DE1768964A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents

Chemische Verfahren und Produkte

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DE1768964A1
DE1768964A1 DE19681768964 DE1768964A DE1768964A1 DE 1768964 A1 DE1768964 A1 DE 1768964A1 DE 19681768964 DE19681768964 DE 19681768964 DE 1768964 A DE1768964 A DE 1768964A DE 1768964 A1 DE1768964 A1 DE 1768964A1
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alkoxy
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Walford Gordon Lyn
Dorn Jun Conrad Peter
Tsung-Ying Shen
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
176
8 München 27, Pienzenauersfraß· 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München
18. Juli 1968 12 276
YSSBSSL & CO. IHC.
East Lincoln Avenue, Rahway, N.J. Ο7Ο65, V.St.A.
Chemische Verfahren und Produkte
Die Erfindung betrifft bestimmte ß-Aralkyl-thio-subst.-a« aminosäuren und deren entsprechende Ester und Amide.
Die Erfindung betrifft auch Aldehyd-, Keton- und Acetalzwischenprodukte, die bei der Herstellung dieser Endproduk te verwendet werden, sowie ein Verfahren zur Herstellung
10988S/19U
dieser verschiedenen Verbindungen. Die Erfindung betrifft insbesondere Mono-, Di- und Tri-(aralkyl)-thio-subst.-o>-aiain ο säuren und deren Derivate sowie deren pharmazeutische Präparate. Besonders betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen mit Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel:
ι6 ι3 f1 0*8-0-0- 00R
R5
Xn der Formel kann R Wasserstoff, Mercapto, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl (Methyleulfonyl, Propylsulfonyl), Niedrigalkylaulfinyl (Methyleulfinyl, Propylsulfinyl>, Hiedrigalkanoyl (Aoetyl, Propionyl), Trifluoraoetyl, Halogenniedrigalkyl (Srifluormethyl, Dlchlormethyl, Chloräthyl), SuIfanyl, Diniedrigalkyleulfamoyl (Dirnethyleulfamyl , Äthylpropylsulf amy1), Carbamyl, Diniedrigalkylcarbamyl (Dimethylcarbanyl, Äthylbutylcarbaiayl), Hydroxy, Halogen (Chlor, Brom, Fluor), Niedrigalkylthio (Methylthio, Propylthio, Butylthio), Niedrigalkoxy (Hethozy, Äthoxy, Butoxy, Pentoxy), Anisyl, Phenyl, Hitro, Phenethyl, Hiedrigalkyl (Methyl, Äthyl, Propyl, Pentyl), Methylendioxy,
- 2 -109385/1914
12276 J
Aniline, N-Niedrigalkylanilino (N-Methyl, H-Propyl, H-Butyl), Hiedrigalkylphenyl (Methylphenyl, Propylphenyl, Pentylphenyl), Diniedrigalkylamino (Dimethylamine, Xthylpropylamino, JDibutylamino), Cyclohexyl, Phenoxy, Amino, Acylamino, Hiedrigalkylamino (!!ethylamino, Ethylamino, Butylamino) .oder Niedrigalkenyl (1-Propenyl, 2-Butenyl) bedeuten. Der Substituent R kann mit einer oder mehreren verfügbaren Stellungen eines Phenyl- oder Hapbthylrestes verknüpft sein.
E2 kann Hydroxy, Niedrigalkoxy (Hethoxy, Äthoiy, Butoxy), Hiedrigalkenyloxy (Prop-2-enozy, But-3-enoxy), Niedrigalkinyloxy (Prop-1-inoxy, Pent-2-inoxy), Oyclopropylmethyloxy, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy (Hethoxymethoxy, Äthoxypropoxy, Hethoxybutoxy), Polyniedrigalkoxyniedrigalkoxy (s.B. die Polyalkyläther, die sich von Sorbit, Mannit oder anderen Zuckeralkoholen ableiten, die bis zu 6 Kohlenstoffatome in der Grundkette enthalten ), Diniedrigalkylaminoniedrigalkoxy (Dimethylaminoäthoxy, Dipropylaminopropoxy), Piperidinoniedrigalkoxy (vie Äthoxy, Propoxy, Pentoxy), 1-Pyrrolidinylniedrigalkoxy (wie Äthoxy, Propoxy, Pentoxy), Mbrpholinoniedrigalkoxy (wie Äthoxy, Propoxy, Pentoxy), i-Hiedrigalkyl-2-pyrrolidinylniedrigalkoxy (wie die Methyl-Methoxy-, Ithyl-Propoxy-, Iropyl-Äthoxy- oder
Methyl-Butoxyreßte), l-Niedrigalkyl-2-piperidinylniedrig-
- 3-109885/19U
12276 ff
alkoxy (wie die Methyl-Methoxy-, Ithyl-Propoxy-, Propyl-Xthoxy- oder Methyl-Butoxyreete), H'-Hiedrigalkyl-H-piperazinylniedrigalkoxy (wie die Methyl-Hethoxy-, Ithyl-Propoxy-, Propyl-Athoxy- oder Methyl-Butoxyreete), Phenoxy, p-Niedrigalkanoylajninophenoxy (Acetamido-phenoxy), Phenylniedrigalkoxy (Phenylmetlioxy, Phenyläthoxy, 2-Phenylpropoxy), Carbamylphenoxy, Niedrigalkoxyphenylniedrigalkoxy (wie die Methoxy-Äthoxy-, Ithoxy-Pxopoiy- oder Äthory-Äthoxysubetituen-
ten), Thenylniedrigalkeziyloxy (wie Phenylätbylenoxy, Phenylprop-2-enoxy), Tetrahydrofurfuryloxy, Diniedrigalkylaminooyclohexyloxy (3-DimethylamiTiocyolohexyloxy, 2-Äthylbutylaminocyclobexyloxy), Amino» Niedrigalkylamino (MethylaiDino, Propylanino, Butylamino), Dinledrigalkylamino (Hethyläthylamino, Ithylpropylaniino, Din ethylamino), Glucoeamino, Glycosylamino, Hiedrigalkenylamino (Prop-2-enamino, But-3-etiamino), Phenylniedrigalkylainiiio (Phenethylamino, Phenylpropylanino), Halogenanilino (Ohioranilino, Bromanilino), (1-Uiedrigalkylpiperidinyl-2)-iiiedrigalkylanino (wie die Methyl-Methyl-, Methyl-Äthyl-, Propyl-Propylgruppen dieses Eestes), Tetrahydrofurfurylamino, 1,2,5*6-Tetrahydropyridino, Morpholino, H'-Niedrigalkyl-H-piperaeinyl (N«-Methyl, K-Propyl, N-Butyl), Piperaaino, H-Phenylpiperazino, Piperidino, Benzylamino, Anilino» Niedrigallcoxyanilino (Äthoxy, Propoxy, Butoxy), Cycloniedrlgalkylamino (Oyclobutylamino, Cyclohexylamine), Pyrrolidino» H-Hydroxy-
- 4 -109885/ 19U
12276 S
Tiiedrigalkylpiperazino (N-Hydroxymethyl, N-Hydroxypropyl, N-Hydroxypentyl), Ν,Ν-Diniedrigalkylcarbamylniedrigalkylamino (wie Dimethyl, Methyläthyl, Propylbutyl für das Diniedrigalkyl und Methyl, Äthyl, Butyl, Pentyl für das Niedrigalkyl), Ν,Ν-Diniedrigalkylarainoniedrigalkylamino (wie Dimethyl, Methyläthyl, Propylbutyl für das Diniedrigalkyl und Methyl, Äthyl, Butyl, Pentyl für das Niedrigalkyl) , i-Niedrigalkylpyrrolidino-2-niedrigalkylamino (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl für die Niedrigalkylgruppen), N-Garbobenzyloxyniedrigalkylamino (wie Methyl, Äthyl, Butyl für das Niedrigalkyl) bedeuten. R2 kann auch die Bedeutung OZ, worin Z ein Kation (wie Eisen, Aluminium, Magnesium, Kalium, Natrium und dergleichen) darstellt, und die symmetrischen Anhydride der Saurem umfassen.
R- und R1- können in der obigen Formel Wasserstoff, Niedrigalkyl (Methyl, Äthyl, Propyl, Pentyl, Butyl) oder Phenyl bedeuten.
R1 kann Wasserstoff, Niedrigalkyl (Methyl, Propyl» Pentyl, Butyl) oder Phenyl darstellen.
R^ und Rc können die Bedeutung Wasserstoff, Niedrigalkyl (Methyl, Propyl, Pentyl, Butyl), Phenyl oder Guanyl, wenn R5 Wasserstoff darstellt, haben.
- 5 109885/1914
12276
Rg und R'g können Wasserstoff, ffiedrigalkyl (Methyl, Propyl, Butyl), Hiedrigalkenyl (Allyl), Phenyl, Haphthyl, Thienyl, Pyridyl oder ein substituiertes Phenyl und Naphthyl bedeuten, worin als Substituenten H(-j ,) vorliegen können, und Rg und R'g können gleich oder verschieden sein.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel A, worin die verschiedenen oben angegebenen Definitionen mit folgenden Beschränkungen zu verstehen sind:
Wenn Rg und R"g beide gleichzeitig Phenyl sind, dann hat zumindest eine der Gruppen R, R1, R-, R'_, R- und R,- eine andere Bedeutung als Wasserstoff und R„ hat die oben angegebene Bedeutung.
Wenn R*g Phenyl bedeutet, dann hat zumindest eine der Gruppen R1, R,, R' , R4, Rc und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff, wenn R Wasserstoff oder Alkoxy bedeutet und R monosubstituiert ist» und Rp hat die oben angegebene Bedeutung,
Wenn Rfg Wasserstoff bedeutet, hat zumindest eine der Gruppen R1, R,, R1-, H,9 Rr und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff, wenn R Wasserstoff, Alkoxy, Nitro, Halogen oder Alkenyl bedeutet und R monosubstituiert ist.
- 6 1Q9885/19U
Wenn R, Alkanoyl bedeutet» hat zumindest eine der Gruppen 1, R1, R,, R1 5, Rc und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff, Rg hat die oben angegebene Bedeutung und R'g ist Wasserstoff.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen Formel A, worin die folgenden besonders bevorzugten Substituenten vorliegen:
R kann Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Methylthio, Trifluoracetyl, Dimethylcarbamyl oder Methoxy,
R1 kann Wasserstoff, Methyl oder Phenyl,
Rg kann Hydroxy, Äthoxy oder OM, worin M ein pharmazeutisch verträgliches Metallion darstellt, wie Natrium, Magnesium, Kalzium, Aluminium, Kupfer, Zink oder Cholin,
R- und R', können Wasserstoff, Methyl oder Phenyl, R. und Rf- können Wasserstoff, Methyl oder Guanyl und
R6 und R*g können Viasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder
substituiertes Phenyl bedeuten, wobei Rg und R'g gleich oder verschieden sein können»
— 7 —
109885/1 9U
Die bevorzugtesten AuefUhrungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel A, worin R Wasserstoff oder Halogen, R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Hydroxy, R-, R13» Rj und Re Wasserstoff und Rg und R'g Wasserstoff, Phenyl, Haphthyl oder Halogenphenyl bedeuten können, vorausgesetzt, daß zumindest eine der Gruppen R, R1, R,, R1., Rj und Re eine andere Bedeutung als Wasserstoff bat, wenn Rg und R'g beide Phenyl bedeuten.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
S- (3 f 4-Dichlorbenzyl) -JD-cys tein, S-(3,4-Dichlorbenzyl)-a-methylcystein, S-(3,4-Dicblorb enzyl) -α-phenylcystein, S-(4»4-Dichlor)~trityl-I.-eyetein, S-(Trie-(4-fluorphenyl)-methyl-L-cystein, S-TrIs-(m-fluorphenyl)-methyl-S-äthyl-SI-oystein, S-TrIs-(m-fluorphenyl)-methyl-ß-äthyl-a-phenyl-DL-oystein, S-(p-Chlorphenyldiphenylmethyl)-1-oystein, S-(a-Haphthyldiphenylmethyl)-Ii-oysteint S-(p-Ohlorphenyldiphenylmethyl)-L-oystelnanid, S- (p-Ohlorphenyld iphenylmethyl )£-oys t einmethyleeter, S-(2'-Thienyld iphenylmethyl)-I-cystein, S-(4«-pyridyldiphenylmethyl)-L-oystein,
- 8 109885/19U
12276
S-Ca-ITaphthylphenylmethylJ-Ii-cystein.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen mit obiger Struktur einen hohen Grad an antiinflammatorischer Aktivität besitzen und bei Verhütung und Inhibierung von verzögerter Überempfindlichkeit wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindung besitzen einen günstigen Aktivitätsgrad und sind für die Behandlung von arthritischen und dermatologischen Erkrankungen wertvoll, die auf die Behandlung mit antiinflammatorischen Mitteln ansprechen. I1Ur diese Zwecke können die Verbindungen in Tabletten oder Kapseln oder anderen pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden, wobei die optimale Dosis von der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung und Schwere und Eyp der zu behandelnden Infektion abhängt. Zwar hängt die optimale Dosis von der speziellen Verbindung und der zu behandelnden speziellen Krankheit ab, jedoch können orale Dosiskonzentrationen von 10 bis 5000 mg pro Sag mit Nutzen angewendet werden, wobei Dosiskonzentrationen von 50 bis 1000 mg im allgemeinen bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen a-Aminosäureverbindungen können auch in pharmazeutischen Präparaten mit verschiedenen Salicylaten, wie Aspirin, verwendet werden. Diese Präparate können 0,1
109885/19U
bis 8,0 g Aspirin und 0,5 bis 10,0 g der a-Aminosäureverbindung enthalten. Vorzugsweise können diese Präparate etwa 250 mg der a-AminoSäureverbindung und ca. 300 mg Aspirin zusammen mit Bindemitteln enthalten. Diese Bindemittel können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie KaI-ziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Kalziumphosphat oder Natriumphosphat, granulierende und zerfallende Mittel, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Akazin, und Gleitmittel sein, beispielsweise Magnesiumetearat, Stearinsäure oder Talk.
