DE1768007A1 - 5,10-Methano-Derivate von 10,11-Dihydrodibencocycloheptenen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

MERCK Jb CO., IKC.

126 Säet Lincoln Avenue« Rehway, N. J. 07065, V. St.. A,

5,10-Methano-Derivatβ von lOtH-Dihydrödibenzocycloheptenen und Verfahren zn ihrer Herstellung

Diese Erfindung betrifft 10,11~Dibydro~5,10-methan«-Derivate von Dibenzocycloheptene, deren 5-Stellung durch einen organischen Rest substituiert ist, -, und insbesondere 10,11-Dihydro-5»10-aethanodibenEooyclfoheptenet> die einen in 5-Steilung gebundenen« geeftttigten oder ungesättigten A3Jcyl- oder einen geeftttigten oder ungesättigten substit.-Alky1-Subetituenten haben.

Die Erfindung umfasst lOjJI-Dihydro-S.IO-methano-dibeneocvoloheptene, die in der 5-8teilung eine Aminoalkyl-Seitenkette aufweisen» die gegebenenfalls durch Ketonsauerstoff oder Hydroxyl veiter substituiert ist und ausserdea gesättigt oder ungesättigt stln kann.

109844/1859

10 908

Die Erfindung uafasst auch 5-Alkanoyl-10₍11-dlhydro-5H-dlbenco^tdJT-cyolohepten-Verblndungeii, dl·' Zwischenprodukt« für die Herstellung der erfindungegeaäsaen, biologlsob wirksamen

Verbindungen darstellen«

Die Erfindung betrifft auch Verfahren eur Herstellung τon 5~Aminoalkyl- 10,11 -dihydro-5,10-aethanodlbensocyclotiept en-Verbindungen und von Zwischenprodukten für die Herstellung dieser Verbindungen aus 9-Alkanoyl-, s.B. 9-Acetylanthraoen-Verbindungen, wie"9<-Alkanoyl-9» 10-dihydro-9»10-&tnano-11-(-carboxy- oder -carbalkoxy-J-anthracen-Verbindungen oder 5-Alkanoyl-IO,11-dihydro-5,10-methano-i1-(-acyloxy- oder -hydroxy-i-dibenzocyclohepten-Verbindungen.

Die neuen Verbindungen, die für die Erfindung repräsentativ sind, sind 5,IO-Methano-10,ii-dihydrodibeneocyclohepten-Verbindungen, die in der 5-Stellung des Dibenaocyolohepten-Molelcüle Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkanoyloxy-Substituenten enthalten. Repräsentative Verbindungsgruppen, dl· unter den Schutibereich der Erfindung fallen, sind diejenigen, bei welchen der 5-Alkyl-Substituent an irgendeine» der Kohlenstoffatom« der Seitenkette «inen prim.-Amin-, einen eek.-AmiÄ - oder eln«n tert«»Aain-Subetituenten, inabesondere I-alkylierte sekundär· oder tertiäre Aaln-Oruppen, in welchen die I-Alkyl-Heste

— 2 —
109844/18^^

10 908

Methyl, Äthyl, Propyl, Iaopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl oder t-Butyl sind, trägt.

Ton der Erfindung werden auch tert.-aeinoalkylsubstituiert· Verbindungen umfasst, in welchen der tertiäre Amineticketoff in einem heterocyclischen Hing Bit 5 oder 6 Gliedern gebunden ist, der gegebenenfalls zusätzliche Heteroatome, wie Stiokstoff, Sauerstoff oder Schwefel« enthält, die mit der zur Vervollständigung des 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes erforderlichen Anzahl von Kohlenstoffatomen verbunden sind«

Unter den Schutsbereich der Erfindung fallen auch solche Verbindungen, die zusätzliche funktioneile Substituenten an irgendeines der Kohlenstoff atome der Alkyl-Seicenlcette gebunden enthalten. Zu diesen Substituenten gehören Hydroxyl, Ketonsaue rat off, Acyloxy (insbesondere Alkanoyloxy), Halogen und/ oder Amino (primäres, sekundäres oder tertiäres Amino einschliesslich heterocyclieches Aaino der oben erwähnten Art).

Zu den erfindungsgenässen Verbindungen gehören 5-Alkyl- oder -BUbstit .-Alkyl-5, IO-methano-10,11-dihydrodibenzocyclohepten-Yerbindungen, deren 5-Alkyl- oder substit.-Alkyl-Reete sowohl gesättigte als auch ungesättigte Derivate, wie 5-Methyl, Äthyl. Prbpyl, Isopropyl, Butyl, verzweigtkettiges Butyl, wie Zso-

- 3 109844/1859

10 908

butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl, wie auoh Pentyl und Hexyl, umfassen, und die entsprechenden ungesättigten Derivate, wie 5-Vinyl-, Propenyl-, Iaopropenyl-, Butenyl-, Pentenyl- und Hexeny1-5»10-methano-IO,11-dihydrodibeneocyclohepten, insbesondere diejenigen Verbindungen, in welchen die Doppelbindung der ungesättigten Seitenkette in der 5-Steilung an dasjenige Kohlenstoffatom geknüpft ist, welches die ungesättigte Seitenkette mit dem Dibenzocyclohepten-Kern verbindet, z.B. 5-0-Propenyl)-5»10-methano-IO,11-dihydrodibenzocyclohepten.

Besonders bevorzugte, erfindungsgemässe Verbindungen sind 5-substituierte 5,10-Methano-10,11-dihydrodibensocyclohepten-Verbindungen, bei denen der in ^-Stellung gebundene Substituent ein Aminoalkyl-Substituent, ein Alkylaminoalkyl-Substituent, ein Dialkylaminoalkyl-Substituent oder ein heterocycliecher Aminoalkyl-Substituent ist. Solche Verbindungen sind beispielsweise 5-(Aminoalkyl)-5»IO-methano-10,11-dihydrodibenzocyclohepten, 5~(H-Alkylaminoalkyl)-5»10-methano-IO,11-dihydrodibenzocyclohepten, 5-(H,N-Dialkylaminoalkyl)-5>10-methano-IO, 11-dihydrodibenzocyclohepten und 5-(Heterooyoloaminoalkyl)»5,10-methano-IO,11-dihydrodibeneooyolohapten· Die Alkyl-Seitenkette, durch welche der Aminoalkylamino- oder heterobyclische Amino-Substituent an den Dibeneocyolohepten-Kern in der 5-Stellung gebunden ist, iet wahlweise ein gerad-

