DE1770338A1

DE1770338A1 - Ketone der Thiamin-Reihe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770338A1
Application number: DE19681770338
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl-Chem Dr Rer N Klosa
Original assignee: FISCHER oHG ARZNEIMITTELWERK
Current assignee: FISCHER oHG ARZNEIMITTELWERK
Priority date: 1968-05-06
Filing date: 1968-05-06
Publication date: 1971-10-21
Also published as: GB1211525A; BE732307A; CH501668A; DK120157B; IE32690L; LU58569A1; IE32690B1; NL6906777A; AT290021B; SE349043B; US3673185A; FR2007874A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Ketone der Thiamln (d. h. Vitamin B^) -Reihe der Konstitution:

CH_ - C C- CH₀ - N C = C

I I

se

II (I * ■ I \

N«— CH CH„ \

S - CH„ - CH - CO - R 2 j

in welcher R gleich einem Wasserstoffatom oder einem Alkyl radikal, vorzugsweise ein niederes Alkylradikal und R₁ ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein heterocyclisches Radikal ist, sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. In dieser Beschreibung betrifft der Ausdruck "niederes Alkyl" Alkylradikale mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, insbesondere 1 bis k Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkylradikale sind Methyl- und Äthylradikale.

Neu· Unterlagen lArt 711 Ab». 2 Hr. ι sau a 109843/1887

Es wurde gefunden, dass die noch nicht früher beschriebenen Verbindungen der Formel (i) besondere pharmakologische und biologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine ausserordentlich gute Vitamin-B₁ -Resorption im Darn, eine lang anhaltende B₁-Wirkung, sowie auch je nach den Substituenten R und R₁ sowohl eine ausgleichend beruhigende wie belebende Wirkung und schliesslich eine Leber- und Ga He schutzwirkung.

Diese neue Klasse von Verbindungen der Thiamlnreihe nach ^ Formel (i) wird nach einem neuartigen, überraschend einfachen und in keiner Hinsicht vorbeschriebenen Verfahren erhalten.

Es ist bereits bekannt, Thiaminderivate mit besseren Resorptionsverhältnissen zu erhalten, als es bei Vitamin B₁ der Fall ist (vgl. H. Kobayasni, K. Yasuda und Y. Kowa, The Journal of Vitaminology 81, 252 (1962)).

In allen diesen Fällen erhält man die betreffenden Verbindungen durch ein Verfahren, in dem der Thiazolring dee Thiamins durch Behandlung des Thiamine mit Alkalialkoholaten gesprengt wird, so dass ein Wasserstoff der Sulfhydrylgruppe W durch Alkali ersetzt wird. Hierauf wird das Alkalisalz des Thiamins mit einer Halogenalkylenverblndung zu einem S-Alkyl-thiaminderivat umgesetzt, und in dieser Reaktion kann je nach den Versuchsbedingungen auch die Hydroxylgruppe veräthert werden. Die Arbeiten müssen überwiegend unter wasserfreien Bedingungen und sehr umständlichen Manipulationen ausgeführt werden (brit. Patent 963 625t DAS 1 253 717, DAS 1 2^9 283). Die Ausbeuten sind nur massig.

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Demgegenüber wurde gefunden, dass man die Ketone der Thiaminreihe der Formel (i) durch Umsatz von Thiamin oder einem seiner mineralsanren Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Konstitution:

₁-C-CH-CH₂-,/
OR Y

erhält, in welcher X und Y jeweils unabhängig voneinander ein niederes Alkylradikal, z. B. Methyl oder Äthyl, darstellen und R und R₁ die oben genannte Bedeutung besitzen, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Alkalis, vorzugsweise eines milden Alkalis wie Natriumbicarbonat oder Ammoniak, stattfindet. Bei Verwendung der Alkalisalze des Thiamine erübrigt sich eine gesonderte Anwendung von Alkali Die Umsetzung ist einfach; so werden z. B. zur Herstellung von S-ß-benzoyläthyl-thiamin der nachfolgenden Konstitution

N CH CH_ S-CH₀-CH₀-C-C^H_

Thiaminhydrochlorid und ß-Dimethylaminopropiophenon-Hydrochlorid in molaren Verhältnissen in Wasser gelöst. Man lässt in der klaren Lösung unter Rühren Ammoniakwasser langsam zutropfen, wobei sich bei langsamem Zutropfen, sobald pH überschritten ist, sofort schöne farblose Nadeln des S-ß-benzoyläthyl-thiamin abscheiden. Bei schnellem Zutropfen

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des Ammoniaks erfolgt zuerst die Ausfällung eines Öles, welches in Nadeln erstarrt. Eine einfache Umkristallisation aus Methanol ergibt ein schneeweisses Produkt, in einer Ausbeute von 95 $> also praktisch quantitativ.