Die antirheumatischen Eigenschaften von Penicillamin sind in der Literatur beschrieben. Dabei ist der Wirkungemechanismus noch nicht vollständig klar. Gemäß A. Lorber (Nature, £10, 1235 (18. Juni 1966)) sind Chelatbildungmit bivalenten Metallen, wie Kupfer, und Verteilung der freien Sulfhydrylgruppe in einer Austausohdissozlation mit durch Disulfid verknüpften Immunglobulinen in vivo zwei mögliche Wirkungsweisen. Es ist bekannt, daß eine freie Sulfhydrylgruppe gegenüber Thioäthera im allgemeinen als Hetallkomplexbildungsligand bevorzugt ist und Ihioäther nicht in der Lage sind, in vivo Disulfidbindungen auszubilden. Es wurde somit unerwarteterweise gefunden, daß eine Anzahl
- 10 -109885/1914
von Aralkylthioäthem, von denen man weiß» daß sie in vivo keine Sulfhydrylstoffwechselprodukte bilden, tatsächlich antirheumatische Aktivitäten besitzen, die der Aktivität von Penicillamin überlegen sind«
Die vorliegende Erfindung ist demzufolge auf neue Aralkylthioäther sowie auf bekannte Arylkylthioäther gerichtet, die diese unerwartete antiinflammatorische Eigenschaft besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen als Racemate oder in ihrer optisch aktiven -1 oder +d Form vor. PtIr die Zwecke der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen in Form ihrer Racemate oder als optisch aktive Formen verwendet werden.
Nachfolgend wird die Erfindung im einzelnen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen a-Aminosäuren werden zweckmäßigerweise nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt.
- 11 -
109885/19U
Arbeitsweise It
Aus den entsprechenden «.-Aminonitrilen d-Aminonitrile können zu den gewünschten freien a-Aminosäuren hydrolysiert werden. Diese Reaktion kann mittels je der bekannten Hydrolysereaktion für Nitrile durchgeführt werden» beispielsweise mit einer Säure in Gegenwart von Wasser (vorzugsweise einer anorganischen Säure) bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei oder nahe der Rückflußtemperatur des Systems). Es kann jede Säure, sowohl organisch als auch anorganisch, verwendet werden, die in Wasser löslich ist. Repräsentative Säuren dieser Hasse sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen. Sie folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsweise:
E/- R~ Λλ ι6 i3 t»
0-8-0-0-01
In der Formel haben R1 R1, R-, R'_, R., R~, Rg und R'g die oben angegebene Bedeutung.
- 12 -
109885/1914
Arbeitsweise II:
Aus der entsprechenden Hydantoinverbindung Die Hydrolyse von Hydantoinverbindungen zu α-Aminosäuren unter bekannten Bedingungen wird durch verschiedene Reagen tien in sauren oder basischen Medien bewirkt. Die Behandlung mit den meisten Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder starken Säuren liefert unter Anwendung von milden Reaktionsbedingungen die gewünschten Produkte. Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsweise:
6 κ<5 Κ1
ι° ι P ι '
C-S-G-C-O=O
I 111
Rf 6 R· NH HH
In der Formel haben R, R1, R3, R'~, Rg und R'g die oben angegebene Bedeutung und R. und R5 sind Wasserstoff.
1Ü9885/19U
Arbeitsweise III:
Aus einem α-substituierten Benzylmercaptan Es wird ein α-substituiertes Benzylmercaptan mit der geeigneten Halogen-a-aminopropionsäure bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei oder nahe der Rückfluötemperatur des Systems, in einem Lösungsmittel (vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, fHiesigem Ammoniak und dergleichen) umgesetzt. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsweise:
-C- SH +X-C-C- COOH
In den Formeln haben R, R1, R-, R1,, R., Rg, Rg und R'g die oben angegebene Bedeutung und X bedeutet Halogen.
-H-
109885/19H
12276 IJ
Arbeitsweise IY:
Aus einem α-substituierten Benzylhalogenid Es wird ein α-substituiertes Benzylhalogenid mit dem geeigneten Cystein bei erhöhten lemperaturen, vorzugsweise bei oder nahe der Rückflußtemperatur des Systems, in einem Lösungsmittel (vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, flüssigem Ammoniak und dergleichen) umgeefetat. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungeweise :
-C-X+ HS -C-C- COOH
In den Formeln haben R, R1, R-, R' , R., R5, Rg und R*g die oben angegebene Bedeutung und X stellt Halogen dar«
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von cx-Tris-(aryl)-th.io-aubst,-a-aminosäuren besteht in der Kondensation eines geeigneten Triarylalkohols direkt mit ß-Hercapto-a-aminoeäuren in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie BP--Ätherat, in Eisessig bei erhöhten Temperaturen»
- 15 109885/191 4
12276 4b
Ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung einer R1-α-Dime thylamino säure besteht in der Umsetzung der entsprechenden a-Aminoverbindung mit Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff über Palladium. Wenn eine R1-a-Alkylaminosäure gewünscht wird, besteht alternativ ein anderes geeignetes Verfahren in der Umsetzung einer geeigneten α-Aminosäure mit Ammoniak und Natrium und einer Spur Eisen-III-chlorid. Das so gebildete Produkt wird mit p-Toluolsulfonylchlorid unter Bildung einer a-Toluolsulfonylaminosäureverbindung behandelt« Diese Verbindung wird dann mit einer Base und einem Alkylhalogenid und anschließend mit Natrium und Ammoniak und einem geeigneten Arylmethylhalogenid unter Bildung der gewünschten α-Aminosäure-Endverbindung mit dem entsprechenden a-Alkylsubstituenten umgesetzt.
Die Racematc können nach jeder herkömmlichen Methode in ihre -1 oder +d Form umgewandelt werden, beispielsweise durch Bilden eines Salzes der racemischen Aminosäure mit einer optisch aktiven Base oder Säure, wie a-Phenethylamin oder Y/eincäure« Diese optisch aktiven Salze können durch fraktionierte Kristallisation getrennt und durch Behandlung mit Säure oder Base in die optisch aktive α-Aminosäure zurückverwand el t werden«
16 -
10988b/ 19H
12276 1}
Ein allgemeines Syntheseverfahren, das bei der Herstellung von optisch aktiven Isomeren der α-Aminosäuren besonders nützlich ist, ist die reduktive Transaminierung einer a-Ketosäure mit einem optisch aktiven Amin. Diese Arbeitsweise ist im einzelnen in J. Org. Chem. J52, 1790 - 1794· (1967) beschrieben. Die beschriebene Methode kann auch zur Hersbei-
lung der racemischen α,-Aminosäure durch reduktive Transaminierung einer a-Kotosäure mit Ammoniak verwendet werden. Die in der oben genannten Literaturstelle beschriebene Arbeitsweise verwendet Palladium auf Aktivkohle als Reduktionsmittel, es soll jedoch klar sein, daß ebenso andere chemische Reduktionsmittel verwendet werden können«
Die bei dieeen vorstehenden Arbeitsweisen verwendeten Ausgangsstoffe können zweckmäßigerweise durch die folgenden Umsetzungen hergestellt werden:
- 17 -
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12276
Reaktionascheina I
(D
?3
C-CH
R«,
III
Ό-3)
C-S
RV
-C-
R1
IV
(5)
Rf- R, R
j? - C-S-C - C-GN
(6)
(1-3) (2)
(4)
C-S-C - C - G
J I J S
RV R» Nil NH ο y \ /■
Il O
- 18 -
9 8 8 5 / 1 9 U
12276 13
In fen vorstehendem Formeln haben R, R1, R,f R»-, R., Rri Rg -und E'.- die obon angegebene Bedeutung, R« bedeutet Niecirigulkyl, vorr.ugnveise Methyl,, und X stellt ein Halogens von.-MgSKe' ;■;c? Chlor, dar„
DJ ( Hoai,t?ovisbedliigungen für diene Verfahrensechritte aind folgende:
mit SchwefelviaaGerstoff in Gegenwart eines Alkali oder Erdalkalxhydrogenoulfids (vorzugsweine liatriurahydrogensulfid) Jn einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweioe niedrigen Alkanolon) bei erhöhten lemperaturen, vorzugsweise bei oder nahe der Rüclcflußtemperatur des Systems«
UjDsotzrrng Fi.t Ua tv ium in oinrai niedrigen Alkanol und anaohlJeß?Ti(le Kugabe eines Halogenacetals der Formel
X-C- CH
L OR7 R 3 Γ
voi.n;g.';-./o:lf.G piuns Ohloraoetals, worin R„ Hethyl bedeutet,
- -ig -
iVNioiHO ava
1 O 9 8 8 b / 1 9 U .
12276 40
und Umsetzung bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei oder nahe der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelß)«
Stufe (3):
Hydrolyse durch eine der üblichen Methoden für die Umwandlung von Acetalen in ihre entsprechenden Aldehyde. Beispielsweise Umsetzung mit einer anorganischen Säure (wie HCl, HgSO.) bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei oder nahe der Rückflußtemperatur der Systeme)} R1 der so gebildeten Verbindung IV muß Wasserstoff sein.
Stufe (4);
Gleich wie bei Stufe (2), wobei äquivalente Mengen von Ketonen der Formel
X-C-C
worin X ein Halogen (vorzugsweise Chlor) darstellt und die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch keinen Wasser stoff darstellt, anstelle des Acetals verwendet werden.
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1 0 9 8 8 5 / 1 9 U
12276
1768364
Stufe (5):
Umsetzung gemäß der bekannten Strecker-Reaktion, beispielsweise Umsetzung einer Mischung aus Ammoniumchlorid, einem Alkalicyanid und Ammoniak mit Medrigalkylaminen (Äthylamin, Butylamin und dergleichen), Diniedrigalkylaminen (Dimethylamin, Äthylpropylamin und dergleichen), Phenylamin oder Phenylniedrigalkylaminen (Phenethylamin, Phenylmethylamin) bei jeder geeigneten !Temperatur, vorzugsweise bei oder nahe bei Bäumtemperatür.
Stufe (6);
Umsetzung unter den bekannten Bedingungen zur Herstellung einer Hydantoinverbindung aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton, beispielsweise Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie niedrigen Alkanolen, mit einer Mischung aus einem Alkalicyanid und Ammoniumcarbonat bei erhöhten Temperaturenο
Die OJritylcarbinole werden leicht durch Hydrolyse der entsprechenden Halogenverbindungen mit Wasser oder verdünnten Basen gemäß herkömmlichen Methoden hergestellt. Die Mono-, Di- und 'friarylmethylhalogenide und die Halogen- und Mercaptocysteine sind bekannt.
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Die Swischenprodukte III, IV, V und VI sind neue Verbindungen unci ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die gewünschten α-Aminosäureester können direkt aus dem Uitril hergestellt werden, wenn bei der Arbeitsweise I anstelle von Wasser der geeignete Alkohol verwendet wird, Bei der Verwendung von Äthanol wird beispielsweise der OL-Aininosäureäthylester erhalten. Ausserdem kann gewünschtenfalls das entsprechende primäre Amid direkt aus dem entsprechenden ffitril erhalten werden, indem die Hydrolyse in Wasser bei Temperaturen bei oder unter Baumtemperatur durch· geführt wird.
Alternativ können die gewünschten erfindungsgemäßen Ester oder Amide durch Veresterung der entsprechenden freien Säure unter Verwendung des für die Bildung der gewünschten Estergruppe geeigneten Alkohols oder durch Amidierung der Esterverbindung mit dem zur Bildung der gewünschten Amidgruppe geeigneten Amin erhalten werden. Zur Herstellung dieser Ester oder Amide können alle üblichen Reaktionsbe dingungen verwendet werden, beispielsweise die Umsetzung der α-Aminosäure mit Alkohol in Gegenwart der anorganischen Säure bei erhöhter Temperatur oder die Umsetzung eines
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12276 Λ
α-Aminosäureesters (beispielsweise eines Alkylesters) mit Ammoniak oder einem geeigneten Rp-Amin bei Temperaturen bei oder unter Raumtemperatur.
Erfindungsgemäße erwünschte Ester und Amide können ausserdem direkt nach den Arbeitsweisen III und IV hergestellt werdenο
Eine andere zweckmäßige Arbeitsweise zur Herstellung eines R1-α-Dimethylaminoesters oder -amide besteht in der Umsetzung der entsprechenden a-Aminoverbindung mit Formaldehyd in Gegenwart von Viasserstoff über Palladium, wobei die cfc-Diinethylaminosäure hergestellt wird«
Die erfindungsgemäßen a-GuanidinoaminoSäureverbindungen können durch Umsetzung der geeigneten cx-Aminosäureverbindung mit S-Methylisothioharnstoffsulfat in Gegenwart von Ammoniak hergestellt v/erden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen«,
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12276 ^y
Beispiel 1
Tri- (m-f luorphenyl) -methy!mercaptan
Zu einer Lösung von Natriumhydrogensulfid, hergestellt durch. Sättigen einer Löriung von 1,15 g (0,05 MbI) Hatrium in 200 CQ-7 Isopropanol mit Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur, werden unter Kühlen 0,05 Mol Chlor-tris-(m-fluorphenyl)-methan gegebe.i. Die Reaktionsmiechung wird bei Raumtemperatur über Hecht gerührt, während Schwefelwasserstoff langsam mit langsamer Geschwindigkeit durchgeperlt wird. Sie Reaktionen?^ chung wird 15 Hinuten zum Rückfluß erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und gut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie des Rückstandes an 1500 g Silicagel und EIutim mit Äther/Fetroläther (0 bis 80 #) ergibt Tris-(m--fluorpfcenyl)-metbylmercaptan.