- 4 109844/1859

10. 908

oder verzweigtkettiger Alkyl-Substituent, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Ieopropyl, Butyl oder verzweigtkettiges Butyl, Pentyl oder Hezyl oder verzweigtkettiges Pentyl oder Hexyl«

Ausser den oben erwähnten !^,lO-Methano-dibenzocyclohepten-Verbindungen stellen auch die gilO-Äthano-SMO-dihydroanthracen~Zwischenverbindungen einen Teil der Erfindung dar. Diese Zwischenverbindungen werden hergestellt, indem eine 9-Alkanoylanthracen-Verbindung mit Acrylsäure oder einem funktionell äquivalenten Derivat derselben, wie einem Acrylsäureester, Acrylnitril oder dergleichen, zu der gewunechten 9-Alkanoyl-9,1O-äthano-9»10-dihydroanthracen-i1-carbonsäure (-alkylearboxylat oder -nitril) erhitzt wird.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen, zu denen die Zwischenverbindungen wie auch die pharmazeutisch wirksamen Endprodukte gehören, enthalten auch Subatituenten In der 11-Steilung. Die Substituenten sind aus der Gruppe H, OH₉ OY,

»NOR⁰, «ΝΟΥ, HH₂, HHSO₂R, N^j°, , »HHH₂ ausgewählt, der Substituent OH oder OY ist, kann eine Alkylgruppe, wie sie durch R"' definiert wird, vorliegen, dit das Waeserstoffatom in der 11 Stellung ersetzt . Ee bedeuten R Niedrigalkyl, und zwar gerad« oder verzweigtkettiges, vorzugsweise mit bis

1Q98U/1859

10 903 £

zu 6 Kohlenet of fat omen, oder -(CH₂)_n-^^-^^~""" 'η , wobei B Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkyl, und zwar gerad- oder verzweigtkettiges, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Hiedrigalkoxy, und zwar gerad- oder verzweigtkettiges, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; R° Wasserstoff oder Niedrigalkyl, und zwar gerad- oder verzweigtkettigestr vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; E'⁹¹ Niedrigalkyl, und zwar gerad- oder verzweigtkettiges, vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Y Alkanoyl, und zwar gerad- oder zweigtkettiges, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, das ungesättigt sein kann, oder -C-(CE^)_n-^->^"* wobei B und η wie oben definiert sind.

Repräsentative Verbindungen, die unter den Schutzbereich der Erfindung fallen, sind beispielsweise:

10,11~Dihydro-5»10-methano~11-hydroxy-5-^T-(1-piperidyl)-propyl7-5H-dibenzo^,d7-oyclohepten,

10,11-Dihydro-5,10-methano-11~hydroxy-5-/?-(1-methyl-4-piperazinyl)-propyl7-5H"dibenzo^T,d7-oyolohepten, 10,11-Dibydro-5»10-methana«11-hydroxy~5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo^T,d7"Cyclohepten,

10,11 -Dihydro-5,10-methano-11 -hydroxy-5*=· ( 3 -methylaminopropyl )·

1098AW1859

10 908

7~Cblor-10,11-dihydro=5_f lO-methano^i1 -hydroxy-3~ (3-dimethyl~ aminopropyl)-5H-dibenzo^a_ftf7-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10~methano-11-hydroxyinino-3-oethylsulfonyl~5H-dibenzo^a, dj-cyclohepten,

11-Methylamino-10,11~dibydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-

11-Diäthylamino-IO,11-dihydro-5~(3-dimethy!aminopropyl)~5,10» methano-SH-dibenzo^f^-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-methano-11~äthyl 11-hydroxy-5H»dibenzo^,d7~cyclohepten,

10,11-Dihydro-5,10-methano-11-hydroxy-5-(3-methylaminopropyl) 3-lBβthylsulfonyl·>5H-dibβnzo^a,d7-cyclohβpten,

10,11-Dihydro-5,1O-methano-1!-hydroxy«5~(3-dimethylaminopropyl)-3~trifluorittethyl-5H-dibenzo^a_r^d7--cyolohepten,

10,11-Dihydro-5,10-methano-11-hydroxy*5-(3-di äthylaminopropyl)-3-dimethyleulfamoyl-5H-dibenzo^,d7~cyclohepten, 10,11-Dihydro-5» 10-methano-5-(3-=dimethylaminopropyl)-5H-

1O,11-Dihydro-5,1O-methano-5-(3-aethylaminopropyl)-5H-dibenzo

^,dT-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5,10~methano-5-( 3-=-nethylaminopropyl )-3-methyl-

10,11-Dihydro-5,10-methano-5-(3-dimethylaminopropyl)-3-trifluoratethyl-SH-dibenzo^aidT-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5f10-methano-5-(3-diäthylaminopropyl)-3-dimethyl

- ⁷ - . .
109844/1859

10 908 J

11-Acetoxy-IO,11-dibydro-5#10-Bethano-5-(3-»6thylaminopropyl)« 3-trifluoraethyl-5H-dibenzo^i,d7~cyclohepten,

11-Benzoyloxy-10,11-dihydro-5,10-methano-5-(3-methylaminopropyl)-5H-diben»o^r,d7-cyolohepten,

11-p-Chlorbenisoyloxy-IO,11-dihydro-5-(3-di«ethylaainopropyl)-5,10-methano-5H-dibenzo/a,dj-oyclohepten,

10,11 -Dihydro-5- (3-dimethylaainopropyl)-5 »10<-me thano-11 -p-

10,11-Dihydro=5-(3-dimethylamlnopropyl)-5·10-methano-11-pmethoxybenzoyloxy-5H-dibenzo^,d7-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5»10-methano-11-mtrifluormethylben8oyloxy-5H-dlbenzo^a,d7-oyolohepten,

10,11 -Dihydro-5»10-methano-5- (3-aethylamiiiopropyl)-11 -phenylacetoxy-5H-dibenso^a₍d7-oyclohept0n,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5»10-methano-11-hydrocinnamoyloxy-5H-dibenzo/a,d7-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5»10-methano-5-(3-methylaminopropyl)-11-propionyloxy-5H-diben8o^,dy^r-oyclohepten,

1i-Acetoxyimino-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaainopropyl)-3-dimethyleulfamoyl-5 »10-methano-SH-dibeneo^, dT-oyolohepten,

