DE1770639A1 - Isoxazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Isoxazolderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- DE1770639A1 DE1770639A1 DE19681770639 DE1770639A DE1770639A1 DE 1770639 A1 DE1770639 A1 DE 1770639A1 DE 19681770639 DE19681770639 DE 19681770639 DE 1770639 A DE1770639 A DE 1770639A DE 1770639 A1 DE1770639 A1 DE 1770639A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
PATENTANWALTS
D'PL ."■wo'.'"·" .'^ MÜNCHENS
D;··!....'?^-, j. -TAtIG^ .JOLLESS ΓΚ. 51
Beschreibung 1 4. JUNI 19B8
zur Patentanmeldung der 1 770639
Imperial Chemical Industries Limited, London, S.W.1.,
betreffend:
Isoxazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Priorität der Anmeldung in Grossbritannien vom 15.6.1967
ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, insbesondere Isoxazolderivate mit entzündungsverhindernden,
schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaften, sowie Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Kassen,
die solche Derivate enthalten.
Gemäss der Erfindung werden Isoxazolderivate der Formel:
und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon geschaffen,
wobei Ϊ ein Monohalogenphenyl- oder Dihalogenphenylradikal
^2^
darstellt und Z eine Gruppe der Formel: -CR^R2^ darstellt,
1 2
wobei R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder
das Methylradikal darstellen und R^ eine Gruppe der Formel:
-GO2R4 oder -GONHR^ darstelltm wobei R^ ein Wasserstoffatoll
oder ein Alkylradikal mit höchstens 6 O-Atoiien oder das
Phenyl- oder Benzylradikal darstellt und R^ ein Wasserstoffatom
oder das Aminoradikal C-NH^) oder das Hydroxyradikal
darstellt.
Es soll im Sinne der Erfindung verstanden werden, dass Z in der 5-Stellung des Kerns des Isoxazolderivats nach
der Erfindung liegt, wenn Ϊ in der 3-Stellung ist, und dass
I in der 5-Stellung liegt, wenn Z in der 3-Stellung ist, wobei der Kern wie folgt numeriert wird:
109846/1883
~2~ 1770638
2 ^rT 5
Der bzw. die in I vorhandenen Substituenten können von
Fluor-, Chlor- und Bromatomen gewählt werden.
Stellt R ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen dar,
so kann dieses z.B. das Methyl-, Xthyl- oder n-Butylradikal
sein.
Stellt R^ das Carboxyradikal (-COpH) dar, so sind geeignete
Sal.se die Salze mit Alkalimetallen oder erdalkalischen Metallen, z.B. Natrium- oder Calciumsalze oder Aluminium-
oder Ammoniumsalze, oder Salze mit pharmazeutisch zulässigen Basen.
Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind:
5_(4-0hlorphenyl)isoxazol-3-yl-2-propionsäure, 3-(2,4-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure,
3-(4— Chlorphenyl)-isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure
und ihr Ammonium-, Natriuiii-Calcium- oder Aluminiumeals sowie Äthyl-3-(4— chlorphenyl)-isoxazol-5-yl-2-isobutyrat.
Genäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung der Isoxazolderivate der Formel:
—4-CR1R2.
1 2 U-
wobei Ϊ, R und H die o.a.Bedeutungen haben und R ein
Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, vorgeschlagen,
das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:
109846/1883 - j -
.γι.·τ=τΓ
177063S
wobei Y, R und R die ο .a.Bedeutungen haben und Cy das
Cyanoradikal (-0N) oder das Carbamoylradikal (-0ONHp) darstellt,
unter sauren Bedingungen mit einer Verbindung der Formel: R OH, wobei R die o.a.Bedeutung hat, zur Reaktion
gebracht wird. Die sauren Bedingungen können durch das Vorhandensein einer anorganischen Säure, z.B. Schwefelsaure,
geschaffen werden. Eine verhaltnismassig geringe Wassermenge soll vorhanden sein. Die Reaktion kann in Gegenwart von
einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss
gebracht werden.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung von Isoxazolderivate der Formel:
1 2
wobei Y, R und R die o.a.Bedeutungen haben, vorgeschlagen,
das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:
wobei Y, R und R die o.a.Bedeutungen haben und R das
Oyanoradikal (-CN), das Oarbamoylradikal (-CONHp) oder eine Gruppe der Formel: -COpR' darstellt, wobei R' ein
Alkyl-, Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, hydrolysiert wird. Stellt R' ein Alkylradikal dar, so kann dieses zweckmässig
ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen sein. Als
1 0S846/ 1 RS3
SA OHlQlHAL " * "
hydrolytische6 Mittel ist z.B. eine anorganische Base, z.B.
