dungsgemäße Verfahren noch bessere Ergebnis^