1i-Bensoyloxyimino-10,11-dihydro-5,10-ββthano-5-(3-m«thylaminopropyl)-5H-dibenBO^L,d7-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5»10-methano-11-phenylaoetoxyimino-5H-dibenso/a,d7-oyolohepten,

11-p-ChlorbensoyloxyiBino-IO, 11-dihydro-5-(3-d imethylaminopropyl)-5,10-methano-5H-dibenao^a_fd7-oyolohepten,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5»10~methano-11-ptoeyloiyimino-5H-dibenjio^a,d7-oyclohepten,

1098U/1859

10 908 Q

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,1O-methano-11-ph«nylacetoxyiioino-5H~dibenzo^r,d7-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaainopropyl)-5»10-methano-11-hydrooinnamoyloxyimino-5H-dlbenzo_i/a,d7-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5»10-aethano-11-propoxyimino-iH-dibenio/a^-cyclohepten,

11-B»nzolaulfonamido-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-methano-5H-dibenzo^a,d7-cyolohepten,

10,11-Dlhydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-methano-11-ptoluolaulfonamido-5H-dibenzo^/a,d7-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-methano-11-pbenylmethanaulfonamido-5H-dibenzo^,d7-cyclohepten,

10,11-Dibydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-methano-5H-dibexuto^a,d7-cyolohepten-N-oxid,

10,11-Dihydro-11-dimethylamino-5,10-methano-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-diben«o^,d7-cyolohepten-H,N'~dioxid,

2-Methoxy-IO,11-dihydro-5,1O-methano-11-hydroxy-5-(3-diaethylaainopropyl)-5H~dibenzo^i,d7-cyclohepten,

4-Xthoxy-7-trifluormethyl-10,11-dihydro-5t1O-methano-11-hydroxy-5-(3-diaethylaainopropyl)-5H-dibenzo/^[^>,d7'-cyclohepteii,

10,11-Dihydro-5-(3~dimethylaminopropyl)~5»1O-methano-11-hydroxyimino-2-eethoxy-5H-dibenzo^,d7-cyclohepten,

10,11-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5»1O-methario-11-hydroxyimiIlO-4-äthoxy-7-trifluormβthyl-5H-dibenzo₄^,d7-cyolo-' hepten,

10,11-Dihydro-5,10-atthano-11~hydroxy-5-(3-metbylaminopropyl)-2~m6thoxy-5H-diben*o/ä,d7-cyclohepten,

1098^4/1859

10 908 Jb

10,1 i-Bihydro-5» IO-methano-11-hydroxy-5-(3-»*thylaBinopropyl)-4-äthoxy-7-trifluormethyl-5H-dib«n*o/*_>d7-cyolohept*n,

10,11-Dlhydro-5,1O-ββthano-11-bydroxy-5-(3-di«6thylaminopropyl)-2-me thoxy-5B-dib»nio</a", d7-cyoloh*pt«n,

10,11~Dinydro-5»10-aetheao-i 1-hydroxy-5-(3-di»ethylaalnopropyl)-4-äthoxy-7-trlfluoniethyl-5H-dibeiiao^r,d7-oyclohepten,

10,11-Dihydro-5,IO-aethano-11-hydroxy-5-(3-diathylaainopropyl)-2-«e thoxy-5H-dib#nao^ja, ff-oy ol oht pt en,

10,11-Dihydro-5,10-methano-11-hydroxy-5-(3-diäthylamlnopropyl)-4-äth05y~7-trifluormethyl-5H-dib«iuio^i,d7-cyoloh*pten_f

10,11-Dihydro-5,10-eethÄno->-(3-aethylaminopropyl)-2-methoxy-5H-dib*n« o^, d7-oyoloh*pten,

10,11-Dihydro-5,10-aethano-5-(3-aethylaelnopropyl)-4-ftthoxy-7-trifluoraethyl-5H-diben«o^ä,d7-oyolohepten_#

10,11-Di hydro-5,10-methano-5-(3-dieethyle»inopropyl2-2-methoxy-5fl-dibenBo/a,d7-cyolohepten_p

10,11 -Di hydro-^, 10-**thano-5- (3-diae thylaalnopropyl )-4-äthoiy-7~trifluorraethyl-5H-diben»o/a,d7-cyoloh*pten,

10,11-Dihydro-5,10-«ethano-5-( 3-diathylaelnopropyl)-2-methoxy-

10,11-Dihydro-5»10-a*thano-5-(3-diäthyiartnopropyl)-4-äthoxy-7-triflaoraethyl-5H-dib«n«o/ä,d7-cycloh»pten,

11-Aoetoiy-IO,11-dihydro-5,10-methano-5-(3-«ethylaminopropyl) 2-methozy-5H-dibenao^ä_ld7-cyolohepten_f

11-Aoetoxy-IO,11-dihydro-5,10-methano-5-(3-e*thyl«Minopropyl)

1 i-Beneoyloxy-10,11-dihydrO"5» 10-meth*no-2-Mtthoxy-5-(3-«€i χ_ν aainopropyl)-5H-dibtneo^»,d7-oyclohepten, and

- 10 -

109844/185*

10 908 /i

11-BenBoyloxy-IO, 11-dioydpo-5f
methyl-5-(3-methylaeinopröpyl)-5H-diben£O^ä,d7-cyclohepten.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologisohe Eigenschaften, die durch Versuche an Warmblütern ("animals") aufgezeigt werden können. So haben diese neuen erfindungsgeuässen Verbindungen eine Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem des unversehrten Warmblüters, welche den Effekt gewisser Beruhigungsmittel umkehrt. Solche Verbindungen sind bei pharmazeutischen Anwendungen als Antidepressive ("anti -depressants") geeignet.

Zusätzlich können die neuen Verbindungen ale Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen verwendet werden. Sie Amine bilden beispielsweise mit Penicillin G wasserunlösliche Salze und können daher bei der Ausfällung und Isolierung von Penicillin G oder anderen wert ν ollen t organischen Säuren Anwendung finden.

Die besonders nützlichen Verbindungen werCen durch die allgemeine 'Formel

CH₂CH₂CH₂R₆ 1O9814/,1J69

10 908

dargestelltt in welcher bedeuten:

B, und Βφ einen Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoyl-Substituenten;

und

einen Amino- oder Aminoalkyl-Substituenten..