Bei einer anderen vorteilhaften Ausführungsform gemäss der Erfindung lässt sich ein mineralsaures Thiaminsalz, z. B. Thiaminhydrochlorid mit ß-Dimethyl-Aininopropiophenonhydrochlorid in 50$igem Methanol, Zusatz der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat und Erwärmen auf 50 bis 60 C für einige Minuten zu S-ß-benzoyläthyl-thiamin in ebenso fast fc quantitativen Ausbeuten umsetzen.

Die so hergestellten neuen Ketone der Thiaminreihe der Formel (i) sind in Wasser unlöslich, löslich in Alkoholen. Mit Hilfe von ungiftigen Säuren lassen sie sich in die wasserlöslichen Salze überführen.

Geeignete ß-Dialkylaminopropiophenone der Formel (il) sind z. B. ß-Dimethylamino-oder Diäthylamino-propiophenon und die verschiedensten Substitutionsprodukte, z. B· ß-Dimethylamino-p-chlor-, -p-nitro-_f -p-methoxy-, -p-brom- oder -p-methyl-propiophenon, ß-Dimethyl-m-nitro-, -m-metlioxy-, -m-chlor-, -m-methy 1—oder -m-brom-propiophenon, " ß-Dimethy1-amino-n-hydroxy-m-methoxy-prοpiophenon, dC-Methyl-ß-dimethyl-propiophenon, OC -Methyl-ß-dimethyl-pchlorpropiophenon, 1 -ß-Dimethylainino-propionylnaphtalen, 2-ß-Dimethylamino-propionyl-thiophenon u.a. - oder kurz gesagt, jene ß-Dialkylamino-propioketone, die nach Mannich aus fettaromatischen oder hetero-cyclischen Ketonen und Dialkylaminen, wie Dimethyl- oder Diäthylamin, zugänglich sind.

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Diese gesamte Umsetzung ist sehr überraschend, da ähnliche Umsetzungen von ß-Dialkylaminopropiophenonen in so leichter Weise mit Sulfhydrylgruppen anderer einfacher Sulfhydryl-Verbindungen nicht bekannt sind; nur in einigen Fällen ist so eine Umsetzung bekannt, jedoch nur in saurem Medium, und mit massigen Ausbeuten. Thiaminsalze setzen sich jedoch in saurem Medium mit ß-Dialkylaminopropiophenonen nicht um. Es werden die unveränderten Ausgangsprodukte zurückerhalten. Damit ist die unbedingte Neuigkeit des vorliegenden Verfahrens demonstriert.

Die neuen Verbindungen sind geruchlos.

Die Verbindungen der Formel (i) und ihre Salze können als Heilmittel und Zwischenstufe zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden. Sie können entweder allein oder in Form von pharmakologisch aktiven Zusammensetzungen angewandt werden unter Zumischung von einem therapeutisch inaktiven Träger oder Verdünnungsmittel.

Einige Beispiele der vorteilhaften Herstellung der Verbindungs klasse und des erfindungsgetnässen Verfahrens sind nachstehend wiedergegeben.

Beispiel 1:

17 g Thiaminhydrochlorid,

12 g ß-Dimethylamino-propiophenon-hydrochlorid, 5 g Natriumbicarbonat,

werden in 100 ml 50$igem wässerigen Methanol gelöst bzw. suspendiert. Das Ganze wird auf dem Wasserbade erwärmt. Nach 15 Minuten ist eine klar Lösung entstanden. Man erwärmt noch weitere 15 Minuten, filtriert warm von Trübstoffen und mechanischen Verunreinigungen. Das wasserklare Filtrat wird

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mit dem doppelten Volumen Wasser versetzt. Mach kurzem Stehen kristallisieren schöne farblose Nadeln aus, die abfiltriert werden. Umkristatlisation kann aus viel Methanol erfolgen.

Ausbeute 21 g. Fp.: 88 - 9O°C, S-O-benzoyläthyl-thiamine. Das Produkt ist sehr leicht löslich in mineralsaurer Lösung und wird aus dieser durch Zusatz von Ammoniak in Nadeln gefällt.

Hydrochlorid des S-ß-benzoyläthyl-thiamine.