ein Alkalijnetallhydroxyd, oder eine anorganische Saure, z.B.
Schwefelsaure, geeignet. Die Hydrolyse wird in Gegenwert
von Wasser durchgeführt, und es kann auch gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel vorhanden sein. Die Reaktion kann
durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung von Isoxazolderivate der Formel:
H CH,
P H-
wobei Y und R die o.a.Bedeutungen haben und R ein Alkylradikal
mit höchstens 6 C-Atomen oder das Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht,
dass eine Verbindung der Formel:
H H
2 U-
wobei Y und R die o.a.Bedeutungen haben und R die eben
angegebene Bedeutung hat, einer Methylierung unterworfen wird. Naturlich kann die Methylierung zur Einfuhrung von
einem Methylradikal oder von zwei Methylradikalen fuhren. Die Methylierung kann dadurch erfolgen, dass ein Alkalimetallderivat,
z.B. das Natriumderivat, des entsprechenden Isoxazoiderivats mit z.B. Methyljodid zur Reaktion gebracht
wird. Die Reaktion kann in einem Verdunnungs- oder Lösungsmittel,
z.B. Äther oder flüssigem Ammoniak oder einer Mischung dieser, durchgeführt werden.
öemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein ^erfahren
zur Herstellung von Amiden der Formel:
1 09846/1883 . 5 .
'77063S
H
Υ-4Γ~~Η+—CR1H2. GOHH,
Υ-4Γ~~Η+—CR1H2. GOHH,
wobei ϊ, E und R die ο.a.Bedeutungen haben, vorgeschlagen,
das darin besteht, dass das entsprechende Nitril hydrolysiert wird. Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt,
und als hydrolytisches Mittel ist z.B. eine anorganische Säure, beispielsweise Schwefelsäure, oder eine anorganische
Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd, geeignet. Die
Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart von einem organischen Losungsmittel, z.B. Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr
beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel:
H
GR1R2.CONHR5
GR1R2.CONHR5
wobei X, R , R und R^ die o.a.Bedeutungen haben, vorgeschlagen,
das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:
1R2. COR8
12 8
wobei X, R und R die o.a.Bedeutungen haben und R ein
Halogenatom oder ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal darstellt, oder ein Säureanhydrid, das der Verbindung, bei
welcher R ein Halogenatom darstellt, entspricht, zur Reaktion gebracht wird mit einer Verbindung der Formel;
j wobei R-7 die o.a.Bedeutung hat, unter der Bedingung,
dass R kein Halogenatom darstellt, wenn R^ das Aminoradikal
darstellt. Die Reaktion kann in einem Verdunnungs- oder Losungsmittel, z.B. Wasser, durchgeführt und durch Wärmezufuhr
beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
109846/1883
Genäse einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung von Estern der Formel:
1 2 4
wobei Y, R und R die o.a.Bedeutungen haben und R ein
Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen oder das Phenyl-
oder Benzylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Saure der Formel:
H
Ϊ-JF IU-CER1R2. CO0H
Ϊ-JF IU-CER1R2. CO0H
JF IU-CER1
α ρ
wobei Ϊ, R und R die o.a.Bedeutungen haben, oder ein S'aurehalogenid oder -anhydrid davon verestert wird.
wobei Ϊ, R und R die o.a.Bedeutungen haben, oder ein S'aurehalogenid oder -anhydrid davon verestert wird.