In diesen bevorzugten, erfindungsgemäseen Verbindungen kann der Rg-Substituent eine freie Aminogruppe sein, 1st aber vorzugsweise ein Honoalkylamino-Substituent, das heiset Methylamino, Äthylamino, Propylamine, Isopropylamino oder Butylamino, oder ein Dialkylamino-Substituent, wie Diäthylamino, Dimethylamine„ Dipropylamino, Dibutylamino oder Biisopropylamino. Ausserdem kann der Amino-Substituent einen heteroeyc-Iisehen Ring bilden, der zusammen mit Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff etwa 5 bis 6 Ringatome hat, z.B. heterocyclische Reste, wie N-Hiedrigalkylpyrrolidinyl, 1-Pyrrolidyl, H-Niedrigalkylpiperidinyl, N-Hiedrigalkylpiperyllden-4-uorpholinyl und i-Hiedrigalkyl-4-piperizinyl. Besonders wirksame Verbindungen, die repräsentativ für die wirksamen erfindungsgemässen Verbindungen stehen, sind 1-(10,11~Dihydro-5110-methano-SH-dibenzo^i^-oyclohepten-S-yl )-3-dimethylamino-1«propanol, 1—('10« 11-Dihydro-5,10-»»thano~5H-dibenzo-/a,d7-cyclohepten~5^yl)-3-dimethylamino-1-propanon, 5~(3-Dimethylaaino-1-prop eryl)-10,11-dihydro-5,10-aethano-5H-di-

- 12 -

109844/1859

10 908

benzole, d[7-cyclohept en und S-i^Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5,10-methane -SH-

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgeraässen Verbindungen sind in dem Fliesschema veranschaulicht, in welchem X Carboxy oder verestertes Carboxy, wie COO-niedrig-Alkyl, R₁₁ Hydroxy oder Alkanoyloxy und R₁ Alkyl oder substituiertes Alkyl, wie Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder heterooyclisches Aminoalkyl, bedeuten, wobei der heterocyclische Substituent an die aliphatische Seitenkette Über das Aminostickstoffatom gebunden ist, welches in einem Zyklus von Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomen einen Ring mit 5 oder 6 Atomen bildet, wie 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidyl, 4-Morpholinyl oder 1-niedrig-Alkyl-4-piperizinyl, und R-x und R^ wie oben definiert sind.

Erflndungsgemäss wird ein 9-Alkanoyl-anthrazen mit einer ungesättigten, niedrlgaliphatischen Säur?, wie Acrylsäure, oder einem Ester dieser Säure (Verbindung I) unter Bildung des entsprechenden 9-Alkanoyl-9,10-äthano-ll-carboxy- oder -carbalkoxydihydroanthraoens (XI) erhitzt, und anschliessend wird diese Carboxy- oder Carbalkoxy-Verbindung in das entsprechende 11-Carbonsäurehydrazid Übergeführt, indem beispielsweise der 11-Carbon»5äureester mit Hydrazin zu dem entsprechenden 11-Carbontäurehydrazld umgesetzt wird. Das Hydrazid wird mit salpetriger

109844/1859

Säure umgesetzt, und das erhaltene Urethan wird unter sauren Bedingungen zu dem gewünschten 9-Alicanoyl-ll-cuBino-9,lO-äthano-9,10-dihydroanthracen (Verbindung III) hydrolysiert.

Das erhaltene 9-Alkanoyl-ll-amino-9,10-äthano-9,10-dlhydroanthrauen wird dann in inniger Berührung mit salpetriger Säure und einer organischen Säure unter Bildung eines 5-Alkanoyl-lO,lldihydro-SilO-methano-ll-hydroxy- oder -acyloxy-SH-dibenzole,d7-cycloheptens (Verbindung IV) erhitzt.

Die Verbindung IV wird dann unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Amins und eines Aldehyds, insbesondere von Formaldehyd erhitzt, um in die Alkanoylseitenkette einen Aminoalkyl-Substituenten, vorzugsweise einen Dialkylaminomethyl-Substituenten, einzuführen, und das gewünschte 5-Dialkylamino-alkanoyl-5»10-methano-10,ll-dihydro-5H-dibenzo^a,d7-cyclohepten (Verbindung V) zu bilden.

Die erhaltene Alkylaminoalkanoyl-Verbindung wird dann durch Erhitzen in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids unter Bildung des entsprechenden S-Alkylaminoalkanol-SilO-methano-lOill-dihydro-5H-dibenzo/ä,d7-cycloheptene (VerbindungVI) reduziert.

109844/1859

Das abgeleitete S-Alkylaminoalkanol-SilO-methano-lOjll-dihydro-5H~dibenzo^a,d7-cyclohepten, das einen 11-Hydroxyl-Substituenten hat, wird unmittelbar durch Behandlung mit Jodwasserstoff und Phosphor zu der entsprechenden Verbindung reduziert, der eine 11-Hydroxylgruppe fehlt (Verbindung VIII). Alternativ wird die Verbindung VI mit Thionylchlorid behandelt, um den 11-Hydroxyl-Substituenten in einen ChXor-Substltuenten umzuwandeln und die Verbindung VII herzustellen, die dann unter Verwendung eines Alkalimetalle und eines niedrig-Alkanols zu der Verbindung VIII reduziert wird.

Die Verbindung VIII kann andererseits auch, ausgehend von Verbindung XI. hergestellt werden, ludern zunächst die Verbindung XI mit Thionylchlorid in Berührung gebracht wird, um die entsprechende 11-Chlorverbindung XII herzustellen, die ihrerseits in einem niedrig-Alkanol katalytisch reduziert wird, um den Chlor-Substituenten zu entfernen und die Verbindung XIII herzustellen. Die Verbindung XIIl wird dann unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Amins und eine» Aldehyds erhitzt, um einen Aminoalkylsubstituenten in die Alknnoylaeitenkette einzuführen und die gewünschte Verbindung XIV zu bilden, die durch Erhitzen in Gegenwart eines Alkallnetallborhydrlds zu Verbindung VIII reduziert wird.

- 15 -

109844/1859

10 9OB

Das gebildete Aminoalkanol VIII wird dann durch Erhitzen in Gegenwart eines sauren Entwässerungsmittels, wie Phosphoroxychlorid« dehydratlsiert, wodurch in die in 5-Stellung sitzende Seitenkette der Verbindung eine Doppelbindung eingeführt und ein 5-Alkylaminoalk.eFi yl-5, lO-methano-lO, 1 l-dihydro-5H-dibenzo25><j7-cyclohepten (IX) gebildet wird. Diese Verbindung IX wird Cann '*. ^ katalytisch hydriert, um die Doppelbindung in der Seitenkette zu sättigen und dadurch ein S-Alkyl-sjainoalkyl-SjlO-inethano-10*ll-dihydro-5H-dibenzo^a*d[7->cyolohepten (X) zu bilden.

