AT299910B - Verfahren zur Herstellung von neuen Cysteinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Cysteinderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter neuer   ss-Aralkyl-thio-subst.-   -   aminosäuren ;   sie betrifft auch die Herstellung entsprechender neuer Ester und Amide. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Cysteinderivate haben die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 R Wasserstoff, Mercapto, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl,, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrig- alkanoyl, Trifluoracetyl, Halogenniedrigalkyl, Sulfamoyl, Diniedrigalkylsulfamoyl,
Carbamoyl, Diniedrigalkylcarbamoyl, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkylthio, Niedrig- alkoxy, Anisyl, Phenyl, Nitro, Phenäthyl, Niedrigalkyl, Anilino, N-Niedrigalkyl- anilino, Niedrigalkylphenyl, Diniedrigalkylamino, Cyclohexyl, Phenoxy, Amino,
Acylamino, Niedrigalkylamino und Niedrigalkenyl ; wobei zwei Reste R gemeinsam auch Methylendioxy symbolisieren können ;

   R 1 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl, R 2 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Cyclopropylmethyloxy, 
 EMI1.3 
 
Pyrrolidinylniedrigalkoxy,alkanoylaminophenoxy, Phenylniedrigalkoxy, Carbamylphenoxy Niedrigalkoxyphenylniedrigalkoxy, Phenylniedrigalkenyloxy, Tetrahydrofurfuryloxy, Diniedrigalkylaminocyclohexyloxy, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Glucosamino, Glycosylamino, Niedrigalkenylamino, Phenylniedrigalkylamino, Halogenanilino,   1-Niedrigalkylpiperidinyl-2- niedrigalkylamino, Tetrahydrofurfurylamino, 1, 2, 5, 6- Te-    trahydropyridino, Morpholino, N'-Niedrigalkyl-N-piperazinyl, Piperazino, N-Phenyl- 

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 EMI2.1 
 

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   Die erfindungsgemäss erhältlichen Cysteinderivate können auch in pharmazeutischen Präparaten mit verschiedenen Salicylaten, wie Acetylsalicylsäure, verwendet werden. Diese Präparate können 0, 1 bis 8, 0 g Acetylsalicylsäure und 0, 5 bis 10, 0 g der   a-Aminosäureverbindung   enthalten. Vorzugsweise können diese Präparate etwa 250 mg der   a-Aminosäureverbindung   und etwa 300 mg Aspirin zusammen mit Bindemitteln enthalten. Diese Bindemittel können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie
Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Kalziumphosphat oder Natriumphosphat, granulierende und zerfallende Mittel, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, beispielsweise Stärke,
Gelatine oder Akazin, und Gleitmittel sein, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. 



   Die antirheumatischen Eigenschaften von Penicillamin sind in der Literatur beschrieben. Dabei ist der Wirkungsmechanismus noch nicht vollständig klar. Gemäss A. Lorber (Nature, 210, S. 1235 [18. Juni 1966]) sind Chelatbildung mit bivalenten Metallen, wie Kupfer, und Verteilung der freien   Su1fhydry1gruppe   in einer Austauschdissoziation mit   durch Disulfid verknüpften Immunglobulinen   in vivo zwei mögliche Wirkungsweisen. Es ist bekannt, dass eine freie Sulfhydrylgruppe gegenüber Thioäthern im allgemeinen als Metallkomplexbildungsligand bevorzugt ist und Thioäther nicht in der Lage sind, in vivo Disulfidbindungen auszubilden.

   Es wurde somit unerwarteterweise gefunden, dass eine Anzahl von
Aralkylthioäthern, von denen man weiss, dass sie in vivo keine   Su1fhydrylstoffwechse1produkte   bilden, tatsächlich antirheumatische Aktivitäten besitzen, die der Aktivität von Penicillamin überlegen sind. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen liegen als Racemate oder in ihrer optisch aktiven -   1- oder +d-Form   vor. Für pharmazeutische Zwecke können die Verbindungen in Form ihrer Racemate oder als optisch aktive Formen verwendet werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Cysteinverbindungen besteht in seinem 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 gegebenenfalls den so gebildeten   a-Aminosäureester   in das a-Aminosäureamid überführt. 



