DE1770563B2 - Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-dihydro-6beta-thebainol-4-methyläther - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-dihydro-60-thebainol-4-methyläther.

Der 14-Hydroxy-dihydro-6jJ-thebainol-4-methyläther ist eine bekannte Verbindung, welche als analgetisches und antitussives Mittel nützlich ist. Das bisher bekannte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung ist in der offengelegten japanischen Patentanmeldung 39-26 726 beschrieben worden.

Gemäß dieser japanischen Patentschrift wird sie hergestellt durch Reduktion von 14-Hydroxy-dihydrothebainon-4-methyläther mit metallischem Natrium und einem sekundären Alkohol.

Es besteht jedoch ein Wunsch nach einem vorteilhafteren Verfahren zur Herstellung, da das bekannte Verfahren einige Nachteile aufweist, beispielsweise die Bildung beträchtlicher Mengen von Nebenprodukten, was notwendigerweise zu Ausbeuten von beispielsweise 81,7% der gewünschten Verbindung führt, sowie wegen der Schwierigkeit der Reinigung der gewünschten Verbindung, welche wegen der Verunreinigung durch die Nebenprodukte, welche aus der alkalischen Zersetzung der gewünschten Verbindung herrühren, verfärbt ist.

Es ist daher ein /'.weck der Erfindung, ein verbessertes Verfahren für die Herstellung des 6j9-Thebainolderivates mit einer höheren Reinheit und einer höheren Ausbeute im Vergleich zu dem bekannten Verfahren aufzuzeigen.

In der offengelegten japanischen Patentanmeldung 39-26 725 ist bisher beschrieben worden, daß 14-Hydroxy-dihydro-6a-thebainol-4-methyläther erhalten wird durch Behandlung von !4-Hydroxy-dihydrothebainon-4-methyläther mit Aluminiumisopropoxyd.

Als Ergebnis von Versuchen zur Ermittlung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens für die Herstellung des 14-Hydroxy-dihydro-6/i-thebainol-4-methyläthers wurde nunmehr gefunden, daß dieses in hoher Reinheit und einer hohen Ausbeute von wenigstens 92% hergestellt werden kann durch Erhitzen von H-Hydroxy-dihydrothebainon^-methyläther mit wenigstens 10 Moläquivalenten Aluminiumisopropoxyd, bezogen auf das Thebainon, in Benzol oder einem Alkylbenzol, wobei das während der Reaktion gebildete Aceton abdestilliert wird.

Beispiele von als Lösungsmittel verwendbarer Alkylbenzole sind Toluol, Xylol, Äthylbenzol.

Die Moläquivalente von Aluminiumisopropoxyd betragen vorzugsweise etwa 11 bis etwa 15, bezogen auf das Thebainon. Es würde keine höhere Ausbeute ergeben, wenn mehr als 15 Moläquivalente Aluminiumisopropoxyd zum Thebainon verwendet werden. Die geeignetste ReaktionstemDeratur in diesem Verfahren ist die Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmitiels, jedoch können auch niedrigere Temperaturen angewendet werden, sofern das dabei gebildete Aceton abdestilliert werden kann.

Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist in weiten Grenzen veränderbar; im allgemeinen liegt sie im Bereiche zwischen etwa 4 bis 22 Stunden.
Nach der Beendigung der Reaktion kann der

ίο 14-Hydroxy-dihydro-6j3-thebainol-4-mel:hyläther durch irgendeine der üblichen Methoden isoliert werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion der Extraktion mit einer geeigneten wäßrigen Säure, wie wäßriger Salzsäure oder wäßriger Schwefelsäure, unterworfen.

Der Säureextrakt wird alkalisch gemacht, um kristalline Substanzen auszuscheiden, und dann wird das die Kristalle enthaltende alkalische Gemisch nochmals mit einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Chloroform, extrahiert. Der Extrakt wird in üblicher Weise mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther,

_>■; gewaschen.

Beispiel 1

E!in Gemisch von 52 g 14-Hydroxy-dihydrothebainon-4-methyläther und 120 g (11,2 Moläquivalente des JO The:bainons) Aluminiumisopropoxyd in 1,500 ml Toluol wird am Rückfluß in einem Kolben erhitzt, der mit einer Fraktionierkolonne ausgerüstet ist, wobei das gebildete Aceton bei 70⁰C abdestilliert wird.

Danach wird das zurückbleibende Gemisch am

'-} Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäure exnahiert, und der Extrakt wird mit Benzol gewaschen.

Der Extrakt wird mit einem 30%igen Natriumhydro-Ki xyd alkalisch gemacht und anschließend mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Mach der Entfernung des Benzols von dem Extrakt

durch Destillation wird der Rückstand mit Äther

ι > gewaschen, wobei man 48,4 g 14-Hydroxy-dihydro-6j3-thebainol-4-methyläther erhält; .Schmelzbereich bei 169 bis 17TC; Ausbeute: 93%.

Beispiel 2

w Ein Gemisch von 52,0 g 14-Hydroxy-dihydrothebainon-4-methyläther und 160,0 g (15 Moläquivalente des Thebainons) Aluminiumisopropoxyd in 2,100 ml Toluol wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei das entwickelte Aceton abdestilliert wird. Danach wird das

Vi zurückbleibende Gemisch 16 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 48,5 g 14-Hydroxy-dihydro-6^-thebainol-4-me-

w) thyläther erhält. Die Ausbeute beträgt 93,2%.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 2,6 g 14-Hydroxy-dihydrothebainon-4-methyläther und 6,0 g (11,2 Moläquivalente des h> Thebainons) Aluminiumisopropoxyd in 75 ml Benzol wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Aceton abdestilliert wird. Danach wird das zurückbleibende Gemisch 16 Stunden am Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 2,4 g M-Hydroxy-dihydro-e/i-thebainoM-methyläther erhält. Die Ausbeute beträgt 92,3%.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 1,431 g 14-Hydroxy-dihydrothebainon-4-methyläther und 3,165 g (10,75 Moläquivalente des Thebainons) Aluminiumisopropoxya in 10 ml Xylol wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Aceton bei 70° C bis 135° C abdestilliert wird.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,321 g M-Hydroxy-dihydro-e/f-thebainol^-methyläther erhält. Die Ausbeute beträgt 92,0%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-dihydro-6/?-thebainol-4-methyläther, dadurch gekennzeichnet, daß man 14-Hydroxy-dihydrothebainon-4-methyläther und wenigstens 10 Moläquivalente Aluminiumisopropoxyd, bezogen auf das Thebainon, in Benzol oder einem Alkylbenzol erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Aceton abdestilliert wird.