(A) Wenn die Criar.'lmethylhalogenide der nachfolgenden Tabelle I anstelle /on Chlor-tris-(m-fluorphenyl)-methan in dem obigen 7ieis.;iel verwendet werden, so werden die entsprechenden Triarylmethylmeroaptane erhalten.
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12276 t*
Tabelle I
Chlor-bis- ( S-chlor^-methylmercaptophenyl) -phenylmethan, Chlor-bis- (o-methylmercaptophenylj-phenylmethan, (flilor-bis-ip-methylmercaptophenylj-phenylmethan, Chlor-(2,4-d imethoxyphenyl)-d iphenylmethan, Chlor-diphenyl-(p-tolylphenyl)-methan, Chlor-Cp-methylmercaptopbenylJ-diphenylmethan, Chlor-tris-(5-chlor-2-methylmercaptophenyl)-iBethan, Chlor-trie-[ο-(äthylmercapto)-phenyl]-methan, Chlor-trie-(2-methyl-p-anisyl)-methan, Chlor-tris-(o-methylmercaptophenyl)-methan, Chlor-tris-(p-methylmercaptophenyl)-methan, Chlor-tris-(p-phenylphenyl)-methan, Chlor-bis- ( 2,4-dimethoxyphenyl) -phenylmethan, Chlor-bis- (p-nitrophenyl) -phenylmethan, Chlor-(p-chlorphenyl)-diphenylmethan, Chlor- (a-naphthyl)-diphenylmethan, Chlor-(ß-naphthyl)-diphenylmethan, Chlor-(2·-thienyl)-d iphenylmethan, Chlor-(4·-pyridyl)-d iphenylmethan, Chlor-diphenyl- (phenylphenyl) -methan, Chlor-(p-nitrophenyl)-d iphenylmethan, Chlor-(o-phenethy!phenyl)-diphenylmethan t Chlor-tris-(p-äthylphenyl)-methan»
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12276 H
Chlor-tris-(ρ-isobutylphenyl)-methan, Chlor-tris-[p-(p-phenoxyanllino)-phenyl]-methan, Chlor- trie- [ρ- (p-phenylanilino) -phenyl ]-inethan, Chlor-trie-[ρ-(p-phenylinercaptoanilino)-phenyl]-nethan, Chlor-tris-(p-propylphenyl)-nethan9 Bie-(p-broophenyl)-chlor-(p-ohlorphenyl)-methan, Bis- (ρ -bronrphenyl) -ohlorphenylnethan, Bie-(p-sek.-butylphenyl)-chlorphenylnethan, Bis-(p-tert·-butylphenyl)-ohlorphenylmethan, Bi8-(p-tert.-butylphenyl)-ohlor-m-(und o)-tolylnethan, Bie-(p-tert.-butylphenyl)-ohlor-p-tolylnethan, Brom-(o-methozyphenyl)-(p-nethoxyphenyl)-phenylnetnan, Brom- (4-inethoxy-in-tolyl) -diphenylnethan, Brom-(m-nitrophenyl)-d iphenylmethan,
(m-Bronphenyl) -bis- (p-t ert · -butylphenyl) -ohlöxnethan, ( o-Bromphenyl) -ohlord iphenylmethan,
Brom-tris-(4-biphenylyl)-methan, Bron-tris-(4'-nethyl-4-biphenylyl)-methan, Chlor-bie-(u-ohlorphenyl)-phenylmethan, Chlor-bie-(p-ohlorphenyl)-phenylmethan, Chlor-bi s- (p-d iphenylazainophenyl) -phenylnethan, Chlor-bie-(a-fluorphenyl)-phenylnethan, Chlor-bis-(p-fluorphenyl)-phenylnethan, Chlor-bie-(o-methoxyphenyl)-phenylnethan, Chlor-bi8-(V-nethylanilinophenyl)-phenyiJiethanv
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Chlor- (m-chlorphenyl)-diphenylmethan, Chlor-(o-chlorphenyl)-diphenylmethan, Chlor-p-cumyldiphenylmethan, Chlor-p-cumyl-(p-äthylphenyl)-p-tolylmethan,
Chlor- (p-d iinethylaminophenyl) - (p-d iphenylaminophenyl) phenylmethan,
Chlor-(p-d imethylaminophenyl)-(p-N-methylanilinophenyl)-phenylmethan,
Chlor-diphenyl-(p-propylphenyl)-methan, Chlor-diphenyl-m-tolylmethan, Chlor-diphenyl-o-tolylmethan, Chlor-diphenyl-2,5-xylylmethan, Chlor-(o-äthylphenyl)-d iphenylmethan, Chlor-(p-äthylphenyl)-phenyl-p-tolylmethan, Chlor-(m-fluorphenyl)-d iphenylmethan, Chlor-(o-fluorphenyl)-diphenylmethan, Chlor-(p-fluorphenyl)-d iphenylmethan, Chlor-(p-jodphenyl)-diphenylmethan, Chlor-(p-isobuty!phenyl)-diphenylmethan, Chlor- ( o-methoxyphenyl) -(p-methoxyphenyl) -phenylmethan, Chlor- ( 314-methyl endioxyphenyl) -diphenylmethan, Chlor-phenyl~di-m-tolylmethan, Chlorphenyl-d i-o-tolylmethan, Chlor-m-tolyl-d i-p-tolylmethan, Chlor-tri-p-cumylmethan,
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If
Chlor-triphenylmethan, Chlor-tris-(m-chlorphenyl)-methan, Chlor-tris-(m-fluorphenyl)-methan, Chlor-tris-(p-fluorphenyl)-methan, Chlor-tris-(m-methoxyphenyl)-methan, Chlor-triß-Cp-N-methylanilinophenyl)-methan, Chlor-tris-(4·-methyl-4-biphenylyl)-methan, Chlor-tri-m-tolylmethan, Chlor-tri-o-tolylmethan} Chlor-tri-p-tolylmethan, Chlor-tri-2,3(2,4-» 2,5- und 3f5)-xylylnethan, Chlor-tri-3»5-xylylmethan,
3(und 4)-Biphenylylchlordiphenylmethan,
Bis-[3-(und 4)-biphenylyl3-chlorphenylmethan, Bis-(4-biphenylyl)-ohlorphenylmethan,
(p-Bromphenyl)-bis-(tert.-butylphenyl)-ohlormethan,
Chlor-(o-chlorphenyl)-di-p-tolylmethan, Chlor-(p-chlorphenyl)-di-p-tolylmethan, Chlor-diphenyl-p-tolylmethan, Chlor-(p-nitrophenyl)-d iphenylmethan, Chlor-phenyl-di-p-tolylmethan, Chlor-tris-(p-cyclohexylphenyl)-methan, Chlor-trie-(o-äthylphenyl)-methan, Chlor-tris-(p-methoxyphenyl)-methan, Chlor-trlß-(p-ohlorphenyl)-methan,
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12276 &9
Chlor-tris-(p-nitrophenyl)-methan, Brom-bis-(p-metboxyphenyl)-phenylinethan, Chior-(o-chlorpbenyl)-biB-(p-chlorphenyl)-metban und Chlor-(p-neopentylphenyl)-diphenylmethan.
(B) Wenn die Diarylmethylhalogenide der nachfolgenden Tabelle II anstelle von Chlor-tris-(m-fluorphenyl)-methan in dem obigen Beispiel verwendet werden, so werden die entsprechenden Diarylmethylmercaptane erhalten.
Tabelle II
Chlor-(3>4-d imethoxyphenyl)-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-methan, Chlor-bis-(p-chlorphenyl)-methan, Chlor-bis-(p-phenylphenyl)-methan, Chlor-(m-chlorphenyl)-phenylmethan, Chlor- (a-naphthyl)-phenylmethan, Chlor-(ß-naphthyl)-phenylmethan, Chlor-fp-chlorphenylJ-phenylmethan, Chlor-di-p-tolylmethan, Chlor-(p-äthylphenyl)-phenylmethan, Chlor-(p-phenoxyphenyl)-phenylmethan, Chlor-phenyl-(p-phenylphenyl)-methan, Chlor-phenyl-m-tolylmethan,
- 29 -109885/19U
12276 SO
Brom- (jB-f luorphenyl )-phenylmetban, Brom-(o-fluorphenyl)-phenylmethan, Chlor-bie-Cp-methoxyphenyl^methan, Chlor-bis- (2,4»6-triäthylphenyl) -methan, Chlor-diraesitylmethan, Cblor-diphenylmethan, Chlor-di-m-tolylmethan, Chlor-di-o-tolylmethan, Chlor-di-2,4-xylylmethan, Chlor-di-2,6-(3»5)-xylylmethan, Chlor-meeityl-o-tolylaiethan, Chlor-mesityl-2,6-xylylmethan, Ghlor-phenyl-(2,3»4»6-tetramethylphenyl)-methan, Chlor-pheiiyl-p-tolylmetban, Ohlor-o-tolyl-2,6-xylylmetban, Brom-bis-(p-bromphenyl)-methan, Brom-b is-(p-fluorphenyl)-methan, Brom-(o-bromphenyl)-phenylmethan y Brom-(p-bromphenyl)-phenylmethan, (p-Bromphenyl)-chlor-(p-chlorphenyl)-methan, (p-Bromphenyl)-chlorphenylmethän,
Bromphenyl-p-tolylmethan, Bromphenyl-2,3-(2,4-, 2,5-, 3,4-)-xylylaethan, Chlor-(p-ohlorphenyl)-(2,4-dichlorphenyl)-methan»
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Chlor-(o-ohlor-phenyl)-phenylmethan, Chlor-(chlorphenyl)-p-tolylmethan, Chlor-[2,4(und 3»4)-dichlorphenyl]-phenylmethan Chlor-(314-dläthylphenyl)-phenylmethan, Chlor-(p-3odphenyl)~phenylmethan, Chlormeeitylphenylmethan, Chlor-(p-nitrophenyl)-phenylmethan, Brom-di-2,5-xylylmethan, Chlor-bie-(3,4-dimethoxyphenyl)-methan, Chlor-bis-(p-nltrophenyl)-methan, Chlor-m-cuaienylphenylmethan, Chlor-o-cuiaenylphenylmethan, Chlor-p-cuiaenylphenylmethan, Chlor- (n-äthylphenyl) -phenylme than, Chlor-(o-äthylphenyl)-phenylmethan, Chlor-(p-fluorphenyl)-phenyImethan, Chlor-(p-hexylphenyl)-phenylmethan, Chlor-phenyl-o-tolylmethan, Chlor-phenyl-(314 # 5-trimethylphenyl)-methan, Chlor-phenyl-2,6-xylylnethan, Chlor-phenyl-3,5-xylylnethan, Chlor-o-tolyl-p-tolylmethan, Chlor-p-tolyl-2,6-xylylmethan, Chlor-bie-(2,6-diftthylphenyl)-methan,
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Chlor-bis-( 2,6-d iisopropylplienyl) -methan, Chlor-bis-(o-äthylphenyl)-methan, Chlor-o-oumenyl-(2f6-dÜBopropylphenyl)-methan, Chlor-di-o-cumenylnethan,
Chlor-(2,6-d iäthylphenyl)-(o-äthylphenyl)-methan, Chlor-(2,6-d iäthylphenyl)-phenylmethan, Chlor-(2,6-diisopropylphenyl)-phenylmethan, Chlor-(o-chlorphenylj-ip-chlorphenylj-methan, Chlor-bis-(2,4,6-trichlorphenyl)-methan, Chlor-Cp-chlorphenylJ-Cp-nitrophenyl)-methan, Chlor-(p-fluorphenyl)-(p-nitrophenyl)-methan, Chlor-(p-methoxyphenyl)-(p-phenoxyphenyl)-methan, Chlor-(p-nitrophenyl)-p-tolylmethan und Brom-(o-nitroph enyl)-ph enylmethan.
Beispiel 2
2-[Trie-(ffl-fluorphenyl)-methylthio j-1,1-dimethoxybutan
Zu einer lösung von 1,15 g Natrium (0,05 Mol) in 100 cnr absolutem Äthanol, die unter Stickstoff gertihrt wird, werden 0,05 Mol Tris-(m-fluorphenyl)-methylmeroaptan gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt und es werden 0,05 Mol 2-Chlor-1,1-dimethoxybutan dazugegeben. Sie Reaktionsmischung wird langsam zum RUokfluß erhitzt und dann 3 Stunden
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am Rückfluß gehalten« Die Reaktionsmischung wird gekühlt, konzentriert, mit 300 cur Wasser behandelt und gut mit· Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden gut alt Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Chromatographie des Rückstandes an 1500 g Sllicagel und Elution mit Xther/Petroläther (0 bis 90 £) ergibt 2-[Trie-(m-fluorphenyl)-methylthio]-1,1-dimethoxybutan.
(A) Wenn 2-Chlor-1,1~dimethoxybutan in der obigen Arbeitsweise durch die Halogenacetale der nachfolgenden Tabelle I ersetzt wird, so werden die entsprechenden Arylmethylthioacetale erhalten.