Oemäes dsm erflndungsgemäBsen Verfahren wird daher eine 9-

Alkanoylanthraoen-Verbindung in 5»10-Meth&no-lO,ll-dlhydro-SH-dibenzo^a^dy-cyclohepten übergeführt das einen an die ^.Stellung geknüpften Alkylaminoalkyl-Substituenten enthält.

w Es ist natürlich klar, dass das obenerwähnte Verfahren vielfach ' abgewandelt werden kann; solche Abänderungen werden aber als in den Erfindungsbereich fallend angesehen. So umfasst das erfindungsgemässe Verfahren die Additions einer ungesätt-

- 16 -

109844/1859

10 908

tigten Verbindung quer zur 9»1O-Stellung des 9-Alkanoylanthracen-Ausgangsmaterials_t die Umlagerung dee erhaltenen 9»10-JLthano-9»10-dihydroanthracen8 unter sauren Bedingungen unter Bildung des gewünschten 5,10-Methano-10,11-dihydro-5H-dibenzo/a^dT-oyolohepten-Kerns und den Aufbau der Alkanoyl-Seitenkette In der 5-Stellung der 5»10-Methano-Verbindung unter Bildung eines 5_t10-MethancH 10,11-dihydro-5H-dibenzo- ^Za, d7-cyoloheptene, das in der 5-Stellung eine Alkylaminoalkyl-Seltenkette aufweist. Die Einzelheiten dieses Verfahrens sind

nachstehend angegeben·

Zur Oberführung des 9-Alkanoylanthracens, z.B. dee 9-Acetyl-9-propionoyl-9-butyryl-9-valeryl- oder 9-Hexanoylanthracen·, in das entsprechende 9~Alkanoyl-9»10-äthano-11-carboxy- oder -oarbalkoiy-dibydroanthractn wird das Ausgangsaaterial alt Aorylsäure oder einem Derivat davon, beispielsweise einem liedrigalkylester, unter Bildung des entsprechenden 9-Alkanoyl-11-cartoxy- oder -oarbalkoxy-9>10-äthanodihydroanthraoens erhitzt. Bei der Durchführung dieser Umsetzung wird voreugeweiae eine Mischung der Heaktanten für einen Zeitraum von wenigen Minuten bis 24 Stunden und vorzugsweise von etwa 1 bis

3 Stunden auf RUokflussteiaperatur erhitzt.

■. ■'■ T ■ ί

Di· Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden

- 17 109844/1859

10 908

Jf

Lösungsmittels, wie einer flüssigen aromatischen Verbindung» z.B. eines Phenolether*, halogenieren oder nitrosubstituierten Benzolsj «.Β. Anisol, o-Diohlorbensol, litrobenBol und dergleichen, ausgeführt werden· Ia vorliegenden falle wird jedoch vorgezogen, die Umsetzung durch Erhitzen einer Mischung des Alkanoylanthraoens und der Aorylsäure oder deren Derivat während des empfohlenen Zeiträumes unter Verwendung eines Überschusses an Acrylsäurederlvat als Lösungsmediura auszuführen· Aorylsäurederivate, die als Reaktanten bei dieser Additionsreaktion verwendet werden können» sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl- und Hezylester der Acrylsäure. Dao Produkt, das Iu Falle des 11-Carbonsäurederivate erhalten wird, wird aus dem Reaktionsgemisch leicht abgetrennt, indem es in wässrigem Alkali gelöst und mit Säure ausgefällt und anschliessend aus Mischungen von niedrigen Alkanolen mit Wasser umkristallisiert wird.

Bei der Durchführung der Umsetzung mit einem Hiedrigalkylester der Acrylsäure wird die Umsetzung vorzugsweise in einem trookenen, inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geringen Menge eines sauren Katalysators, wie Aluminiumhaiogenld, unter Brhitzen des gesamten Reaktionsgemiechea für einen Zeitraum von etwa 2 bis 50 Stunden und vorzugsweise von etwa 15 tue 30 Stunden ausgeführt. laoh der Umsetzung wird das gesamte

- 18 -

109844/1859

10 908

/3

Gemisch mit einer wässrigen Säure verdünnt, und die daa gebildete Produkt enthaltende LSsungsmittelschicht wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet· Bas Produkt wird durch Kristallisation aus einer konzentrierten Lösung erhalten·

Das gebildete 9-Alkanoyl-11-carboxy- oder -carbalkoiy-9»10-äthanodlhydroanthracen (Verbindung II) wird dann zunächst durch Umwandlung in daa Säureazld und dann durch Abbau su der Amino-Verbindung in das entsprechende 9-Alkanoyl-H-amino-9»10~äthano-9f10-dihydroanthracen übergeführt. Dies wird sweckmässigerweise erreicht, indem entweder die freie Säure mit Hydrasosäure umgesetzt wird, wodurch die 11-Amino-Verbindung unmittelbar gebildet wird, ode? indem zunächst der Hiedrigalkylester durch Umsetzung mit Hydrazin in das entsprechende Hydraeid übergeführt wird. Die Umsetzung des so gebildeten Hydrazide mit salpetriger Säure führt zur Herstellung des 11-Urethan-Zwischenproduktes, das unter sauren Bedingungen leicht zu dem entsprechenden H-Amino-lMO-äthanodlhydroanthraoen, hydrolysiert wird.

Bei der Überführung des 11-Carboxy- oder -ii-oarbalkoxy-9-alkanoyl-9,10-dihydroanthraoens in die entsprechende 11-Amino-Verbindung wird vorzugsweise zunächst die 9-Alkanoyl-Seitenkette, beispielsweise durch Bildung eines Ketals des Seiten-

- 19 -

109844/1859

10 908

ketten-Substituenten, geschützt. Dies kann Bweckmässigerweiee dadurch geschehen, dass das 9-Alkanoyl-11-carboxy- oder -carbalkoxy~9»1O-äthanoanthracen in Gegenwart einer Säure mit einem Niedrigallcanol oder einem 1,2- oder 1,3-Iiedrigalkylenglykol, wie Xthylenglykol, 1,3-Propylenglykol, oder Butan-diol (1,2 oder 1,3)» umgesetzt wird.