Die Veresterung kann dadurch erfolgen, dass die Carbonsaure
mit der Verbindung der Formel: R OH zur Reaktion gebracht wird, wobei R die eben angegebene Bedeutung hat, und auch
mit einer anorganischen Saure, z.B. Schwefelsaure in Reaktion gebracht wird. Auch kann die Veresterung durch Reaktion
des Carbonsäurehalogenide, z.B. das Saurechloride, oder
des Carbonsäureanhydride mit der Verbindung der Formel R OH, wobei R die eben angegebene Bedeutung hat, durchgeführt
werden. Bei Verwendung eines Saurehalogenids kann gegebenenfalls ein säurebindendes Mittel, z.B. ein Alkalimetallhydroxid
oder -carbonat vorhanden sein. Venn R das Methyl- bzw. Xfchylradikal darstellt, so kann die Veresterung
durch Reaktion der Carbonsäure mit Diazomethan bzw. Diazoäthan bewirkt werden.
Es soll im Sinne der Erfindung verstanden werden, dass die Ausgangsstoffe für die Verfahren nach der Erfindung nach
allgemein bekannten Herstellungsverfahren erzeugt werden können.
109846/1883 - 7 -
Gemäsß einen weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische
Maseen geschaffen, die ein Ii oxar.c!derivat der
Formel:
wobei X und Z die o.a.Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch
zulassiges Salz davon sowie ein inertes pharmazeutisch zulassiges Verdünnungsmittel oder einen solchen
Träger enthalten.
Die pharmazButisehen Massen können z.B, die Form von
Tabletten, Pillen, Kapseln, Darmzäpfchen, nicht sterilen wässerigen oder nichtwäseerigen Losungen oder Suspensioner
sterilen injizierbaren wässerigen oder nichtwässerigen Losungen oder Suspensionen, Kremen, Lotionen oder Salben
haben. Diese Hassen können in an sich bekannter Weise untex
Anwendung von bekannten Arzneimittelträgern hergestellt werden. Die Massen können gegebenenfalls ausser den Isoxazolderivat
nach der Erfindung mindestens ein bekanntes Mittel »it entzundungsverhindernden und/oder schmerzstillen
Eigenschaften, wie z.B. Aspirin, Paracetamol, Kodein, Chloroquine, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Indomethacin,
Mefenaminsäure, Plufenaminsäure, Ibufenac oder ein entzundungsverhinderndes
Steroid, z.B. Prednisolone, enthalten. Die oral zu verabreichenden Massen können ausserdem gegeben
falls mindestens ein anticholinergisches Mittel, z.B.
Homatropinmethylbromid, und/oder ein säurewidriges Mittel.
z.B. Aluminiumhydroxyd, enthalten. Die zur ortlichen Verabreichung bestimmten Massen können gegebenenfalls noch
einen Vasodilator, z.B. Tolazolin, oder exnen Vasokonstrüto
z.B. Adrenalin, enthalten. Ausserdem können sie ein örtlich«
Betäubungsmittel, z.B. Amethocaine, oder ein reizmildernxUt
Mittel, z.B. Capsicum, und/oder mindestens ein Mittel von den folgenden Substanzarten enthalten: bakterieuverhinderc^
Mittel einschliesslich Sulfonamide und Antibiotika mit einer bakterieaverhindernden Wirkung, z.B. Neoa^cin, pil^-
befallverfcindernde Mittel, z.B. Bydrozychinoline Antihiö' ? ·
korper, 2,3. Promethazine, Hautreizmittel- z. ■■. nethylni cc i. ■,.;;
■ 109846/1883 ' „
■und uricosurische Mittel, z.B. Probeneeid.
Die Erfindung ist in folgenden anhand von Ausführungsbeispielen
rein beispielsweise näher erläutert, wobei die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.
Eine Mischung aus 5 Teilen 3-(4~Chlorphenyl)isoxazol-5-ylacetonitril,
20 Teilen Äthanol, 18 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 1 Teil Wasser wird 10 Stunden auf etwa
900G erhitzt. Die Losung wird dann in 200 Teile Eiswasser
eingegossen. Das Gemisch wird gefiltert, und der feste Rückstand wird aus wässerige» Äthanol umkristallisiert.