Tabelle I
2-BroiD-1,1-dimethoxypropan, 2-Chlor-1,1-dimethoxybutan, 2-Brom-1,1 -dixnethoxy-2-phenyläthan, 2-Brom-1,1-dimethoxy-2-methylpropan und 2-BroB-i,1-dittethoxy~2-phenylpropan.
(B) Vtnn rri»-(»-fluorph«nyl)-»»thyl»«ro*pt*B in ά·τ obi-
- 53 ~
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12276 «Μ
gen Arbeitsweise durch die in Beispiel 1 beschriebenen Triarylmethylmercaptane oder durch die in Beispiel 1 beschriebenen Diarylmethylmercaptane oder durch die Benzylaeroaptane aus der nachfolgenden Tabelle II ersetzt wird, so werden die entsprechenden Arylmethylthioacetale erhalten·
Tabelle II
Die folgenden Benzylmercaptane werden aus den entsprechenden Halogenid gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Benzylmercaptan, m-Nitrobenzylmercaptan, p-ffitrobenzylmercaptan, o-IIethylbenzylmercaptan, m-Hethylbenzylmercaptan, P-Hethylbenzylmercaptan, 2,4-Dioethylbenzylmercaptan, 3ι4-Binethylbenzylmercaptan, o-Chlorbenzylneroaptan, n-Chlorbeneylaeroaptan, p-OhlorbeneylJieroaptan, 2,4-Diohlorbenayleeroaptan, 314-DieJbX9rt#a«yleer o»p tan,
-H-
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12276 SS
2»4» 5-3)richlorbenzylEier captan, 2-Cailor-5-nitrobenzylinercaptan, 5-Amino-2,4-dichlorbenzylinercaptan, p-Brofflbenzylmercaptan, o-Brombenzylmercaptan, o-Amitiobenzylinercaptan, 3-AiDlIiO-^-methoxybenzylmercaptan, o-Methylaminobenzylmercaptan, p-Hetlioacybenzylinercaptan, ^Methoxy-J-nitrobenzylmercaptan, 3t^Dimethoxybenzylmercaptan, 3tA-Hethylendioxybenzylmercaptan oder 4-Phenylbenzylmercaptan, p-Chlor-a-phenethylmercaptan, p-Irifluormethylbenzylmercaptan, p-Cyanobenzylmercaptan, p-Dimethylsulfonylbenzylmercaptan, p-üirif luoracetylbenzylmercaptan, 4-BenzyloxybenzyliDercaptan, 2-Hydroxy-4-nitrobenzylmercaptan, 21314· 9 5 f 6-Pentaf luorbenzylmer cap tan, 2-Methylbenzylmercaptan, 3-Methylbenzylmercaptan, 4-Hethylbenzyliaercaptan, 2,5-Dinethylbenzylmercaptan
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314~Dimethylbenzylinercaptan, 3,5-Dimethylbenzylmercaptaii, 2-Nitrobenzylmercaptan, 4-Nitrobenzylmercaptan, 2-I'luorbenzylmercaptan, 3-Pluorbenzylmercaptan, 4"*Pluorbenzylmercaptan, 4-Brombenzylmercaptati, 4-Plienylbenzylinercaptan, 4-Carboxybenzylmercaptan, o-Methoxybenzylmeroaptan, m-Methoxyb enzylmercaptan, p-llethoxybenzylmercaptan, 2,3-Dimethoxybenzylmeroaptan, 3ι4-Dimetboxybenzylmercaptan, cv-Naphthylbenzylmercaptan, a-Naphthylmethylmercaptan, 4-MercaptoQethyl-a~phenylpyridln, 2-IIercaptomethyl-a-phenylthiophen und 2-Mercaptooethyl-a-phenylpyridin
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B e i s ρ i el 3
2-[Sris-(m-fluorphenyl)-methylthio]-butyrald ehyd
Bine Mischung von 0,05 Mol 2-[iris-(m-fluorphenyl)-methylthio]-1,1-dimethoxybutan und 300 cur 1n Schwefelsäure wird 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Sie Reaktionsmischung wird gekühlt und gut mit Chloroform extrahiert· Die vereinigten Chloroformextrakte werden gut mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und konsentriert. Sie Chromatographie des Rückstandes an 1600 g Silicagel und Blution mit Äther/Petroläther (0 bis 90 #) ergibt 2-[Sris-(m-fluorphenyl)-methylthio]-butyrald ehyd·
(A) Wenn 2-[lris-(m-fluorphenyl)-methylthio]-1,1-di- »ethoxybutan in der oben beschriebenen Arbeitsweise durch die in Beispiel 2 hergestellten Arylthiomethylacetale ersetzt wird, so werden die entsprechenden Arylmethylthioaldehyde erhalten.
Beispiel 4
2-[TrIe-(m-fluorphenyl)-methylthioj-butyrophenon
Wenn 2-Chlorbutyrophenon anstelle von 2-Chlor-1,1-dimetboxy- butan in der Arbeitsweise von Beispiel 2 verwendet wird,
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so wird 2-[Tri β-(n-fluorphenyl)-methylthio]-butyropbenon erhalten·
(A) Wenn in der obigen Arbeitsweise 2-Chlorbutyrophenon durch die Halogenicetone der nachfolgenden Tabelle I ersetzt wird und Tris~(m-fluorphenyl)-methylmercaptan in der obigen Arbeitsweise durch dia in Beispiel 2 angegebenen Mercaptane ersetzt wird, so werden die entsprechenden Thioketone erhalten.
Tabelle I
1-Chlor-2-propanon, 3-Broa-2-butanon, 3-Chlor-2-pentanon, 1-Chlor-1-phenyl-2-propanon, 1-Chlor-2-butanon, 2-Chlor~3-pentanon, 4-Chlor-3-hexanon, 1-Brom-1-phenyl-2-butanon, 2-Chloracetophenon, 2-Brom-2-phenylacetophenon, 3-Chlor-3-methyl-2-butiinon, 2-Bros~2-B>ethyl-3~pentimon und 2-Chlor-2-methylpropiophenon·
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12276 &*
Beispiel 5
5-Iris-(m-fluorphenyl)-methyl-ß-äthyl-DL-cystein
40g (0,10 Mol) 2-[!ris-(m-fluorphenyl)-methylthio3-butyraldehyd werden im Verlauf von ca. 30 Minuten ssu einer gut gerührten Mischung von 11,5 g Ammoniumchlorid, 10,4 g Hatriumcyanid, 70 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung und 40 nl nit gasförmigen Ammoniak gesättigten Äthanol gegeben. Bei Rauntemperatur wird über Nacht weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei sich das entsprechende Aninonitrilzwischenprodukt als öliger Rückstand ergibt. Das rohe Ol wird hydrolysiert» indem es nit 60 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 2,5 Stunden an Rückfluß gehalten wird. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst und der pH wird durch Zugabe von konzentriertem'wäßrigem Ammoniak auf etwa 6 gestellt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, gut nit kaltem Wasser gewaschen und aus siedenden Wasser kristallisiert. Bein Abkühlen wird B-Tris-(mfluorphenyl)-nethyl-ß-ä1;hyl-DL-cystein erhalten.
(A) Wenn in der obigen Arbeitsweise 2-[Trie-(n-fluorphenyl )-methylthio]-butyraldehyd durch die in Beispiel 3
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beschriebenen Arylmethyl thioaldehyde oder duroh die in Bei spiel 4 beschriebenen Arylmethylthionethylketone ersetzt wird» so werden die entsprechenden S-Arylmethyloysteine er halten.
Beispiel 6
3-Tris» (m-fluorphenyl) -methyl-ß-äthyl-g-phenyl-DL-oystein
Eine Suspension von 47,7 g (0,10 Hol) 2-[Trie-(n-fluorphenyl) -methyl thioj-butyrophenon in 300 nl absoluten Äthanol wird bei 60° gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. Sine Lösung von 10 g Kaliumoyanid in 100 nl Wasser wird unter fortgesetztem Rühren zugegeben, gefolgt von 60 g festem Ammoniumcarbonat. Die Mischung wird 48 Stunden bei 60 bis 70° gerührt. Sie sich ergebende klare gelbe Lösung wird auf etwa 400 g zerstoßenes Bis gegossen und die Mischung wird vorsichtig nit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausfallende Feststoff wird duroh Filtrieren abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Kristallisation aus heißen Äthanol ergibt 5-(a-[Trie-(mfluorphenyl)-methylthio]-propyl)-5-phenylhydantoin·
Sine Mischung des Hydantoine nit 85 g Bariuahydroxyd (ge-
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trocknet) und 700 ml Wasser wird unter Rübren 7 Sage zum Rückfluß erhitzt. Die beiße Mischung wird vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert» um die ausgefallenen Bariumsalae zu lösen. Das Produkt» S-Tris~(mfluorphenyl)-methyl-ß-äthyl-a-pbenyl-DIt-cystein, ist in dem wäßrigen Medium unlöslich; es wird nach Abkühlen durch Filtrieren abgetrennt» gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft trocknen gelassen. Die Reinigung des rohen Feststoffes wird durch Auflösen in heißer verdünnter Schwefelsäure» Filtration zur Entfernung von unlöslichen Verunreinigungen und Wiederausfällung durch tropfenweise Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak bewirkt.
(A) Wenn 2-[Iris-(m-fluorphenyl)-methylthioj-butyrophenon in der oben beschriebenen Arbeiteweise durch die in Beispiel 4 hergestellten Thioketone ersetzt wird» so werden die entsprechenden S-Arylmethylcysteine erhalten*
Beispiel 7
3-(p-Chlorphenyldiphenylmethyl)-Ii-cyBtein
Zu einer gerührten Mischung von 6,05 g (0,05 Mol) !-Cystein In etwa 150 ml am Rückfluß gehaltenem flüssigem Ammoniak werden anteilsweise 15»6 g (0,05 Mol) Chlor-(p-chlorphenyl)-
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t2276 W
diphenylmethan gegeben. Me Beaktionsmisohung wird gerührt, bis eich eine klare Lösung ergibt, wonach da· Ammoniak verdampfen gelassen wird. Die Mieohung wird dann Bit Wasser behandelt und das Produkt wird aus den wäßrigen System abgetrennt und gründlioh mit kaltem Wasser und Ither gewa schen und filtriert. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt; F - 160 bis 1620C.
(A) Wenn die Triarylmethylhalogenide und die Dlarylmethylhalogenide aus Beispiel 1 anstelle des Chlor-(p-chlorphenyl)-diphenylmethan8 in der obigen Arbeitsweise verwen det werden, so werden die entsprechenden Oysteinprodukt« erhalten.
(B) Wenn die entsprechenden Benzylhalogenide der Bensylmercaptane von Beispiel 2 anstelle des Ohlor-(p-ohlorphenyl)-diphenylmethans in der obigen Arbeitsweise verwendet werden, so werden die entsprechenden Oysteinprodukte erhalten.
(C) Wenn die Cysteine der nachfolgenden Tabelle I anstelle von L-Cystein in Beispiel 7» 7(A) und 7(B) verwandet werden, so werden die entsprechenden Cysteinprodukte erhalten·
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Tabelle I
α-Methylcystein, fi-Methyloystein, α,ß-Dimetnylcystein, β t ß-Dimethylcystein , a, β, B-Trimethyloys tein, ß-Äthylcystein,
α-Phenylcystein, ß-Fhenylcystein, α-Methyl-ß-plienylcyB t e in,
N-Äthylcystein, N,H-Diaethylcystein, N-Phenylcysteinf H-Acetyloystein t
Ν,Ν-Dinethyl-ß-phenylcystein und
N-Guanylcystein·
(D) Wenn Chlor-(2~thienyl)-dipnenylmethan anstelle dee substituierten Halogenmethane in den obigen Arbeitsweisen verwendet wird» so werden die entsprechenden (2~Thienyl)~ cysteine gebildet.
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Beispiel B
3~(p~01ilorphenyldiphenylmethyl)~L~cysteiP
Zu einer gerührten Mischung von 8,4 g (0,05 Hol) ß-Brom-aaminopropionsäure in etwa 150 ml an Rückfluß gehaltenem flüssigem Ammoniak werden anteileweiee 15#5 g (0,05 MbI) Mercapto-(p-Ghlorphenyl)-diphenylmethan gegeben. Die Reaktionsmischung wird gerührt, bis sieh eine klare Lösung ergibt, wonach das Ammoniak verdampfen gelassen wird. Die Mischung wird dann mit Wasser behandelt und das Produkt wird aus dem wäßrigen System abgetrennt und gründlich mit kaltem Wasser und Äther gewaschen und filtriert« Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt; 1 « 160 bis 1620O.
(A) Wenn die friarylmethylmereaptane. Diarylmethylmeroaptane und Benzylmeroaptane von Beispiel 1 und 2 anstelle des l-Ieroapto~(p-ohlorphenyl)-diphenylnethans in der obigen Arbeitsweise verwendet werden, so werden die entsprechenden Oysteinprodukte erhalten.
(B) Wenn die ß-Halogen-a-aminopropionsäuren der naohfolgenden Tabelle I anstelle von B-Brom-a-aminopropionsäure in Beispiel 8 und 8(A) verwendet werden, so werden die entsprechenden Oysteinprodukte erhalten.