Ia bevorzugten Falle werden das 11-Carboxy-9-alkanoyl-9,10-äthanodihydroanthracen oder der entsprechende Ester davon in Gegenwart von Äthylenglykol, dem, eine katalytische Menge einer+ Säure, wie p-Toluolaulfoneäure zugeiniecht ist, unter Bildung des entsprechenden Dioxolane des Seitenketten-Carbonylsubstituenten erhitzt.

Die Überführung der so gebildeten Alkyl-9»10-dihydro-9-(1-alkylendioxyalkyl)-9,10-äthano-11»carboxy-Verbindung in den entsprechenden 11-Carboxyester wird in der gleichen Weise durchgeführt, wie sie oben für die entsprechenden 9-Alkanoyl-9,10-äthano-11»carboxy-9,1O-dihydroanthraoen-Verbindungen beschrieben wurde. Das erhaltene, veresterte DioxolaneDerivat wird dann mit Hydrazin zu dem entsprechenden Carbonsäurehydrazid umgesetzt. Das gebildete Hydrazid wird dann mit salpetriger Säure unter Bildung des 11-Amino-Derivatο erhitzt. Wenn das Dioxolan-Derivat verwendet wird, führt die Umlagerung

- 20 10984W 1859

10 908

des 11-Carbonsäurehydrazide zu der 1T-Amino-Verbindung zur gleichzeitigen Hydrolyse des Dioxolan-Anteils und der Rückbildung der 9~Alkanoy!-Seitenkette.

Bas erhaltene 9-Alkanoyl-1icen wird dann mit salpetriger Säure unter Bildung von 5-Alkanoyl-5»10-methano-i1-hydroxy-5H-dibenzo^a,dT-cyclohepten (Verbindung IY) erhitzt.

Wenn die Umsetzung in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, das mit dem gebildeten Produkt nicht reagiert, wird die Verbindung durch Verdampfen des Lösungemittels und Abtrennung des rohen Produktes leicht isoliert. Wenn die Umsetzung in einer Niedrigalkanstiure durchgeführt wird, ist das erhaltene Produkt die entsprechende 11-Acyloxy-Verbindung, in welcher der 11-Hydroxyl-Subotituent durch Uraaetzung iait dem reaktionsfähigen Alkansäure-Lösungaiaittel verestert worden ist. Bei einer bevorzugten Auefübrun^sform der Umdetstmg wird ein 9-Alkanoyl-11 ~amino«-9»10-ä^-ihano~91 ¹0-dibydroanthracen in Berührung mit salpetriger Säure in einyr Eiseooiglöaung unter Bildung einer Mischung von Produkten erhitzt_r die hauptsächlich aus dem 11-Acetoxy· Herivat von 5-Alkanoyl-3,10-methano-5H-dibenzo/a,d7"Cyclohepten und einer geringen Menge des entsprechenden H-Hydroxy-Iferivats bestehen.

- 21 109844/1859

10 908

Bas erhaltene Produkt» das holest die 11-Acyloxy- oder die 11-Hydroxy-Verbindung (Verbindung IY)₁ wird dann unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Amins und eines Aldehyds erhitzt, um den Alkanoyl-Substituenten in der Seltenkette aufzubauen und ein S-Dialkylaminoalkanoyl-S »10-metba:no-10,11-dihydro-5H-dibenso^a_fd7-oyolohepten zu bilden. Diese Umsetsung wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass Formaldehyd und ein sekundäres Amin» wie ein Dialkylamin oder ein heterocyclische 8 Amin, in welchem das Amlnostiokstoffatom in dem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring» der Kohlenstoff, Stickstoff und/oder Sauerstoff und Sohwefel enthält» eingebaut ist» vorzugsweise ein Dlnledrlgalkylamin» mit der oben beschriebenen Verbindung IV» die entweder in der 11-Aeyloxy- oder in der 11~Hydroxy-Porm vorliegt» oder der in der 11-Stellung nur Wasserstoff aufweisenden» entsprechenden Verbindung umgesetzt werden. Die entstandene Verbindung (als Verbindung V bezeichnet) 1st das entsprechende 5-Dialkylaminoalkanoyl-5»10-methano-5H-dibenso/a'»d7-oyolohepten» das in der 11-Steilung einen Aoyloxy- oder einen Bydroxy-Substituenten oder Wasserstoff aufweist.

Die Umsetzung wird vorzugsweise derart durchgeführt» dass das Dialkylamin in Form des Säuresalees» z.B. des Hydrochloride, mit p-?ormaldehyd und einem inerten organischen Lösungsmit-

- 22 1 098AA/1859

10 908

tel vermischt wird, wobei Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Hitrobenzol und dergleichen, bevorzugt werden. Das gesamte Reaktionsgemisch wird auf SO⁰C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für einen Zeitraum von wenigen Hinuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von etwa 15 Minuten bi,8 1 Stunde, erhitzt. Höhere Temperaturen können zwar angewandt werden, sind aber unzweckmässig, da die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Gemisches in kurzer Zeit praktisch vollständig abläuft.

Bach der Umsetzung, während welcher sich das gewünschte Dialkylaminoalkanoyl-5,10~aethanodibenzocyclobepten bildet, wird das während der Umsetzung entstandene Wasser als Azeotrop abdestilliert, und das Produkt fällt als das Säuresalz aus, das durch filtration gewonnen werden kann. Sie erhaltene Alkylaminoalkano^l-Tei'bindung wird dann durch Umsetzung mit einem Alkalimetallborhydrid, wie Kalium- oder Hatriumborhydrid» zu der entsprechenden Dialkylaminoalkanol-substituierten Verbindung (Verbindung VI) reduziert.

Im Falle dass die Bialkylaminoalkanoyl~-YerMndung„ welche dieser Reduktions-Arbeitsweise unterzogen worden ist, gemäss einer der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung in der 11-Stellung einen Acyloxy-Substituenten enthält, wird dieser

** 23 —
1098U/1859

im Verlaufe der Beduktionsreaktion hydrolysiert, und das gebildete Produkt wird als das 11-Hydroxy-Derivat gewonnen. So führt die Umsetzung des entsprechenden 1-(10,11-Dihydro^5,10-methano-11-aoetoxy-5H-dil)enao/a_td7-cyolohepten-5-yl)-3-dimethylamino-1~propanons zur Bildung von 1-(10,11-Dihydro-5,10-metbano-11-hydroxy-SH-dibenzo^jdT-oyclohepten-S-yl)-3-dimethylamino-1 -propanol.