Somit erhält man 5thyl-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat,
Smp.93-94°C
Das als Ausgangsstoff verwendete Nitril (Smp.115-1i6°C
nach Umkristallisierung aus Cyclohexan) kann nach einem
bekannten Verfahren hergestellt werden.
Eine Mischung aus 1 Teil Äthyl-3-(<4— chlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat
und 12 Teilen einer n-Natriumhydroxydlösung wird
10 Minuten gekocht und dann abgekühlt und mit konzentrierter Schwefeisäure angesäuert. Der entstehende Feststoff wird
abgefiltert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-(4— Chlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure
Smp.166-167°C.
Es wird 1 Teil Natrium zu 100 Teilen gerührten flüssigen
Ammoniaks mit einer Spur von Perrinitrat zugegeben. Nach
erfolgter Bildung von Natriumamid (die durch eine Farbänderung von Blau zu Grau angedeutet wird), wird eine
Suspension von 11,1 Teilen Äthyl-3-(4— chlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat
in 60 Teilen Äther hinzugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei -700C gerührt. Dann wird eine Lösung von
6 Teilen Methyljodid in 30 Teilen Äther hinzugegeben, und
das Gemisch wird noch 90 Minuten bei -700C gerührt. Dann
109846/1883
— Q —
177063&
v/erden 2,5 Teile Amj;;oniur.ichlorii) hinzubegeben, und man
läcfjt r!as Ammoniak bei .liauoteiaperatur abdampfen. Dem
Iiücl:ntand werden P.00 Teile Äther zugegeben, und die entstehende
ätherische Suspension wird einer Natriumbicarbonatlößung,
einer NatriumbisulfatlSsung und Wasser nacheinander
gewaschen. Die ort,aniscne Lösung wird an wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der rückstänlliche öl wird durch präparative Dünnschichtchromatographie
auf Kieselgel (Qualitätsgrad GP 254, von der Fa.Anderman and Co. Ltd., Lieferanten für die
Firma E.Merck Lab.Chemicals, erhältlich) unter Anwendung
von einem Gyclohexan/Aceton-Gemisch (65:35 nach Vol.) als
JSluierungsiaittel getrennt, wobei Äthyl-3-(4-chlorphenyl)-isoxa£ol-5-ylacetat
(Ausgangsstoff), Äthyl-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol-5-yl-2-propionat
und A*thyl-3-(4-chlorphenyl)-isoxa£ol-5-yl-2-isobutyrat
erhält. Hydrolyse des zweiten und dritten dieser Ester nach der Methode gemäss Beispiel 2
ergibt 3-(4-Ghlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-propionsäure, Smp.144-1450C bzw. 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure,
Smp.177-178°C (nach Umkristallisierung aus
50%-igem wässerigem Äthanol).
Eine Mischung aus 1 Teil 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-ylacetonitril,
1 Teil Kaliumhydroxyd, 2 Teilen Wasser und 12 Teilen Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Die Mischung wird abgekühlt, worauf 120 Teile Wasser und 60 Teile Chloroform hinzugegeben werden und das entstehende
Gemisch gründlich geschüttelt wird. Dann, wird das Gemisch gefiltert, und die wässerige Phase wird vom Piltrat abgesondert. Die wässerige Phase wird mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert, und die Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand besteht aus 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-ylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 164-1650C (nach
Umkristallisierung aus 50%-igem wässerigem Äthanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete Nitril (Smp.152°C) kann
in bekannter Weise aus der entsprechenden 3-Chlormethylverbindung dargestellt werden.
109846/1883 -10-
OR/G/NAL
Auf gleiche Weise können unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen dargestellt werden:
3-(4—Bromphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, Smp.158-1590C,
3-(4-I?luorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, Smp. 15O-151°C,
3-(2,4-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsaure, Smp.125-126°C,
3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure,Smp.177-178°C,
3-(4-Bromphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure, Smp.182-183°0,
3_(4-Pluorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersaure,Smp.17O-171°C,
5_(4_Chlorphenyl)isoxazol-3-yl-2-isobuttersaure,Smp.167,5-169°0.