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VJ
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Tabelle I
ß-Chlor-a-disethylaninopropionsäure* ß-Chlor-a-methyl-o-aininopropionsäure, ß-Brom-ß,ß-diäthyl-a-aminopropionsäure , ß-Brom-ß-phenyl-a-aminoprop ionsäure, ß-Brom-a-phenyl-a-aminoprop ionsäure, ß-öhlor-a, ß-dimethyl-a-aminopropionsäure, ß-Chlor-a-phenyl-a-dimethylaminopropionsäure, ß-Chlor-a-aoetamidopropionsäure und ß-Chlor-or-guanidinopropionsäure ·
(C) Wenn Mercapto-(4~pyridyl)~d±phenylmethan anstelle des substituierten Mercaptomethans bei den obigen Arbeitsweisen verwendet wird» so werden die entsprechenden (4-Pyridyl)-cysteine hergestellt.
Beispiel 9
p-Ghlorphenyldiphenylcarbinol
18,7 S Qhlor-(p-chlorphenyl)~diphenylmethan werden mit 8»3 g Kaliumoarbonat in 50 ml Wasser 5 Stunden an BUckfluß gehalten. Die Mischung wird dann eingedampft und der Bück-
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stand wird nit verdünnter HCl angesäuert. Sann wird ait Äther extrahiert, getrocknet und «ur trookene eingedaapft.
(A) Venn die Sriarylnethylhalogenide ans Beispiel 1 anstelle von Chlor-(p-chlorphenyl)-diphenylnethan bei der obigen Arbeitsweise verwendet werden» so werden die entsprechenden Alkoholprodukte erhalten.
Beispiel 10 S-Cp-Chlorphepyldiphenylaethylj-L-cystein
Zu einer gerührten lösung von p-Ohlorphenyldiphenyloarbinol (2,95 g» 0,010 Mol) in 10 ml Eisessig werden 1,58 g (0»010 Mol) wasserfreies L-Cysteinhydrochlorid gegeben. Die Mischung wird in einen ölbad auf 600C erhitet und dann werden 1,4 ml (10 Jt Überschuß) Bortrifluorid&therat smgegeben. Die Temperatur wird auf 80 bis 85°C erhöht und die Reaktion wird unter Rühren 45 Minuten fortschreiten gelassen. Sie Mischung wird auf Bauntenperatur abkühlen und dann weitere 15 Minuten stehen gelassen.
Sie Beaktionsnischung wird nit Hilfe von 15 el Xthanol in ein Beoherglas überführt und es werden unter Rühren 5 al Wasser und 3 g wasserfreies Hatriupacetat «!gegeben.
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Schließlich wird die Mischung langsam mit 100 ml Wasser behandelt, um das Produkt als klebrigen, blaßgelben Gummi auszufällen. Der Überstand wird abdekantiert und der Rückstand wird heftig mit Biswasser verrieben, bis er sich verfestigt. Der Feststoff wird in einen Glaseintertrichter überführt und gründlich durch Aufschlämmen mit Wasser gewaschen. Es wird so trocken wie auglich gesaugt und dann gründlich mit Äther gewaschen. Die Ausbeute an nahezu farblosen Peststoff, der gemäß ILC*honogen ist (Rf 0,85; 3:1:1 Gew./Gew. n-Butanol/ Essigsäure/Wasser auf Silioagel G), beträgt 3,2 g (80 £); P * 160 bis 1620C (Zers.).
(A) Wenn die Triarylmethylhalogenide aus Beispiel 9 in der obigen Arbeitsweise für das p-Chlorphenyldiphenylcarbinol eingesetzt werden, so werden die entsprechenden Cysteine gebildet.
Beispiel. 11
S-Tris-(m-fluorphenyl)-methyl-ß-äthyl-DJj-cysteinmethylesterhydrοchlorid
Zu 200 ml wasserfreiem Methanol werden 44,6 g (0,10 Hol) S-Tris-(m-fluorphenyl)-methyl-S-äthyl-DL-cystein gegeben. Ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas wird
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eingeleitet! während die Mieohung unter Rühren J Stunden bei leichten RUokfluß gehalten wird. Die eioh ergebende Lösung wird in Vakuum eingedampft und der Rtiokstand wird auβ einer Mlsohung von Methanol und Äther kristallisiert, wobei eioh das S-Tris-»(m-fluorphenyl)-Bethyl-fl-äthyl-DI«-oyeteinnethylesterhydroohlorid ergibt*
(A) Venn Methanol bei der oben beschriebenen Arbeitsweise duroh ein inertes Lösungsmittel, wie Dirne tnoxyttthan, Tetrahydrofuran, und einen Alkohol, wie Äthanol, n-Propanol, But-2-enol, But-2-inol, Oyolopropylnethanol, 2-Äthylpropanol, 2-Dinethylanlnoäthanol, 2-Hydroxynethylpiperidin, 1-Hydroxyäthylpyrrolidin, 2-Hydroxypropylmorpholin, 1-Methyl-2-hydroxynethylpiperidin, N-E/droxyraethyl-H ·-äthylpiperaein, Phenol, p-Aoetanidophenol, 2-Phenylpropanol, 2-Oarbanylphenol, 2-(p~xnethoxyphenyl)-propanol, 2-Phtnylbut-3-enol, Tetrahydrofurfural, 2-^inetliylaninooyolohexanol,und S-Tris-(m-fluorphenyl)-methyl-ß-äthyl-DL-oyetein duroh die in den Beispielen 5 bis 10 hergestellten S-Arylnethyloyateine ersetzt werden, so werden die entsprechenden Aninosäureesterhydrochloride erhalten.
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Beispiel 12
S-Tr is- (a-f luorphenyl) -methyl-ß-äthyl-DL-cyet einamidhydroohlorid
Zu 250 ml bei O0O mit Ammoniak gesättigtem Methanol werden 49f6 g (0,10 Hol) S-Tri8-(m-fluorphenyl)-metbyl-ß-äthyl-IXL-cysteinmethylesterhydroehlorid gegeben. Sie sich ergebende Lösung wird 4 lage bei 200Q stehen gelassen» Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand aus einer Mischung von Alkohol und Äther kristallisiert· wobei sich das S-Tris-Cm-fluorphenylJ-eethyl-ß-äthyl-DIicysteinamidhydroohlorid ergibt·
(A) Wenn Ammoniak in der obigen Arbeitsweise durch Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Diethylamin, Äthylpropylamin, Glucosamin» Glyoosylamin, 1-Aminobut-3-en, 2-Phenylpropylamin, 2-Chloranilin, 3-Bromanilin, 1-Methyl-2-aminoätbylpiperidin, Tetrabydrofurylamin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, Morpholin, H-Methylpiperazin, Piperaζin, H-Phenylpiperazin, Piperidin» Benzylamin, Anilin, 2-Methoxyanilin, Oyolohexylamin, Pyrrolidin, IT-Hydrozyäthylpiparaein, 2-Dimetbylcarbanylpropylamin, 3-Diäthylaninopropylamin, 1-Hethyl-2-aoinooethylpyrrolidin, Oarbobeneyloxyäthylamin oder Dibutylaain und S-Tris-(m-fluorphenyl)-methyl-Q-äthyl-DIr-oysteinmethylesterhydroohlorid durch die in Bei-
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spiel 11 beschriebenen Aninoaäurealkylesterhydroohlorlde ersetzt werden, so werden die entsprechenden Anidderivate erhalten·
Beispiel 13
3-Xris- (tt-f luorphenyl) -methyl-ß-äthyl-H, H-dimethyl-DL- oystein
Eine Mieohung von 11,1 g (0,025 Mol) S-Tris-(m-fluorphenyl)-methyl-ß-äthyl-DL-oystein und 9,0 nl 40 jfigen wäßrigem Vormaldehyd in 200 nl Wasser wird in Gegenwart von 11g Aktivkohle nit 10 # Palladium hydriert. Die theoretische Wasserstoffnenge wird bein SohUtteln über Sacht bei Raumtemperatur aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Piltrat wird in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in siedenden Aoeton aufgenonnen, das S-ü?ris-(ii-fluorphenyl)-methyl-ß-äthyl-H>I-diBethyl-DL-cyBtein soheidet sich bein Abkühlen ab.
(A) Wenn das S-Tris-(n-fluorphenyl)-nethyl-ß-ätbyl-DI-oystein bei der oben beschriebenen Arbeitsweise durch die in Beispiel 5 bis 10 hergestellten S-Arylnethyloysteine ersetat wird, so werden die entsprechenden Η,Η-Dimethylderivate erhalten.
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Beispiel U
Bin· lesung you 26,7 β (0,06 Mol) 8-XriB-(B-fluorphenyl)-■•thyl-ö-ftthyl-BL-cyettin in 100 »1 Yasser und 30 ml konsentrlertea wäßrigen Aeaoniak wird alt 27.θ g (0,10 Mol) B-Methylieothioharnetoffeiilfet b»handtit, das in kleinen Anteilen unter heftigen Bohren in Verlauf von etwa 30 Minuten Bugegeben wird. Die eich ergebende Lösung wird 20 Stunden bei Bauvteaperatur gerührt. Das krietalliaierte Produkt wird naoh grOndliohea Abkühlen der Eeaktioneaieohung geeaaselt und wird alt Yaaeer und Alkohol gevaeohen. Kriatallieation aua einer Miechung τοη Vaeeer und Alkohol ergibt reine Ob^Guanidino-e-Cs-trie-Cit-fluorphenylJ-aothylthio J-valerianettnre·
(A) Wenn dme 8-Trie-(»-fluorplienyl)-eethyl-ß-ttthyl-DI»- oyetein dea obigen Beiapiela durch eine· der in den Beispielen 5 bis 10 hergestellten S-Arylaethyloysteine ait H01-H ersetst wird, ao werden die entsprechenden a-Ouanidino-B-(S-Äryljiethylthio)-cerbonBtturen erhalten·
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Beispiel 15
S-Tris-(m-fluorphenyl) ~methyl-ß»-&tliyl-H«-netltiyl-»DL»oyBtein I. Di-p-toluolsulfonyl-ß-äthyl-DL-oystin
Zu einer Lösung von 0,05 Mol S-Tris-(m-fluorphenyl)-methylß-äthyl-DL-cystein in 400 ml flüssigen Ammoniak werden kleine Stücke Vatriunnetall langsam und unter Rühren gegeben, bis eine andauernde blaue Farbe ereoheint. Die Farbe wird mit Ammoniumchlorid gerade entfernt und dann wird eusätzliches Ammoniumohlorid zugegeben, das der verwendeten Natriummenge äquivalent ist. Die Reaktionsaisohung wird über Sacht stehen gelassen, wobei das Ammoniak verdampfen gelassen wird. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird gründlich mit Äther extrahiert. Der pH der wäßrigen Phase wird auf etwa 8 gestellt, es wird eine Spur Eieen-III-chlorid zugegeben und die Lösung wird über Nacht belüftet. Dann wird der pH auf 6 gestellt und die Lösung auf ein kleines Volumen eingedampft, wobei ß-Xthyl-DL-cystin kristallisiert.
Eine Lösung von H,8 g (0,05 Hol) ß-Äthyl-DL-oystin in 100 ml 1n wäßrigem Natriumhydroxyd wird heftig gerührt, während eine Lösung von 38 g p-SDoluolsulfonylohlorid in 100 ml Äther in 10 Anteilen bei 15-minütigen Intervallen sugegeben
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Wird} jeden Anteil geht die Zugabe von 10 al 2n wäßriger Hatriumbydroxydlösung voraus. Wenn die Zugabe vollständig 1st, wird die Mlsohung für weitere 50 Minuten gerührt· Sie Xthersohioht wird entfernt und die wäßrige Schient wird nit 100 ml frischen Äther extrahiert· Der gelüste Ither wird aus der wäßrigen Phase duroh Erwärmen entfernt und dann wird die warme Lösung duroh Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure unter starken Schütteln angesäuert. Das Di-p-toluoleulfonyl-ß-äthyl-DL-cystin kristallisiert und wird nach gründlichen Kühlen durch Plltrleren gesannelt·
(A) Y/enn die in den Beispielen 5 bis 10 hergestellten S-Arylnethyloysteine in der obigen Arbeitsweise anstelle des 8-2?rie-(iD-fluorphenyl)-inethyl-ß-äthyl-Dli-oyBteins verwendet wer<ien; so werden die entsprechenden Di-p-toluolaulfonyl-OTstlne erhalten.
II· S-Tris-(m-fluorphenyl)-methyl-ß-äthjrl-H-nethyl-DL-■ cystein
Zu 5,5 g (0,0091 Mol) Di-p-toluoleulfonyl-ß-äthyl-DIi-oyetin, gelöet in 55 al 1n widriger Hatriuahydroxydloeung, werden 2,3 nl Methyljodid gegeben. Mach Erwttreen auf etwa 700O wird die Mleobung heftig geschüttelt, bis die MethylJodIdeohioht verschwindet. Bach Abkühlen der Löeung wird nit Ither extrahiert. Sie wäflrige Bobloht wird mit 100 nl Xther
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überlagert und stark nit Chlorwasserstoff sture angesftuert· Die wäßrig· Sohioht wird dann Bit kleinen Anteilen Ither . reextrahiert, ble sie ein negativ·· Brgebnie bela fest auf Dlsiilfid ergibt. Die vereinigten Itherextrakte werden ait Wasser, das eine kleine Menge Hatriuabisulfit enthaTfc, gewasohen und i» Vakuum eingedampft. Der Bookstand wird in etwa 200 ml flüssigen Ammoniak aufgenoaeen und es wird Batrium unter Bühren in kleinen Stttoken sugegeben* ble eine andauernde blaue Varbe bleibt. Übereohüesigee Batriua wird mit AnBonluaohlorld sersturt (in aanohen Itllen, wo das Arylaethylbalogenid eo reaktionefÄhig let» dafl die Solvolyee in fltteslgen Aaaonlak die Hauptreaktion daretellt (insbesondere bei Irltylhalogenlden) > aoi die Arbeiteweiee an dleeen Punkt oodifislert werden» indes das Aaeonlak ▼erdaapfen gelassen und duroh Diaothylforaavid ereetst wird) und es werden 6,7 g (0,02 Mol) öalor-trie-(»-flu©rphenyl)-Bethan langeaa augegeben. Das iintiisir wird verdaapfen gelassen und su dea Süoketand werden 50 al Biswasser gegeben· Die sich ergebende Lösung wird sweiael alt ither extrahiert und dann Bit Chlorwasserstoffsfure auf etwa pH 6 angesäuert· Der niederschlag an 8-lrie-(B-fluorph·n7l)-■ethJrl-fl-äthyl-IHiethyl-IXL·-oyetein wird durch filtrieren gesamelt und nacheinander Bit Hasser» Alkohol und Ither gewasohen·
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(A) Wenn die la obenigen fell X hergestellten Di-p-toluolsulfonyloystlne anstelle des Di-p-toluoleulfonyl-B-äthyl- BL-cystins und die Arylnethylhalogenide von Beispiel 1 und 2 anstelle des CWLor-tris-(m-fluorphenyl)-methane la obigen XeIl XI verwendet werden, so werden die entsprechenden S-Arylnethyl-H-aethylcysteine erhalten.