   Diese Reaktion kann mittels jeder bekannten Hydrolysereaktion für Nitrile durchgeführt werden, beispielsweise mit einer Säure in Gegenwart von Wasser (vorzugsweise einer anorganischen Säure) bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei oder nahe der Rückflusstemperatur des Systems). Es kann jede Säure, sowohl organisch als auch anorganisch, verwendet werden, die in Wasser löslich ist. Repräsentative Säuren dieser Klasse sind z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. 



   Die Racemate können nach jeder herkömmlichen Methode in   ihre-l-oder+d-Form   umgewandelt werden, beispielsweise durch Bildung eines Salzes der racemischen Aminosäure mit einer optisch aktiven Base oder Säure, wie   a-Phen thy1amin   oder Weinsäure. Diese optisch aktiven Salze können durch fraktionierte Kristallisation getrennt und durch Behandlung mit Säure oder Base in die optisch aktive   a- Aminosäure   zurückverwandelt werden. 



   Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können zweckmässigerweise durch die folgenden Umsetzungen hergestellt werden : 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 :Bedeutung, R7 bedeutet Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl, und X stellt ein Halogen, vorzugsweise Chlor, dar. 



   Die Reaktionsbedingungen für diese Verfahrensschritte sind folgende : 
 EMI4.4 
 zugsweise Natriumhydrogensulfid) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise niedrigen Alkanolen) bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei oder nahe der Rückflusstemperatur des Systems. 



   Stufe   (2) :  
Umsetzung mit Natrium in einem niedrigen Alkanol und anschliessende Zugabe eines Halogenacetals der Formel 
 EMI4.5 
 vorzugsweise eines Chloracetals, worin R7 Methyl bedeutet, und Umsetzung bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei oder nahe der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels). 



   Stufe   (3) :  
Hydrolyse durch eine der üblichen Methoden für die Umwandlung von Acetalen in ihre entsprechenden Aldehyde. Beispielsweise Umsetzung mit einer anorganischen Säure (wie   HC1,     HSO)   bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise bei oder nahe der Rückflusstemperatur der Systeme) ; Rl der so gebildeten Verbindung IV muss Wasserstoff sein. 

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  Stufe   (4) :   Gleich wie bei Stufe (2), wobei äquivalente Mengen von Ketonen der Formel 
 EMI5.1 
 worin X ein Halogen (vorzugsweise Chlor) darstellt und   R   die oben angegebene Bedeutung hat, jedoch keinen Wasserstoff darstellt, an Stelle des Acetals verwendet werden. 



   Stufe   (5) :  
Umsetzung gemäss der bekannten Strecker-Reaktion, beispielsweise Umsetzung einer Mischung aus Ammoniumchlorid, einem Alkalicyanid und Ammoniak mit Niedrigalkylaminen   (Äthylamin,   Butylamin u.dgl.). Diniedrigalkylaminen (Dimethylamin, Äthylpropylamin   u. dgl.).   Phenylamin oder Phenylniedrigalkylaminen (Phenethylamin, Phenylmethylamin) bei jeder geeigneten Temperatur, vorzugsweise bei oder nahe bei Raumtemperatur. 



   Die Tritylcarbinole werden leicht durch Hydrolyse der entsprechenden Halogenverbindungen mit Wasser oder verdünnten Basen gemäss herkömmlichen Methoden hergestellt. Die   Mono-,     Di- und   Triarylmethylhalogenide sind bekannt. 



   Die Zwischenprodukte III, IV und V sind neue Verbindungen. 



   Die gewünschten   a-Aminosäureester   können direkt aus dem Nitril hergestellt werden, wenn bei der 
 EMI5.2 
 Hydrolyse in Wasser bei Temperaturen bei oder unter Raumtemperatur durchgeführt wird. 