Das Verfahren gem'ass Beispiel 1 wird wiederholt, mit der
Abweichung, dass das 3-(4~Chlorphenyl)isoxazol-5-ylacetonitril
φ durch das entsprechende Nitril ersetzt wird, so dass auf
gleiche Weise die folgenden Verbindungen erhalten werden, und zwar als CJlej
Äthyl-3-(2,4-dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat, kernmagnetische
Resonanzspektrum(T)-Werte s 6,1; t 8,7; q 5»75·
5thyl-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrat, kernmagnetische
Resonanzspektrum('T)-Werte s 8,33; t 8,8; q 5»73·
Methyl-3-(zJ—chlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat (entsprechende
Säure hat einen Schmelzpunkt von 166-167°C und wird durch
Hydrolyse mit wässerigem Natriumhydroxyd dargestellt siehe Beispiel 2).
Methyl-3-(2,4-dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat, kern-
Methyl-3-(2,4-dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat, kern-
Ä magnetische Resonanzspektrum(T)-Werte s 6,25; s 6,08.
(s « Singlett; t » Triplett; q. » Quartett)
Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass das 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-ylacetonitril
durch 3-(4— Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyramid
ersetzt wird. So wird auf gleiche Weise J£thyl-3-(4—chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrat,
kernmagnetische Resonanzspektrum (γ)-Werte s 8,33; t 8,8; q 5i73, erhalten.
Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt, mit der
Abweichung, dass anstatt £fchyl-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5-
109846/1883
- 11 -
BAD ORIGINAL
ylacetat Äthyl-3-(2,4-dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat
verwendet wird. Somit erhält man auf gleiche Weise Äthyl-3-(2,4-dichlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrat,
kernmagnetische Resonanz Spektrum (T)-Werte s 8,33; Q. 5>78, t 8,75·
Die Hydrolyse von Xthyl-3-(2,4~dichlorphenyl)isoxazol-5-yi-2-isobutyrat
nach der Methode gemäss Beispiel 2 ergibt 3_(2,4-Dichlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure,
Smp.109-110°C.
Das Verfahren nach Beispiel 4 wird wiederholt, mit der
Abweichung, dass anstatt 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-ylacetonitril das entsprechende Nitril verwendet wird, so
dass auf gleiche Weise die folgenden Verbindungen erhalten
werden:
3-(2,3-Dichlorphenyl)isoxazol-5-yle ssigsäure, Smp.138-140° G;
3-(2-Chlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, Skip. 100-102°C; und
5_(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-yl-2-propionsäure,Smp.139-141° 0.
Es wird 1 Teil 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-ylacetonitril
in 5 Teilen konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst. Nach
2 Tagen bei Raumtemperatur wird die Mischung in Wasser eingegossen. Der entstehende Feststoff wird abgefiltert und
aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-(4-Ghlorphenyl)isoxa7.ol-5-ylacetamid,
Smp. 191-192°G.
Auf gleiche Weise werden 3-(4-Ghlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyramid,
Smp. 195-196°0 (mit Serfall) und 3_(2,4~Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetamid,
Siap.141-14200 aus
den entsprechenden Nitrilen dargestellt.
Beispiel 11 .
Es wird 1 Teil 3-(4-Ghlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure
in 10 Teilen einer wässerigen Ammoniumhydroxydlösung (spez.Gew. 0,880) aufgelöst. Die Lösung wird zur Trockne ·
eingedampft, und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen. Somit erhält man Ammonium-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-
109846/1883
BAD Οηιπικ,α, - 12 -
isobutyrat-monohydrat, Smp.168-169°C (mit Zerfall).
Es wird 1 Teil 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure
mit 1,6 Teilen einer n-Natriumhydroxydlösung und
5 Teilen Wasser gemischt, und die Mischung wird Q-e filtert
und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand
wird aus einem Sthenol/Sther-Gemisch umkristallisiert.
Somit erhält man Natrium-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrat-dihydrat,
Smp.27O°G (mit Zerfall).