(B) Venn Ια obigen Teil ZI üthyljodid, Propyljodid oder Butyljodid anstelle von Methyljodld verwendet werden, so werden die entsprechenden S-Arylmethyl-H-alkylcysteine erhalten.
Beispiel 16
HtK-Diäthyl-a-äthyl-S-tris-(o-fluorphenyl)-methyl-DL- oyeteinhydrochlorid
I. a-Diäthylamino-α-tris- (n-fluorphenyl)-nethylthionethylbutyronitril
Zu einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Diäthylaninhydrοchlorid werden 0,01 Mol Kaliumcyanid und anschließend 0,01 Mol ithyl-tris-(jn-fluorphenyl)-nethylketon gegeben.
Die Eeaktionsmischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt und dann gut nit Äther extrahiert. Die vereinig-
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ten Ätherextrakte werden über Ha2SO. getrocknet und konzentriert, wobei sioh rohes a-DiHthylaaino-a-trie-(m-fluorphenyl)-methylthionethylbutyronitril ergibt.
XI· Hydrolyse
Eine Löeung von 0,1 Hol a^Mäthylanino-a-tris-(n-fluorphenyl )-ne thylthionethylbutyronitril in 100 nl konzentrierter Chlorwasserstoffeäure wird 12 Stunden an Rückfluß gehalten und dann konzentriert, wobei sioh das Η,ϊ-Diäthyl- <v-äthyl-S-tris- (n-fluorphenyl) -nethyl-DL-oyeteinhydroohlorid ergibt·
(A) Venn Dinethylaninhydroohlorid, Propyläthylaminhydroohlorid, Phenylaninhydroohlorid oder Phenylpropylaminhydroohlorid in den obigen Beispiel anstelle von Diäthylaninhydroohlorid verwendet werden, so wird die entsprechende a-Aioino-substituierte Verbindung erhalten.
Beispiel 17
Eine Mischung von 250 Teilen 8-Trityl-L-oystein und 23 Seilen Laotose wird mit einer geeigneten Menge Vasse granuliert und dazu werden 100 Teile Maiestärke gegeben. Die Maese wird durch ein Sieb mit einer lichten Masohenweite von 1 ob
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(16 seen) geführt. Sie Granula werden bei einer Temperatur unter 6O0O getrooknet· Die trookenen Granula werden durch ein Sieb alt einer Honten Mfcsonenvelte von 1 ob (16 seen) geführt und alt 3»8 feilen MagneeiUMtearat gealeoht· Senn werden ele su für orale Verabreichung geeigneten Tabletten TerpreSt·
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Claims (1)

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So
Patentansprüche!
1. Verfahren *ur Behandlung von Entsendungen· dadurch gekennseiohnet, das nan an Patienten pro Bag 10,0 bla 5000 einer Verbindung der allgemeinen forael
-o-s-σ-σ
'(1-3)
Yerabreicht, worin B Yaeaerstoff, Mercapto, Cyano, lledrlgalkylBulfonyl, Vledrlgalkyleulftnyl» liedrigaTfcawryl, fri^- fluoracetyl, Halogenniedrigalkyl, Sulfaeyl, DinledrlgaUcyleulfamoyl, Oarbaiayl, DiniedrigaUcyloarhaeyl, Qfdroxy, Belogen, Viedrigalkylthio, liedrigaljtoxy, iniayl, Hienyl, Iitro, Phenethyl, Viedrigalkyl, Kethylendioxy, AnIHno, B-Iiedrigalkylanilino, Hiedrlgalkylphenyl, Blniedrlgalkylaaino, Oyolohezyl, Phenoxy, lalno, Aoylaaino, liedrlgalkylamino und liedrigalkenyl,
B2 flydrojtyt liedrigalkoxy, liedrigalkenyloxy, ViedrlgalklByloxy, Oyolopropylaethyloxy, liedrigalkoxyniedrigalkoaqrt niedrigalkoiyniedrigalkoay, Piniedri gal IyIaiinoniedrig«
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12276 &
alkoxy, Piperidinoniedrlgalkoxy» 1-Pyrrolidinylniedrigalkoxy, Morpholinonledrlgalkoxy» i-Iiedrigalkyl-2-pyrrolidinylnledrigalkoxy, 1 -Hiedrigalkyl-2-piperidinylniedrigalkoxy» V'-Iiedrigalkyl-V-piperasinylniedrigalkoxy» Phenoxy» p~Iiedrigalkanoylaalnophenoxy, Phenylniedrigalkoxy» Oarbanylphenoxy, Vledrigalkoxyphenylnledrigalkoxy» Phenylni«drigalkenyloxy, T«traliydrofurfuryloxy, Diniedrlealkylanlnooyolohexyloxy, Amino r Ii»drl gal kyi aaino, Diniedrigalkylaaino, Gluooeaaitio, Glyooeylaviaoi Mitdrlgalkenylaaino, Xlieztyliiledrlgalkylaalnoy HalogtHÄnilino^ 1«Iit4rlgal]cylpiperidinyl-2-niedrigalkylaeino, IetrahydrofurfurylaBino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, Morpholino, H'-Hi^drigmlkyl-I-piperasinyl, Piperasino, V-Ihtnylpipvrailno» Piperidino» Bensylaalnot lnilino, Vl*drigalkoxyanillno9 Cycloniedrigalkylaaino» Pyrrolidino» V-SEydroxyniedrigallQrlpiperasino». !»I-DiniedrieallcyloarbaaylniedrigalkylaBino» Ι,Μ-Dinitdri«- alkylaainoniedriealkylanino♦ 1-Iiedrigalkylpyrrolidino-2-nledriealkylaaino, fr»0arpobeniyloxynledr 1 gal Iryl aaino end OZ9 worin S «in Kation bedeutet, aovie die ayantriaohen Anhydrid· der Säuren»
und R*. Vase er et off, liedrigalkyl und/oder Phenyl»
Yaaeeretoft» Viedrigalkyl oder Phenyl»
und BU Vaaeeretoff, liedrigalkyl» liedri galiranoyl >
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Phenyl und, wenn R5 Wasserstoff 1st, Guanyl und
Rg und Rtg Wasserstoff, ffledrlgalkyl, tfiedrlgalkenyl, Phenyl, Faphthyl, Thionyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl und/ oder tfaphthyl bedeuten, worin die Substltuenten Az1 ,\ eein können und wobei Rg und R'g gleich oder verschieden sein können.
2. Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekenneelohnet, daß die DoBiskonzentration 50 bis 1000 ng beträgt«
3 ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennselchnet, daß R Halogen, R-, R1-, R1, R, und Re alle Wasserstoff, Rg die Gruppe OH und Rg und Rfg Wasserstoff, Phenyl, Haphthyl oder substituiertes Phenyl bedeuten.
4· Verfahren naoh Anspruch 1, daduroh gekenneelohnet, daS man den Patienten pro Xag 10 bis 5000 ng B-(p-Chlorphenyldiphenylmethyl)-L-cystein verabreicht·
5· Verbindungen der allgemeinen Formel
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T) Tl Ό
6 3 1
0-S-O-O- COR2
'(1-3)
worin R Wasserstoff, Mercapto, Oyano, Hiedrigalkyleulfonyl, Hiedrigalkylaulfinyl, Hiearigalkanoyl, Trlfluoraoetyl, Halogonniedrigalkyl, Sulfenyl, Diniedrigalkylsulfamoyl, Oarbamyl, Diniearigalkyloarbanyl, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkylthio» Hiedrigalkoiy, Anieyl, Phenyl» Hitro, Phenethyl, Hiedrigalkyl, Hethy1endioxy, AniXino, H-Uiedrigalkylanilino, Niedrigalkylphenyl, Diniedrigalkylamino, Oyolohexyl, Phenoxy, Aaino, Acylamino, Niedrigalkylaaino und Hiedrigalkenyl,
R2 Hydroxy, Hiedrigallcoxy, Hiedrigalkonyloxy, HiedrigalkinyloXy, Cyolopropylaethyloiy, Hiedrigalkoxyniedrigalkoxy, Polyniedrigalkoxyniedrigallcoiy, MniedrigalkylaMinoniedrigalkoxy, Piperidinoniedrigalkoxy, 1-Pyrrolidinylnledrigalkoiy, Horpholinoniedrigalkoxy, 1~Hiedrigalkyl-2-pyrrolidinylniedrigalkoxy, 1-Hiedrlgalkyl-2->pip«i?ldinylniedrig~ alkoxy, H'-Hiedrigalkyl-H-piperaainylniedrigalkoxy, Phenoxy, p-Hiedrlgalkanoylaninophenoxy, Phenylniedrigalkoxy, Carbaaylphenoxy, Iledrigalkoxyphenylniedrigalkoxy, Phenylniedrigalkenyloxy, Tetrahydrofurfxiryloxy, Diniedrigalkylaainoeyolofaexyloxy, Anino, Hiedrigalkylamino, Diniedrig-
- 6t -
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aUcylanino» Gluoosasino, Glyoosylaaino, Iiedrigalkenylaaino, Phenylniedrigalkylanino» Balogenanilino» 1-Iiedrigalkylpiperidinyl-2-niedrigalkylanino» Xetrahydrofurfnrylaaino» 1,2»5»6-Setrahydropyridino» Morpholino» Il-Miedrigalkyl-H-piperaeinyl, Piperasino» I-Phenylpiperaeino, Piperidino» Benzylamino, Anilino, Iledrigalkoxyanillao» Cyoloniedrigalkylanlno» Pyrrolidino» H-Hydroxyniedrigalkylpiperaeino, !»I-DlniedrigaUcyloarbanylniedrigalkylaMino, Υ,Β-Slniedrigalkylaainonledrigallcylaniino» 1 -Iiedrigalkylpyrrolidino-2-niedrigalkylaaino, I-CarbobensyloxyniedrigeJJcylaJilno und OZ» worin Z ein Kation bedeutet, sowie die eyaeittrisohen Anhydride der Säuren,
B« und B1« Vaeeerstoff, liedrigalkyl und/oder Phenyl» B1 Vaeeerβtoff, Hiedrigalkyl oder Phenyl»
Bj und Be Vasserstoff» Hiedrigalkyl· Iledrigalteanoyl» Phenyl und» wenn Be Vaseerstoff let» Guanyl und
B6 und B'6 Vaeserstoff» liedrigalkyl» Hledrigalkenyl, Phenyl» Baphthyl» Ihienyl» Pyridyl oder eubetituiertes Phenyl und/oder Baphthyl bedeuten» worin die Subetituenten H/ι *\ sein können und wobei B« und R'c gleich oder verschieden sein können, mit den Ausnahmen» daß dann» wenn und B'g beide gleichseitig Phenyl bedeuten, oindeütens
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eine der Gruppen R, R1, R«, R',» Rj und R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in dem Fall, wenn R'g Phenyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R1, R-, R1., R^9 Re und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R Wasserstoff oder Alkoxy bedeutet.. und R monosubstituiert ist, und R2 oben angegebene Bedeutung besitzt, daß dann, wenn R'g Wasserstoff bedeutet, mindestens eine der Gruppen R1, R-, R1-, R., Rj. und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R Wasserstoff, Alkoxy, Nitro, Halogen oder Alkenyl bedeutet und R monosubstituiert ist, und daß in dem Fall, wenn R. Alkanoyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R, R1, R-, &'-, Re und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R9 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Halogen, R-, R'-, R1, R. und R- sämtlich Wasserstoff, R2 die Gruppe OH und Rg und R'g Phenyl, Kaphthyl oder substituiertes Phenyl bedeuten.