   Alternativ können die gewünschten neuen Ester oder Amide durch Veresterung der entsprechenden freien Säure unter Verwendung des für die Bildung der gewünschten Estergruppe geeigneten Alkohols oder durch Amidierung der Esterverbindung mit dem zur Bildung der gewünschten Amidgruppe geeigneten Amin erhalten werden. Zur Herstellung dieser Ester oder Amide können alle üblichen Reaktionsbedingungen verwendet werden, beispielsweise die Umsetzung der   a-Aminosäure   mit Alkohol in Gegenwart der anorganischen Säure bei erhöhter Temperatur oder die Umsetzung eines   c & -Aminosäureesters   (beispielsweise eines Alkylesters) mit Ammoniak oder einem geeigneten   R-Amin   bei Temperaturen bei oder unter Raumtemperatur. 



   Eine andere zweckmässige Arbeitsweise zur Herstellung eines   Rl-a-Dimethylaminoesters   oder - amids besteht in der Umsetzung der entsprechenden   &alpha;-Aminoverbindung   mit Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff über Palladium. wobei die   a-Dimethylaminosäure   hergestellt wird. 



   Die neuen   &alpha;-Guanidinoaminosäureverbindungen   können durch Umsetzung der geeigneten a-Aminosäureverbindung mit S-Methylisothioharnstoffsulfat in Gegenwart von Ammoniak hergestellt werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen. 



    Beispiel 1: S-Benzyl-&alpha;-methyl-DL-cystein:   
 EMI5.3 
    10 Mol [ (Phenyl)-methylthio]-aceton werden im Verlauf von etwa 30 min zu einer gut gerührtenMischung von 11, 5 g Ammoniumchlorid, 10, 4 g Natriumcyanid, 70 ml   konz. wässeriger Ammoniaklösung und 40 ml mit gasförmigem Ammoniak gesättigtem Äthanol gegeben. Bei Raumtemperatur wird über Nacht weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei sich das entsprechende Aminonitrilzwischenprodukt als öliger Rückstand ergibt. Das rohe Öl wird hydrolysiert, indem es mit 60 ml konz. Chlorwasserstoffsäure 2, 5 h am Rückfluss gehalten wird. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und der pH-Wert wird durch Zugabe von konz. wässerigem Ammoniak auf etwa 6 eingestellt.

   Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, gut mit kaltem Wasser gewaschen und aus siedendem Wasser kristallisiert ; beim Abkühlen wird   S-Benzyl-&alpha;-methyl-DL-cystein   vom F. = 233 bis 2340C erhalten.   Ausbeute : 66   d. Th. 



   Ersetzt man in der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise das [   (Phenyl)-methylthio]-aceton   durch entsprechende   Arylmethylthiomethylke1Pne   oder Arylmethylthioaldehyde, so erhält man : 
 EMI5.4 
 

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4-Dichlorbenzyl)- a-methyl-DL-cystein,S-   (3,     5-Dichlorbenzyl)-L-cystein,   F.   = 194 bis 1980 C   S-   (p-Methylbenzyl)-L-cystein,   Zers. =2060C ; S- (ss-Naphthylmethyl)-L-cystein, Zers. =2020C ; S- (4-Trifluormethylbenzyl)-L-cystein, Zers. = 208 C; S- (5-Chlor-2-thienyl)-L-cystein, Zers. = 199 C; S-   (p-Methylthiobenzyl)-L-cystein,   Zers. 1980C ; S- (o-Methylthiobenzyl)-L-cystein, Zers. = 195 C;