Es werden 8 Teile Oalciumchlorid-hexahydrat in Lösung in 300 Teilen Wasser zu einer Lösung von 23 Teilen Natrium-3-(4-chlo:rphenyl)isoxazol-5-yl--2-isobutyrat
in 500 Teilen Wasser zugegeben. Das Calciumsalz von 3-(4~Chlorphenyl)-isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure
wird dabei niedergeschlagen, und dieses wird abgefiltert, mit Wasser gründlich gewaschen
und in Takuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es hat einen
Schmelzpunkt von über 2000C.
Wenn dabei das Oalciumchlorid-hexahydrat durch 9 Teile
Aluminiumnitrat-monohydrat ersetzt wird, so erhalt man das Aluminiumsalz von 3-{^— Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure,
Smp. über 20O0C.
Es wird 1 Teil 3-(4~Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrylchlorid
langsam zu 10 Teilen Ammoniumhydroxyd (spez.Gew.0,880)
bei 0 bis 100C zugegeben. Dann werden 20 Teile Wasser hinzugegeben,
und das Gemisch wird gefiltert. Somit erhalt man 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyramid, Smp.19O-191°C.
Es wird 1 Teil 3-(4—Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrylchlorid
zusammen mit 3 Teilen trockenen Äthanols 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann in Vakuum
zur Trockne eingedampft, so dass man lit hy 1-3-(4— chlorphenyl)-isoxazol-5-yl-2-isobutyrat,
kernmagnetische Resonanzspektrum-(f)-Werte
s 8,33; t 8,8 und g 5,73, erhält.
Wenn anstelle von Äthanol n-Butanol verwendet wird, wird auf
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- 13 -
BAD ORIGINAL
- 13 - 177063S
gleiche Weise n-Butyl-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5--yl-2-isobutyrat,
kernmagnetische Resonanzspektrum(T)-Werte s 8,33; t 5,88 und ein Spitzenkomplex bei 8,25 "bis 9,25, erhalten.
Es werden 4 Teile 3-(4- Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersaure
und 1 Teil Diazomethan in Äther miteinander bei 0°0
vermischt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur stehen gelassen wird, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Durch
Eindampfung zur Trockne wird Methyl-3-(4-chlorphenyl)-isoxazol-5-yl-2-isobutyrat,
kernmagnetische Resonanzspektruijl·- (X)-Werte s 8,33 und 6,28, erhalten.
Es wird 1 Teil 3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrylchlorid
tropfenweise unter kräftigem Rühren zu einer Losung
von 1 Teil Phenol in 10 Teilen einer 10%-igen wässerigen
Natriumhydroxydlösung zugegeben. Nach 2 Stunden wird der Feststoff abgefiltert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert.
Somit erhält man Phenyl-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrat,
Smp.105-106°0.
Es werden 1 Teil 3-(4«Ghlorphenyl)isoxazol«5«yl«2«=isobuttersäure,
1,3-Teile Benzolsulfonylchlorid und 50 Teile trockenen
Pyridine miteinander vermengt und bei 0°C gerührt, und zwar m
für 1 Stunde," Somit erhält man eine Lösung von 3-(4--GhIOrphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäureanhydrid
(Smp.112-114°C) in Pyridin. Zu dieser Losung v/erden 0,5 Teile Benzylalkohol
zugesetzt, und die Hischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Mischung wird in Wasser eingegossen, und das Gemisch v;ird gefiltert, worauf der feste Rückstand aus
wässerigem Äthanol umkristallisiert wird. Somit erhält man Benzyl-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrat, Smp.
72-73°0.
Es werden 1 Teil Methyl-3-(2,4-dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat
und 10 Teile einer wässerigen Ammoniumhydroxydlösung (spez.Gew.0,880) 3 Tage bei Raumtemperatur miteinander
109848/1883 BADOr1GINAL _14_
- -μ- - 1770633
gerührt. Darm werden 30 Teile Wasser hinzugegeben, und das
Gemisch wird gefiltert, worauf der feste Rückstand aus Benzol umkristallisiert wird. Somit erhält man 3-(2,4-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetamid,
Smp.141-142°C.