In ähnlicher Weise führt die Umsetzung von 1-(10,11-Dihydro-5,10-methano~5H~dibenzo^a,d7-oyclohepten-5-yl)-3-dimethylamino-1-propanon mit Kaliumborhydrid zur Herstellung der entsprechenden 3-Dimethylamino-1~propanol-Verbindung.

Die Umsetzung kann bei 0 bis 100⁰C durchgeführt werden, wird aber Torzugsweise bei 15 bis 30⁰C unter wässrigen Bedingungen durchgeführt· Sie als Ausgangsstoff verwendete 1-Propanon-Verbindung wird, da sie nur teilweise wasserlöslich ist, in einem Nledrigalkanol, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol und dergleichen, gelöst und mit einer Lösung dee Alkalimetallborhydride, z.B. des Natrium- oder Kaliumborhydrids, in Wasser, die mit Natriumhydroxid schwach alkalisch gemacht worden ist, vermischt.

Das Produkt der Reduktionsreaktion wird zweokaässigerweise

- 24 1 0 9 8 A Λ/1859

10 908

in Form des Säuresalzes gewonnen, indem das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert wird. Das Säuresalz, s.B. dae Pumarat, wird dann durch Umkristallisieren aus einer ziedrigalkanolisehen, z.B. äthanolischen Lösung, gereinigt. Das in dieser Weise erhaltene Produkt kann dann durch Erhitzen in Segenwart eines sauren Entwässerungsaittels, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid und dergleichen, dehydratieiert werden. Das in Benzol oder Chloroform oder anderen inerten Lösungsmitteln gelöste Aminoalkanol (Verbindung VI) wird mit einer überschüssigen Menge Phoephoroxychlorid vermischt und 1 bis 30 Stunden lang auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erhitzt.

Das als Ergebnis der Dehydratisierungsreaktion erhaltene Produkt ist das gewünschte 5~Dialkylaminoalkenyl~5,iO-methano~ 5H-dibenzo/a,d7-cyclohepten (Verbindung VII), gemischt mit der entsprechenden 5~(1-Chlor-3~dialkylamino)~Verbindung, wobei die gestrichelte Linie der Formel eine Doppelbindung in der angezeigten Stellung der Seitenkette bedeutet. Das in dieser Welse erhaltene ungesättigte Produkt (und/oder das halogensubstituierte Produkt) wird dann katalytisch reduziert, üb dl· Seitenkette zu sättigen und das entsprechende 5-Alkylaminoalkyl-5,10-atthano-IO, 11- dihydro~5H-dibenxo,/ä,d7--cyclohepten zn erzeugen.

- 25 109844/1059

10 908

Die erfindungagemäaaen Verbindungen können Torteilhaft pharmazeutischen Anwendungen Eugeführt werden, da sie, wie sich gezeigt hat, antidepressive Wirksamkeit besitzen. Ala Antidepreaaiva können sie oral in Form von Tabletten, Pudern, Pelletβ» die- den Wirkstoff verzögert abgeben, und dergleichen oder oral oder parenteral in Form wässriger löaungen oder Suspensionen verabreicht werden. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung werden zufriedenstellende Ergebnisse bei einer täglichen Dosierungsmenge von etwa 1 ag bis etwa 300 ag, die vorzugsweise in Teildosen in Verlaufe dee Tages oder in einer den Wirkatoff verzögert abgehenden Form verabreicht wird« erhalten. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrtr nfaht toxischen Säureadditionssalze verabreicht, und diese Salze fallen in den Schutzbereich der Erfindung. Auaaerdem können die durch die Formeln VI und VII dargestellten 5»10-Methanodibenzocyclohepten^Verbindungen in die I-Oxide Übergeführt werden. Diese Verbindungen besitzen wie ihre Säureadditionssalze antidepreaaive Wirkaamkeit und fallen ebenfalls in den Schutebereich der Erfindung.

Die nachfolgenden Beispiele werden zur Erläuterung der Aueführung s formen der vorliegenden Erfindung gegeben.

- 26 -

109844/1159

10 90S

Beispiel 1

9-Αοβ tyl- Ί; > 10-dihydr 0-9 » 1O-äthanoanthraoen-11 -carbonsKure

Sin· Lösung γοη 11,6 g (0,0525 Mol) 9-Acetylanthraoen in 30 «1 Acrylsäure (ait p-Methoxyphenol stabilisiert) wird 2 1/2 Stunden lang auf Kttckflussteaperatur erhitzt. Die gekühlt·, risoos· Mischung wird unter Kühlung in einen Ei β bad in 20 jtigea, wässrlgea Hatriunhydroxid gelöst« Sie erhaltene Läsung wird su einen übersohüss eiskalter, 6n ChlorwasserstoffsSur· gegeben, und der guaniartige Hiβderechlag wird gesammelt, ait Wasser gewaschen und aus einer Mischung von ithanol und Wasser kristallisiert, wobei ait Sntfärbungskohl· entfärbt wird. II· weise·» kristalline 9-Acetyl-9,1O-dihydro-9,1O-äthanoanthraoen- 11 -carbonsäure (Vp. 169-171⁰C, Zersetzung) ergibt, wenn sie aus Ithanol/tfasser unkristallisiert wird, ein Produkt, das bei 172-174⁰C unter Zersetzung schmilzt. Eine gereinigt· Prob· schmilzt bei 172,5 bis 174,5⁰C unter Zersetzung.

Analyse	t	ρ	C	19fl16°3	7β,06;	H	5	,92;
ber.	:		0	77,94;	H	5	,50.
gef.	t		C	1 2
B e i s	1	e

9·1O-Dihydro-9~(2-aethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-9,10-äthanoanthraoen-11°oarbonsäure

2,5 g (Ο,ΟΟβ55 Mol) 9-Acetyl-9,10«dihydro-9,1O-ftthanoanthra-

- 27 «
109844/ 1859

te

cen-11--carbonsäure, 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 8 ml Äthylenglykol und 75 ml trockenes Toluol werden vermischt und unter einem Dean-Stark-Waeserabscheider 12 Stunden lang auf Eückfluastemperatur erhitzt. !Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Dae zurückbleiben4e öl, welches das Produkt enthält, wird in 10 ml 95 tigern Äthanol gelöst und mit 10 ml 10 #igem, wässrigem Hatriumhydroxld 1 1/2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und die eurückblelbende alkalische Lösung wird mit Wasser verdünnt und EU einem Überschuss eiskalter, 6n ChIorwaeseretoffsäure gegeben. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aua 50 ^igem Äthanol auskristallisiert (?p. 239-246⁰C). Bine gereinigte Probe schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus 50 tigern Alkohol bei 250-252⁰C.