   S-   (p-Fluorbenzyl)-L-cystein,   F. = 189 bis   1960C :   S- (o-Chlorbenzyl)-L-cystein, F. = 194 bis 2000C ; S- (2, 6-Dichlorbenzyl)-L-cystein, F. = 209 bis   2120C ;   S-   (&alpha;-Naphtylmethyl)-L-cystein,   F. = 194 bis   1970C :   S- (3-Chlorbenzyl)-L-cystein, F. = 196 bis   2040C ;   
 EMI6.1 
 ;S (3-Methoxybenzyl)-L-cystein, F. = 200 bis   2020C :   S- (3-Trifluormethylbenzyl)-L-cystein, Zers. = 180 bis   1850C ;   S- (2-Pyridylmethyl)-L-cystein-di-HCl, Zers.   = 189   bis   1900C ;   
 EMI6.2 
 (2, 4- Dichlorbenzyl)-L-cystein,S- (m-Chlorphenyldiphenylmethyl)-L-cystein, F. = 154 bis 157 C;

   S- (p-Methoxyphenyldiphenylmethyl)-L-cystein, F. = 166 bis 167 C; 
 EMI6.3 
 = 155 bis, 158OC,S-(Diphenyl-4-pyridylmethyl)-L-cystein, Zers. 2450C. 



  Beispiel 2 : S-Benzyl-N, N-dimethyl-L-eystein : 
 EMI6.4 

Claims (1)

1. 025PATENTANSPRÜCHE : EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 R Wasserstoff, Mercapto, Cyano, Niedrigalkylsulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Niedrig- alkanoyl, Trifluoracetyl, Halogenniedrigalkyl, Sulfamoyl, Diniedrigalkylsulfamoyl, Carbamoyl, Diniedrigalkylcarbamoyl, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkylthio, Niedrig- alkoxy, Anisyl, Phenyl, Nitro, Phenäthyl, Niedrigalkyl, Anilino, N-Niedrigalkyl- anilino, Niedrigalkylphenyl, Diniedrigalkylamino, Cyclohexyl, Phenoxy, Amino, Acyl- amino, Niedrigalkylamino und Niedrigalkenyl ; wobei zwei Reste R gemeinsam auch Methylendioxy symbolisieren können ;

   R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl ; R j ; Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenyloxy, Niedrigalkinyloxy, Cyclopropylmethyloxy, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy, Polyniedrigalkoxyniedrigalkoxy, Diniedrigalkylamino- niedrigalkoxy, Piperidinoniedrigalkoxy, 1-Pyrrolidinylniedrigalkoxy, Morpholinonied- rigalkoxy, 1-Niedrigalkyl-2-pyrrolidinylniedrigalkoxy, 1-Niedrigalkyl-2-piperidinyl- niedrigalkoxy, NI - Niedrigalkyl- N - piperazinylniedrigalkoxy, Phenoxy, p-Niedrig- alkanoylaminophenoxy, Phenylniedrigalkoxy, Carbamylphenoxy, Niedrigalkoxyphenyl- niedrigalkoxy, Phenylniedrigalkenyloxy, Tetrahydrofurfuryloxy, Diniedrigalkylamino- cyclohexyloxy, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Glucosamino, Gly- EMI7.4 Z ein Kation bedeutet ; R, und Ri, Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl ;

   R4 und R 6 Wasserstoff. Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl oder Phenyl bedeuten, und, wenn R4 Wasserstoff ist, kann R g auch Guanyl sein ; und Rg und Ri, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyridyl oder durch R substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeuten und wobei Rg und Ri. gleich oder verschieden sein können, und im Falle, wenn Rg und/oder RIg Naphthyl, Thienyl oder Pyridyl bedeuten, die Gruppe A auch Wasserstoff bedeuten kann ;

   mit den Ausnahmen, dass dann, wenn Rg und R'g beide gleichzeitig Phenyl bedeuten, mindestens eine der Gruppen R, R R, R' ;, R und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, in dem Fall, wenn Ri, Phenyl bedeutet, mindestens eine der Gruppen R Rg, R' ;, R , Rg und Rg eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, wenn R Wasserstoff oder Alkoxy ist und nur ein Substituent R vorhanden ist, dass dann, wenn Ri, Wasserstoff bedeutet, mindestens eine der Gruppen EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3