7· Verbindungen der Formel
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•τ
76 ,3 . OR7
C-S-C-OH
V OR7
worin R Wasserstoff, Hercapto, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkyleulfinyl, Niedrigalkanoyl, Xrlfluoraoetyl, Ealogenniedrlgalkyl, SuIfamyl, Siniedrlgalkysulfamoyl, Carbamyl, Biniedrigalkylcarbamyl, Hydroxy, Halogen, HiedrigaUcyltbio, Niedrigalkoxy, Anisyl, Phenyl, Nitro, Phenethyl, Hiedrigalkyl, Methylendioxyr Anilino, S-Iledrigalkylanilino, Hiedrigalkylphenyl, Diniedrigal3cylainino, Cyclohexyl, Phenoxy, Amino, Acylamino, Niedrigalkylamino und Vledrigalkenyl,
R, und H1, Wasserstoff, Niedrigalkyl und/oder Phenyl,
Rg und R1g Wasserstoff, Niedrigalkyl, Bledrigalkenyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl und/ oder Naphthyl, worin die Substituenten Ez1 ,\ sein können und worin Rg und R'g gleich oder verschieden sein können, und
Niedrigalkyl bedeuten.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel
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- σ - S - ο - ö*o
worin R Wasserstoff, Mercapto, Cyano» Viedrigalkylsulfonyl» Viedrigalkylsulfinyl, Hiedrigalkanoyl, {Crifluoracetyl» Halogenniedrigalkyl» Sulfaayl, Diniedrigalkylsulfanoyl, Garbanyl» Diniedrigalkylcarbanyl» Hydroxy, Halogen, Iiedrigalkylthio, ffiedrigalfcoxy» AnIByI9 Phenyl« Vitro» Phenethyl, Viedrigalkyl» Methylendioxy, Anilino, H-Hiedrigalkylanilinoi Hiedrigalkylphenyl, Diniedrigalkylanino, Oyolohezyl* Phenoxy» ittino, Aoylaoino, VieUrlgaUcylanino und Hledrigalkenyl,
R- und R'~ Waeeeretoff, Hiedrlgalkyl und/oder Phenyl» R1 Vaeseretoff, Hiedrigalkyl oder Phenyl und
B^ und R'g Wasβerstoff, Hiedrigalkyl, Hiedrigalkenyl, Phenyl» Haphthyl, Thienyl» Pyridyl oder substituiertes Phenyl und/oder Kaphthyl bedeuten» worin die Substituenten ß(i-3) Bein ^nnea und vorin Rg und R'g gleich oder versohieden sein kennen» nit den Ausnahnen» daß dann» wenn Rg und R'g beide gleiohzeitig Phenyl bedeuten» aindestens eine der Gruppen R« R1, R- und R1, eine andere Bedeutung als Vasserstoff hat» in dsm Jail, wenn R'g Phenyl bedeutet» mindestens eine der örtippen R1» R-, R*. und Rg eine andere
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Bedeutung ale Wasserstoff hat, wenn E Wasserstoff oder Alkoxy bedeutet und B monosubstituiert ist, und daß dann, wenn R»g Wasserstoff darstellt, mindestens eine der Gruppen R1, B», B'~ und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff bat, wenn R Wasserstoff, Alkoxy, Hitro, Halogen oder Alkenyl bedeutet und R monosubstituiert iet.
9· Verbindungen der allgeneinen fomel
.0-8-0-0-01
worin R Wasserstoff, Mercapto, Cyano, Viedrigalkylsulfonyl, tfiedrigalkylsulfinyl, ITiedrigalkanoyl, Trifluoraoetyl, HaIogenniedrigalkyl, 8ulfaoyl, Biniedrigalkylsulfanoyl, Oarbamyl, Dinlodrlgalkylcarbainyl, Hydroxy, Halogen, liedrigalkylthio, Viedrigalkoxy, Anisyl, Phenyl, Hitro, Fhenetnyl, Viedrigalkyl, Methylendioxy, Anilino, V-Hiedrigalkylanlllno, Viedrigalkylphenyl, Diniedrigalkylaaino, Cyclohexyl, Phenoxy, Amino, Acylamino, Hiedrigalkylaaino und Viedriealkenyl,
R, und R1, Wasserstoff, Hiedrigalkyl und/oder Phenyl,
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12276 W
R1 Wasserstoff, Hiedrigalkyl oder Phenyl,
R, und Rc Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Hiedrigalkanoyl, Phenyl und, wenn Re Wasserstoff ist, Guanyl und
und R'g Wasseretoff, Hiedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, tfaphthyl, Shienyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl und/ oder Haphthyl bedeuten, wobei die Substituenten R(-|_3) sein können und wobei Rg und R'g gleich oder verschieden sein können, mit den Ausnahmen, daß dann, wenn Rg und R'g beide gleichzeitig Phenyl bedeuten, mindestens eine der Gruppen R, R1, R-, R1-, R. und Re eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, in dem Tall, wenn R'g Phenyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R1, R,, R',, R4, Re und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, wenn R Wasseretoff oder Alkoxy bedeutet und R ttonosubstituiert ist, daß dann, wenn R'g Wasserstoff ist, mindestens eine der Gruppen R1, R,, R'~, R4, Rc und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R Wasserstoff, Alkoxy, Nitro, Halogen oder Alkenyl bedeutet und R monosubstituiert ist, und daß dann, wenn R. Alkanoyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R, R1, R~, R'*, Rg und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat*
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10· Verbindungen der allgemeinen ϊοπηβΐ
?6 ?3 ?1 y/0
yj-o-s-0-ο-σ
f/ I ItI
'(1-3) Rt6 RI3 Ψ JF
worin B Wasserstoff, Mercapto, Cyano, Viedrigalkyleulfonyl, ViedrigalkylBUlfinyl, Niedrigalkanoyl, Trifluoraoetyl, Halogenniedrigalkyl, Sulfenyl, Diniedrigalkylsulfaiaoyl, Carbanyl, Diniedrigalkyloarbamyl, Hydroxy* Halogen, Niedrigalkyl thio, ITiedrigalkoxy, Anisyl, Phenyl, Vitro, Phenethyl, Hiedrigalkyl, Methylendioxy, Anilino, H-Hiedrigalkylanilino, Kiedrigalkylphenyl, DiniedrigaUcylainino, Cyclohexyl, Phenoxy, Amino, Acylamino, Hiedrigalkylamino und Kiedrigalkenyl,
R, und E1, Was aera toff, Niedrigalkyl und/oder Phenyl, R1 Vaeeeretoff, Niedrigalkyl oder Phenyl und
und R'g Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hiedrigalkenyle, Phenyl, Haphthyl, Thionyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl und/oder Naphthyl bedeuten, wobei die 8ubstituent«m R(1-3) Bein könn(9n und wobei Bg und H'g gleloh oder ver-
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PJ
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schieden sein können, alt den Auenannen, daß dann, wenn und B'g beide gleichzeitig Phenyl bedeuten, mindestens eine der Gruppen B, B1, B, und B'~ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, in dem Pail, wenn B'g Phenyl ist, mindestens eine der Gruppen E1, B~, R'» und Bg eine andere Be» deutung als Wasserstoff hat, wenn B Wasserstoff oder Alkoxy bedeutet und B monosubstituiert ist, und daß dann, wenn B'g Wasserstoff ist, mindestens eine der Gruppen R1, B», B*. und Bg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn B Wasserstoff, Alkoxy, Nitro, Halogen oder Alkenyl bedeutet·, und B monosubstituiert ist.
11· S-(3»4-Biohlorbenzyl)-L-oysteinhydroohlorid.
12· S- (3,4-Diehlorbenzyl) -a-methyleyst elnhydroohlorid ·
13« S-(3,4-2)iohlorbenzyl)-o>-phenyloyeteinhydroohlorid ·
14. S- [Si- (p-chlorphenyl) -phenylmethyl J-L-oystein ·
15 · S-!Eris-(4-fluorphenyl)-methyl-Ii-oyeteinhydroohlorid·
16. S- (p-dhlorphenyldiphenylmethyl)-Ii-oyeteinhydroohlorid·
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17· S- (α-Haphthylphenylnethyl)-L-oysteinhydroohlorid.
18· Verfahren zur Herstellung von Or-iMinoeäureverbindungen der allgemeinen Fornel
0-8-C-O- 00OH
fi-5)
worin B Wasserstoff, Mercapto» Cyano» Hiedrigalkyleulfonyl, Hiedrigalkylsulfinyl, Hiedrigalkanoyl, Trifluoraoetyl, Halogenniedrigalkyl, SuIfanyl, Diniedrigalkylexilfainoyl, Carbanyl, Diniedrigalkylcarbamylf Hydroxy, Halogen, Viedrigalkylthio, Hiedrigalkoxy, Anieyl» Phenyl, Vitro» Phenetbyl, Hiedrigalkyl, Metbylendioxy» Anilino, H-Hiedrigalkylanilino, Bfiedrigalkylphenyl, Diniedrigalkylanino, Cyclohexyl, Phenoxy, Amino, Aoylamino» Hiedrigalkylamino und Hiedrigalkenyl»
R« und H1, Vaaaeretoff» Hiedrigalkyl und/oder Phenyl»
R1 Wasserstoff» Hiedrigalkyl oder Phenyl»
Ε* und Η« Wasserstoff» Hiedrigalkyl, Hiedrigalkanoyl,
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Ti
Phenyl und, venn Re Wasserstoff let» Guanyl und
und B'g Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Viedrigalkenyl, Phenyl, laphthyl, Thienyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl und/ oder laphthyl bedeuten, wobei die Substituents Bs1 *% sein können und vobei Bg und R*g gleich oder Tersohieden sein können, «it den Ausnahmen, das dann, wenn Hg und B*g beide gleiohseitig Phenyl bedeuten, mindestens eine der Gruppen ^ B. B1, B-, B'.f Ri und R5 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, in den Tall, wenn R'g Phenyl bedeutet, aindestens eine der Gruppen R1, R-, R'-, R., R. und Rg eine andere Bedeutung als Vaeeerstoff besltet, wenn R Vasseretoff oder Alkoxy ist und R »onosubstituiert ist, daß dann, wenn R*g Wasserstoff bedeutet, mindestens eine der Gruppen I1, R,, B1*» Rj» Rc und Rg eine andere Bedeutung als Waeserstoff hat, wenn R Wasserstoff, Alkoxy, Vitro, Halogen oder Alkenyl bedeutet und R aonosubstituiert let, und daß dann, wenn Rj
ί Alkanoyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R9 R1, R«, ^
R1-, Re und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff beeitst, dadurch gekennaeichnet, dafl nan eine Verbindung der allgeaeinen Porael
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R/- Η«
ι» ,3
ο - s — ο - σ - oh
•"5
worin Β» H1, R,, H1,, R., Re, Rg und B*^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, unter Bildung der gewUnsohten Q-Aminosäureverbindung hydrolysiert»
19« Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R Halogen» R1, R,, R1,, R. und Rc sämtlich Wasserstoff und Rg und R'g Phenyl, Haphthyl oder substituiertes Phenyl bedeuten.
20· Verfahren zur Herstellung von q-Aninosäureverbindungen der Pornel
.0-S-O-O- 00OH
worin R Wasserstoff, Heroapto, Cyano, Hiedrigalkyleulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, NiedrlgaUcanoyl, Srlfluoraoetyl, Halogenniedrigalkyl, SuIfanyl, Diniedrigalkylsulfanoyl,
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1 09885/ 19H
Carbamyl, Diniedrigalkylcarbamyl, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkylthio, ffiedrigalkoxy, Anisyl, Phenyl, Nitro, Phenethyl, Nledrigalkyl, Methylendioxy, Anilino, I-Jiiedrigalkylanilino, ffiedrigalkylphenyl, Diniedrigalkylamino, Cyclohexyl, Phenoxy, Amino, Acylamino, Niedrigalkylamlno und Niedrigalkenyl,
B- und R· Wasserstoff, Hiedrigalkyl und/oder Phenyl, B1 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl, und
Bg und R'g Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenylr Phenyl» Naphthyl, Ihienyl, Pyridyl oder substituiertee Phenyl und/oder Naphthyl, wobei die Substituenten Hz1-V sein können und wobei Bg und B'g gleich, oder verschieden sein können, bedeuten, mit den Ausnahmen, daß dann, wenn B6 und B'g beide gleichzeitig Phenyl bedeuten, mindestens eine der Gruppen B, E1, H, und B1- eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, daß in dem Pail, wenn R'g Phenyl let» mindestens eine der Gruppen R1, B~, B'~, R4, R~ und Bg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn B Wasserstoff oder Alkoxy bedeutet und B uonosubstituiert ist» und daß dann, wenn Bfg Wasserstoff ist, mindestens eine der Gruppen B1, B., B'~ und Bg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn B Wasserstoff, Alkoxy, Nitro, Halogen oder Alkenyl bedeutet und B aonosubstituiert 1st, dadurch gekennzeichnet,
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daß nan eine Verbindung der Formel
o-s-0-σ-ο
t II»
C η
worin R, R1, R5, R'_, Rg und R'g die oben angegebene Bedeutung besitzen, zu der gewünschten cx-Aminosäureverbindung hydrolysiert.
21. Verfahren nach Anspruch 20, daduroh gekennzeichnet, daß R Halogen, R1, R,, R*-, H4 und R5 sämtlich Wasserstoff und Rg und R'g Phenyl, Haphthyl oder substituiertes Phenyl bedeuten.