Es werden 10 Teile Methyl-3-(2,4-dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat
während 15 Minuten zu 3 Teilen Bydrazinhydrat zugegeben.
Nach Erwärmung auf einem Dampfbad für 8 Stunden wird der Feststoff abgefiltert, mit Wasser gewaschen und
dann aus 80 Teilen Äthanol umkristallisiert. Somit erhalt man 3-(2,4-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacethydrazid,
Smp.
Es werden 0,16 Teile Natrium in 16 Teilen trockenen Methanols aufgelost. Dann werden dieser Lösung 0,25 Teile Bydroxylaminhydrochlorid
und 1 Teil Methyl-3-(2,4-dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetat
zugegeben. Die Mischung wird 24 Stunden auf Raumtemperatur
gehalten. Dann, werden 50 Teile Wasser hinzugegeben,
und das entstehende Gemisch wird gefiltert. Somit erhalt man 3-(2,4-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylacetb^droxaminsaure,
Smp.160-161°0.
Eine Mischung aus 100 Teilen 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-yl-2-propionsäure
und 300 Teilen Maisstärke wird mit einer ausreichenden Menge von Stärkepaste (10 Gew/Vol%) zu einem
Granulat verarbeitet. Das Granulat wird durch ein 20er Maschengitter geleitet und dann bei höchstens 50°C
getrocknet. Die trocleien Körnchen werden in 4 Teile Magnesiumstearat
eingearbeitet und zu Tabletten komprimiert, die je 50 bis 250 mg Wirkstoff enthalten können. Somit erhalt
man Tabletten, die zu therapeutischen Zwecken oral verabreciht werden können.
Anstelle von 100 Teilen 5-(4-0hlorphenyl)isoxa2iol-3-yl-2-propionsäure
können 100 Teile 3-(2,4-DictLLorphenyl)isoxazol-5-ylessigsaure
oder 3-(4-0hlorphenyl)iso3cazol-5-yl-2-isol>uttersaure
verwendet werden.
10 9846/1883 - 15 -
Es werden 50 Teile in der Strahlmühle bearbeiteter 3-(2,4-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure
mit 130 Teilen Lactose und 35 Teilen einer 10 gew/völ%-igen wässerigen Gelatinelösung vermischt, und die Mischung wird zu einem Granulat
verarbeitet. Mit dem Granulat werden 24,5 Teile Maisstärke
vermischt, und 2 Teile Magnesiumstearat werden hinzugegeben.
Die Mischung wird zu Tabletten komprimiert, die je 50 &&
Wirkstoff enthalten. Somit erhält man Tabletten, die zu therapafcisehen Zwecken oral verabreicht werden können.
Es werden 5 Teile 3-(4-Ghlorphenyl)isoxazol-5~yl-'2-isobuttersäure
zu einer gerührten Mischung aus 9 Teilen flüssigen
Paraffins und 86 Teilen weissen Weichparaffins mit 65°G zugegeben. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Abkühlung
gerührt. Somit erhält man eine Salbe, die zu therapeutischen
Zwecken örtlich verabreicht werden kann.
109846/1883
BAD ORfQJNAl.