Die freie Base wird in alkoholischer Salzsäure gelöst, Aceton zugesetzt und das Ganze im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Aceton verrieben, farblose, in Wasser sehr leicht lösliche Kritalle.

Fp.: 155 - 157°C.

Beispiel 2:

17 S Thiamin—hydrochlorid,

12 g ß-Dimethylamino-p-methylpropiophenon-hydrochlorid,

werden in ca. 100 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird unter Rühren bei gewöhnlicher Temperatur solange wässerige Ammoniaklösung zugetropft, bis pH bei 8 liegt oder allgemein ein schwacher Ammoniakgeruch bestehen bleibt. Dauer der Zugabe eine Stunde. Das Reaktionsgut trübt sich zuerst milchig, dann fallen farblose Kristalle aus. Man überlässt das Ganze noch einige Stunden sich selbst, fügt nach Verschwinden des Ammoniakgeruches weitere Ammoniakmengen hinzu und saugt ab. (Für den Fall, dass das Öl nicht kristallin geworden ist, wird dieses mit Methanol verrieben).

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^ßAD ORIGINAL

Ausbeute 22 g. Fp. 110 - 112°C, S-ß-p-Methylbenzoyläthylthiamin.

Hydrochloric!: Lösen in wenig alkoholischer Salzsäure, Zusatz von Aceton und Stehenlassen. Nach einigen Stunden farblose Nadeln. Fp.: 18*l· - 186°C, sehr leicht löslich in Wasser.

Analog werden bei Verwendung verschiedener ß-Dialkylaminopropio-ketone die in der Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten.

S - acylalkyl - thiamine

:C - NH_{2 C}X .CH₀-CH₀OH

H-C - C C- CH₀ - N - C

3 Il η 2

C is O

ι \

N CH CH_ S - CH₀ - CH - C - R

3 2 Ii

R 0

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Nr.

R.

Fp. C Base

Fp.°C
Hydrochlorid

Bemerkung

CH,

-C.H,

CH₃(p)

CH CH

-CH,

6k - 66

118 - 120

134 _ 136

108 - 110

62 - 6k

Öl

116 - 118

98 - 100

103 - 105

- 130

- 11

farblose Quader

ockergelbes Kristallpulver

farblose Nadeln

hygroskopisch

farblose Nadeln

fahlgelbes Kristallmehl

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Claims

_ 9 —

Patentansprüche

1. Ketone der Thiaminreihe nachstehender Konstitution:

N— C - NH,

CH₂ - CH₂ - OH

H„C - C 3 ti

-CH;

-N-

N CH

CH,

Ii (D S - CH„ - CH - C

in welcher Ü ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal und R. ein substituiertes oder unsibstituiertes Aryl oder heterocyclisches Radikal und ihre Salze bedeuten.

2. Verbindungen der Formel (i) nach Anspruch 1 und ihre Salze, wobei Ii ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgrüppe, und ^₁ ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Thienylradikal bedeuten.

3. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Thiaminreihe nachstehender Konstitution: N«

- C

- NH,

C - CH,

CH

-N - OH

H 'C =

CH,

(D

^mm C/Jrl *■

Unterlaflen [m. 7 s 1 al*, ι \*. ι sau

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in welcher R ein. Ifasserstoff atom oder ein Alkylradikal und R₁ ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder ein heterocyclische^ Radikal bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Thiamin oder eines seiner mineralsauren Salze bei Gegenwart eines Alkalis mit einer Verbindung der nachstehenden Konstitution:

/ (TT)

R₁ - C - CH - CH₀ - N ^K '

¹ Ii ι ²\

OR

in welcher X und Y jeweilr unabhängig voneinander ein niederes Alkylradikal bedeuten, und R und R₁ die obenstehende Bedeutung besitzen, zur Umsetzung gelangen.

k. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Thiamin oder eines seiner mineralsauren Salze mit den Verbindungen der Formel (il) bei Gegenwart eines milden Alkalis erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, dass das milde Alkali Natriumbicarbonat ist.

6. Verfahren nach Anspruch U, dadurch gekennzeichnet, dass das milde Alkali Ammoniak ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in wässeriger Methanollösung erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass
wird.

dass die Reaktionsniiscliim·^ auf 50 bis 6O C erwärmt

ι «;< 9 8 U 3 / 1 8 8 7

9. Verfahren nacli einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl— oder Äthylgruppe, dass R₁ ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Thienylradikal, und X und Y jedes eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.

10. Pharmakologisch aktive Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder oder ein Salz davon mit einem therapeutisch inaktiven Träger oder Verdünnungsmittel.

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