22. Verfahren zur Herstellung von a-Aminosäureverbindungen der Porrael
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(1-3) Ε'6
|O ,3 ,1 C-S-C-C- COOH
worin R Wasserstoff, Mercapto, Cyano» Hiedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Hiedrigalkanoyl, Irifluoracetyl, HaIogenniedrigalkyl, Sulfenyl, Diniedrigalkylsulf amoyl, Garbaxnyl» ™ Siniedrigalkylcarbamyl» Hydroxy» Halogen» Hiedrigalkylthlo, Hiedrigalkoxy» Anisyl, Phenyl, Hiiro» Phonethyl, Hiedrigalkyl, Hethylendioxy» Anilino» Π-Hiedrigalkylanillno» Niedrlgalkylphenyl» Diniedrigalkylaiaino» Cyclohexyl» Phenoxy, Amino» Acylamino» Hiedrigalkylanino und HiedrigaUcenyl»
R, und R*. Wasserstoff, Hiedrigalkyl und/oder Phenyl» R1 Wasserstoff» Hiedrigalkyl oder Phenyl»
R. und Rc Wasserstoff» Hiedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, Phenyl und, wenn R^ Wasserstoff ist» Guanyl» und
Rg und R'g Wasserstoff, Hiedrigalkyl» Hiedrigalkenyl, Phenyl, Haphthyl, Shienyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl und/ oder Haphthyl bedeuten, wobei die Substituenten B/1aa.\ sein können und Rg und R'6 gleich oder verschieden sein kSnnen, mit den Ausnahmen, daß dann, wenn Rg und R*g beide gleich-
- 75 -109885/19U
zeitig Phenyl bedeuten, mindestens eine der Gruppen R, R1, R,, R1-, R. und Rc eine andere-Bedeutung als Wasserstoff bat, in dem Pail, wenn R'g Phenyl ist, mindestens eine der Gruppen R1, R-, R*-, R., R- und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R Wasserstoff oder Alkoxy bedeutet und R monosubstituiert ist, daß dann, wenn R'g Wasserstoff ist, mindestens eine der Gruppen R1, R-, R» , R., R- und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff bat, wenn R Wasserstoff, Alkoxy, Nitro, Halogen oder Alkenyl darstellt und R mono substituiert ist, und daß dann, wenn R* Alkanoyl ist, mindestens eine der Gruppen R, R1, R-9 R'«, Re und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff bat, daduroh gekennzeichnet, daß man ein α-eubetituiertes Bensylbalogenid der Formel
worin R, Rg und Rfg die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z Halogen darstellt, mit einer Oyeteinverbindung der Formel
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HS - C - O- COOH
worin R1, R-, R1v ^a uu<* % ^ie oben angegebene Bedeutung besitzen, utaaetat.
23* Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet» daß R Halogen, R5, R», R1, R. und R5 sämtlich Viasserotoff und R^ und R*g Wasserstoff, Phenyl, Haphthyl oder substituiertes Phenyl bedeuten.
24· Verfahren sur Herstellung von a-Aminosäureverbindungen der Formel
worin R Wasserstoff, Mercapto, Cyano, Niedrigalkyleulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkanoyl, !Drifluoracetyl, HaIogenniedrigalkyl, SuIf anyl, Diniedrigalkylsulfasioylt Carbapyl,
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Diniedrigalkylcarbaayl, Hydroxy, Halogen» Iiedrigalkylthio, Hiedrigalkoxy, Anieyl, Phenyl, litro» Phenethyl» Iledrigalkyl, Methylendioxy, Anilino, I-Iiedrigalkylanilino, Hiedrigalkylphenyl, Dinledrigalkylaaino, Cyclohexyl, Phenoxy, Amino, Acylamino» Iiedrigalkylamino und Vledrlgalkeuyl,
E, und B* · Wasserstoff, liedrigalkyl und/oder Phenyl» R1 Vaseerstoff» Hiedrlgalkyl oder Phenyl»
IL und B5 Wasserstoff, liedrigalkyl» Iiedrigalkanoyl, Phenyl und, wenn Be Wasserstoff 1st, Guanyl und
und B'g Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Viedrigalkenyl, Phenyl, Haphthyl, Xhienyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl und/ oder Naphthyl bedeuten, wobei die Substituents &/·)_,% ßein können und wobei Bg und R*g gleioh oder rersohieden sein können, mit den Ausnahmen, daß dann, wenn Bg und R'g beide gleichseitig Phenyl bedeuten, mindestens eine der Gruppen B, B1, B,, Β'«* B* und Be eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, dafi in dem Pail, wenn Rfg Phenyl ist» mindestens eine der Gruppen B1, B-, B1,, B., B5 und Bg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn B Wasserstoff oder Alkoxy darstellt und B monosubstituiert 1st, dafi dann, wenn B'g Wasserstoff ist, mindestens eine der Gruppen B1,
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R31 Η1·, R<, Ee und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat» wenn R Wasserstoff, Alkoxy, Vitro» Halogen oder Alkenyl bedeutet und R monosubstituiert 1st» und daß in dem Pail» wenn R4 Alkanoyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R, R1, R-, R*,, Ec und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff bat, dadurch gekennzeichnet« daß man ein α-substituiertes Benzylmercaptan der Formel
1C1-3)
worin R, Rg und R'g die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Halogen-a-aininopropiotiBäure der Pormel
R3 R1 X-C-O- 00OH
worin R1, E,, R« , R4 und Re die oben angegebene Bedeutung besitzen und X Halogen darstellt, umsetzt·
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So
25* Verfahren nach Anspruch 24-, dadurch gekennzeichnet, daß B Halogen, R-, R1*, R1, R* und Rk sämtlich Wasserstoff und Rg und R'g Phenyl, Haphthyl und substituiertes Phenyl bedeuten.
26. Verfahren zur Herstellung von a-Aminosäureeeter- oder -amidverbindungen der allgemeinen Formel
?6 ,3 ?1
^,-0-S-O-O- COR,
'(1-3) " HI6 Ht3 ]/R4
worin R Viasserstoff, Mercapto, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Kiedrigalkylsulfinyl, Kiedrigalkanoyl, Trifluoracetyl, HaIogenniedrigalkyl, SuIfamyl, Siniedrigalkyleulfasioyl, Carbamyl, Diniedrigalkylcarbamyl, Hydroxy, Halogen, ITiedrigalkylthio, Riedrigalkoxy, Anisyl, Phenyl, Nitro, Phenethyl, Hiedrigalkyl, Methylendioxy, Anilino, N-Niedrigalkylanilino, Niedrigalkylphenyl, Diniedrigalkylamino, Cyclohexyl» Phenoxy, Amino, Acylamino, Niedrigalkylamino und Hiedrigalkenyl,
R2 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyloxy, Hiedrigalkinyloxy, Cyclopropylmethyloxy, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy, Polyniedrigalkoxyniedrigalkoxy, Diniedrigalkylaminoniedrig-
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if
alkoxy, Piperidinoniedrigalkoxy, 1-Pyrrolidinylniedrigalkoxy, Morpholinoniedrigalkoxy, 1-Nieärigalkyl-2-pyrrolldinylniedrigalkoxy, 1 -Niedrigalkyl-2-piperidinylniedrigalkoxy, N'-Niedrigalkyl-N-piperazinylniedrigalkoxy, Phenoxy, p-Niedrigalkanoylaminophenoxy, Phenylniedrigalkoxy, Carbamylphenoxy, ITiedrigalkoxyphenylnledrigalkoxy» Phenylniedrigalkenyloxy, !tetrahydrofurfuryloxy, Diniedrigalkylaminocyclohexyloxy, Amino, Niedrlgalkylamino, Diniedrigalkylamino, Glucoeamino, Glycosylamino, Niedrigalkenylamino, Phenylniedrigalkylamino, Halogenanilino, 1-Niedrigalkylpiperidinyl-2-niedrigalkylamino, Tetrahydrofurfurylamino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino, Morpholino, N'-Hiedrigalkyl-lipiperazinyl, Piperassino, N-Phenylpiperazino, Piperidino, Benzylamino, Anilino, Hiedrigalkoxyanilino, Cycloniedrigalkylamino, Pyrrolidino, N-Hydroxyniedrigalkylpiperazino, H,N-Diniedrigalkylcarbamylniedrigalkylamino, N,H-Diniedrigalkylaminoniedrigalkylamino, 1-Niedrigalkylpyrrolidino-2-niedrigalkylamino, H-Carbobenzyloxyniedrigalkylamino und OZ, worin Z ein Kation bedeutet, sowie die symmetrischen Anhydride der Säuren,
IU und R8 3 V/asserstoff, Niedrigalkyl und/oder Phenyl, R1 Wasserstoff, Nicdrigalkyl oder Phenyl,
R^ und R5 Waoserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, Phenyl und, v/enn R^ Viasserstoff ist, Guanyl, und
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R6 und R'g Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl oder substituiert es Phenyl und/oder Naphthyl bedeuten, worin die Subetituenten R(i-3) sein können und wobei Rg und B'g gleich oder verschieden sein können, mit den Ausnahmen, daß dann, wenn Rg und R'g beide gleichzeitig Phenyl bedeuten, mindestens eine der Gruppen R, R1, R,, R' , R. und H~ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in dem Pail, wenn R'g Phenyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R1, R~, R',, R-, R^ und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn H Wasserstoff oder Alkoxy bedeutet und R monosubstituiert ist, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, daß dann, wenn R'g Viasserstoff bedeutet, mindestens eine der Gruppen R1, R-, R'.^. R., Rc und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R Wasserstoff, Alkoxy, Nitro, Halogen oder Alkenyl bedeutet und R monosubstituiert ist, und daß in dem Fallwenn R. Alkanoyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R. R1, R~, R'~, Rc und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und IU die oben angegebene Bedeutung besitzt; äadurch gekennzeichnet, aad 2uan die sntspr sch ende freie α-Aminosäure unter Bildung des gewünschten a-Aminosäureesters verestert und gewUnschtenfalls den so gebildeten a-Aminosäureester unter Bildung des gewünschten oi säureamids amidiert.
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27o Pharmazeutische Zusammensetzungen In DoeierungseinheitsforxQ, dadurch gekennzeichnet, daß sie ssvischen 5 und 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel
?3 ?
.0-S-C-G- COR, ι t
Rf IS,
worin R Wasserstoff, Mercapto, Cyano, Hledrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrigalkanoyl, IDrifluoracetyl, HaIogenniedrigalkyl, SuIfamyl. Diniedrigalkylsulfamoyl, Carbamyl, Diniedrigalkylcarbamyl, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkylthio, Miedrigalkoxy, Anisyl, Phenyl, Nitro, Phenethyl, Hiedrigalkyl, Hethylendioxy, Anilino, N-Kiedrigalkylanilino, Kiedrigalkylphenyl, Diniedrigalkylamino, Cyclohexyl, Phenoxy, Amino, Acylamino, Niedrigalkylamino und Hiedrigalkenyl,
R2 Hydroxy, Hiedrigalkoxy, Hiedrigalkenyloxy, Hiedrigalkinyloxy, Cyclopropylmethyloxy, Kiedrigalkoxyniedrigalkoxy» Polyniedrigalkoxyniedrigalkoxy, Diniedrigalkylaminoniedrigalkoxy, Piperidinoniedrigalkoxy, 1-Pyrrolidinylniedrigalkoxy, Morpholinoniedrigalkoxy, 1-Hiedrigalkyl-2-pyrrolidinylniedrigalkoxy, 1 -Niedrigalkyl-2-piperidinylniedrigalkoxy, N'-Niedrigalkyl-H-piperazinylniedrigalkoxy, Phenoxy,
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12276 it
p-Niedrigalkanoylaminophenoxy, Phenylniedrigalkoxy, Carbamylphenoxy, Niedrigalkoxyphenylniedrigalkoxy, Phenylniedrigalkenyloxy, Tetrahydrofurfuryloxy, Diniedrigalkylaminocyclohexyloxy, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Glucosamino, Glycosylamino, Niedrigalkenylamino, Phenylniedrigalkylamino, Halogenanilino, 1-Niedrigalkylpiperidinyl-2-niedrigalkylamino, Tetrahydrofurfurylamino, 1,2,5» 6-Tetrahydropyridino, Morpholino, N1-Niedrigalkyl-N-piperazinyl, Piperazine N-Phenylpiperazino, Piperidino, Benzylamino, Anilino, Niedrigalkoxyanilino, Cyeloniedrigalkylamino, Pyrrolidino, N-Hydroxyniedrigalkylpiperazino, N^-Diniedrigalkylcarbamylniedrigalkylamino, N,N-Diniedrigalkylaminoniedrigalkylamino, i-Niedrigalkylpyrrolidino-2-niedrigalkylaminof N-Carbobenzyloxyniedrigalkylamino und OZ, worin Z ein Kation bedeutet, sowie die symmetrischen Anhydride der Säuren,
R, und H1» Wasserstoff, Niedrigalkyl und/oder Phenyl, R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl,
R. und Rc Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, Phenyl und, wenn Rc Wasserstoff ist, Guanyl, und
R6 und R'g Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl und/ oder Naphthyl bedeuten, worin die Substituenten R(-j_3) sein
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können und wobei Rg und R'g gleich oder verschieden sein können, mit den Ausnahmen, daß dann, wenn Rg und Rfg beide gleichzeitig Phenyl bedeuten, mindestens eine der Gruppen R, R1, R,, R',, Rj und Rc eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in dem Fall, wenn R'g Phenyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R1, R~, R'~, R*, Rc und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R Wasserstoff oder Alkoxy bedeutet, und R monosubstituiert ist, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, daß dann, wenn R'g Wasserstoff bedeutet, mindestens eine der Gruppen R1, R,, R'., R., Rc und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R WasserBtoff, Alkoxy, Nitro, Halogen oder Alkenyl bedeutet und R monosubstituiert ist, und daß in dem Fall, wenn R, Alkanoyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R, R1, R,, R1,, Rc und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt,enthalten»
28. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R Halogen, R,, R1,, R., R. und Rc sämtlioh Wasserstoff, R2 die Gruppe OH und Rg und R'g Phenyl, Naphthyl.und substituiertes Phenyl bedeuten.
29· Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch
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27, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Beetandteil S-(p-Chlorphenyldiphenylmethyl)-L-eystein ist.
3Oo Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil S-(a-Naphthylphenylmethyl)-L-cystein ist.
JV. **■
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