Claims (1)
- Patentansprüche1. Isoxazolderivate der Formelsund die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass T ein Monohalo^enphenyl- oder Dihalogenphenylradikal darstellt, und Z eine Gruppe der Formel: -OR R Ry darstellt, wobei R und R^, die einander gleich oder voneinander verschieden seil können, jeweils ein VJasserstoffatom oder das Methylradikal darstellen undW R* eine Gruppe der Fornel: .-0OpR^" oder -CCFHR^ darstellt,4-wobei R ein V/asserstoffatom oder ein AlkylradiläL mit höchstens 6 C-Atomen oder das Phenyl- oder Benzylradikal darstellt und R^ ein Vasserstoffatora oder daa Aminoradikal () oder das Bydroxyradikal darstellt.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der bzw. die in X vorhandenen Halogensubstituenten aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen gewählt sind.3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R das Methyl-, A*thyl- oder n-Butylradikal darstellt.H-. Salz nach Anspruch Λ oder 2 in dem Falle, in dem R^ das Oarboxyradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz mit einem Alkalimetall oder einem erdalkalischen Metall, oder ein Aluminium- oder Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer pharmazeutisch zulässigen Base ist.5. Die Verbindungen: 3-(2,A-Dichlorphenyl)isoxazol-5-ylessigsäure, 3_(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure und Jithyl-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobutyrat.6« Die Verbindungen: 5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-yl-2-propion-säure und die Ammonium-, Natrium-, Calcium- und Aluminium-■ salze von 3-(4~Chlorphenyl)isoxazol-5-yl-2-isobuttersäure.109846/1883 - 17 -BAD ORIGINAL- ν - 17706387. "Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten der Formel:12
wobei Y,"E und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und S ein Alky!radikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:IE1E2. Cy1 2
wobei Y, E und E die o.a.Bedeutungen haben und Cy das Cyanoradikal (-CN) oder das Carbamoylradikal (-GONHp) darstellt, unter sauren Bedingungen mit einer Verbindung der Formel: E OH, wobei E^ die o.a.Bedeutung hat, zur Eeaktion gebracht wird.8. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten der Formel:Y-If- 44—CE 1EIT UΊ 2
wobei Y, E und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:wobei Y, E1 und E die o.a.Bedeutungen haben und R das · Cyano- oder Garbamoylradikal oder eine Gruppe der Formel: «OOpR^ darstellt, wobei R? ein Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl radikal darstellt, hydrolysiert wird.- 18 109848/18839. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten der Formel;ρ
wobei Y und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen oder das Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:H Hι—HJl I2 2^ ^ R^wobei Y, R und R die o.a.Bedeutungen haben, einer Methylierung unterworfen wird.10. Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel:H
Y-4F 4f—CR1R2. CONH,4H-O UΊ ?wobei Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ^ haben, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende Nitril hydrolysiert wird.11. Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel:44-—CR1R2. CONHR5 N Uvo^wobei Y, R , R und Ή/ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel j- 19 -109846/1883 bad. GOR8wobei Y, E1 und B die ο.a.Bedeutungen haben und E ein 3rfKXBKxadCT±fatom oder ein Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal darstellt, oder ein Säureanhydrid, das der Verbindungentspricht, bei der R ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel: NHpR^, wobei R^ die o.a.Bedeutung* fihat, zur Reaktion gebracht wird, vorausgesetzt, dass R kein Halogenatom darstellt, wenn R-"* das Aminoradikal darstellt. \12. Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel:y-H- JL-CR^R2wobei Υ, R und B die in A Spruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen oder das Phenyl- oder Benzylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Säure der Formel:' H V .'■■■'.R1R2.CO2H ■■ . ™1 ?wobei Y, R und R die o.a.Bedeutungen haben, oder ein Säurehalogenid oder -anhydrid davon verestert wird.13. Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isoxazolderivat der Formel:π—τίN)wobei Y und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in109846/1883 BAD ORIGINAL - 20 --20- 1770638Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.14. Hasse nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein bekanntes Kittel mit einer entsünciungsverhindernden und/oder schmerzstillenden Wirkung enthält.15· Masse nach Anspruch 13, dadurch ceker.nzeicb.net, dass sie mindestens ein anticholinergisehec Mittel und/oder ein säurewidriges Mittel enthält.16. Masse nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Vasodilator, einen Vasokonstriktor, ein örtliches Betäubungsmittel oder ein reizmilderndes Mittel und/oder mindestens ein Mittel enthält, das aus bakterienverhindernden Mitteln, pilzbefallverhindernden Mitteln, Antihistaüiinmitteln, Hautreizmitteln und uricosurischen Mitteln gewählt ist.DR.-INS H. FIJiUt i>-PL ING. H. BOHR DIPL-ING. S. STASGERBADOR!GINAL
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1970
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| EP0189771A3 (de) * | 1985-01-22 | 1986-10-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | (Isoxazol-3-yl)arylmethanone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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