Analyse:	: C	21H20°4	H	}	5	,99;
ber. ι	ί C	74,99;	H		5	,99.
gef.:	: C	74,62;
B e i β	P i	e 1 :

Methyl-9,10-dihydro-9~(2-methyl-1,3-di oxolan-2-yl)-9,10-äthanoanthracen-11-carboxylat

50 ml einer trockenen_r ätherischen Lösung, welche etwa 1,4 g

- 28 109844/1859

10 908

(0,033 Mol) Diazomethan enthält, wird zu einer gerührten Suspension von 1,95 g (0,0058 Mol) 9,10-Dihydro-9-(2~methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-9»i0-äthanoanthracen-11-carbonsäure in 50 ml absolutem Äther, der in einem Eisbad gekühlt wird, gegeben· Bas Eisbad wird dann entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatür über Haoht gerührt. Das Lösungsmittel wird bei Baumtemperatur und unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in absolutem Äther gelöst. Nach dem Abfiltrieren von einer geringen Menge unlöslichen Materials wird die Lösung eingedampft und das zurückbleibende, farblose Glas, welchen das Produkt enthält, aus einer Mischung von Äthanol und Wasser auskrlstalllsiert (Yp. 128-131⁰C). Durch wiederholtes Umkristallisieren aus 60 jfcLgem Äthanol erhält man ein gereinigtes Produkt (*p. 128-130⁰C)·

Analyse s ^C22^H22°4

ber.: C 75,41; C 6,33;
gef.: 0 75,39; H 6,23.

Beispiel 4

Methyl-9-aoetyl-9«10-dihydro~9»10-äthanoanthracen-i1-oarboxylat

Sine Lösung von 2,92 g (0,01 Mol) 9-Acetyl-9,10-dlhydro-9»10-äthanoanthracen-11-carbonsäure und 100 mg p-Toluolculfonsäure

- 29 109844/1859

10 90S

Monohydrat in 60 ml absolutem Methanol wird 3 1/2 Stunden lang auf Bttokflusstemperatur erhitat· Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende öl in 30 ml Bensol gelöst. lach dem Waschen mit 5 £lgem, wässrigem Bariumhydroxid und Wasser und naoh dem Irooknen durch Filtrieren duroh wasserfreies Magnesiumsulfat wird das Bensol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand besteht aus dem kristallinen Produkt (Pp. 90-94⁰C). Eine gereinigte Probe sohmilst naoh wiederholtem Umkristallisieren aus Xther/ Petrol&ther bei 95>97°0.

Analyset °2o^H18°3

ber.s C ^3,41; H 5,92;
gef.t C 78,93} B 5*81.

Beispiel 5

Hethyl-9-ftoetyl~9»1O-dihydro-9»10-äthanoanthracen-11-carboxylat

Bine Lösung von 34,4 g (.0,4 Mol) Methylacrylat, das unter Stickstoff frisch destilliert worden ist (9p. 78,5-79,5°C), in 40 ml trockenem Bensol wird im Verlaufe von 10 Minuten su einer gerührten Suspension von 5»33 g (0,04 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 180 ml trockenem, auf etwa 50⁰C erwärmtem Bensol getropft. Sie klare Lösung wird gerührt und

- 30-109844/1859

10 908

bei etwa 5O⁰C gehalten, während eine Lösung von 44 g (0,2 Hol) 9-Acetylanthracen in 50 ml trockenem Bensöl zugefügt wird. Das Gemisch wird gerührt und in einem langsamen Stickstoffatrom 21 Stunden lang auf 60 bis 65⁰C erhitzt. Hach dem Abkühlen des Gemisches in einem Eisbad werden 100 ml 6n Chlorwasserstoff säure zugegeben. Sie Benzolschicht wird abgetrennt, mit 100 ml 6n Chlorwasserstoffsäure wiederum extrahiert, mit * drei 100-ml-Anteilen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Benzols unter vermindertem Druck und Kristallisieren des öligen Rückstandes aus einer Mischung von Hexan und Benzol liefert das Produkt (Fp. 101-103⁰C). Dieses Produkt zeigt keine Schmelzpunkter- . niedrigung, nachdem es mit einer authentischen Probe von Methyl-9-acetyl-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-i1-oarboxylat, das nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden ist, vermischt worden ist.

Beispiel 6

Methyl-9,10-dihydro~9~(2-methyl-1,3-di oxolan-2-yl)-9,10-athanoanthracen-n-carboxylat

46 g (0,15 Mol)

anthracen-11-carboxylat, 500 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat, 46 ml Äthylenglykol und 550 ml trockenes Benzcol werden vermischt und 8 Stunden lang unter einem Dean-Stark-Wasserabschei-

- 31 -·
109844/1859

10 908

der auf Rückflussteraperatur erhitzt» Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter übergeführt» die untere Äthylenglykolphase wird entfernt und die Benzolphase mit mehreren 50-ml-Xnteilen Wasser gewaschen. Hach dem Trocknen durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat wird die Benzolschioht unter vermindertem Druck verdampft und das zurückbleibende öl, welches das Produkt enthält, aus 30 ml 95 Seigern Äthanol auskristallisiert (Fp. 127-13O⁰C). Umkristallisieren aus 95 £lgem Äthanol ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 128,5-130,5⁰C.

Beispiel 7

9 »10~Dihydro~9-(2~methyl-1,3-di oxolan-2-yl)-9,10-äthanoanthräcen^.n-carbonsäurehydrazld

1,5 g (0,0043 Mol) Methyl-9-acetyl-9,10-dihydro-9-(2-methyl-1,3-dioxolan~2-yl)-9,10-äthanoanthracen-i1-carboxylat werden in 7 ml Hydrazinhydrat suspendiert, und das Gemisch wird 15 Hinuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Ausreichend viel Äthanol (5 ml) werden zugefügt, um das suspendierte öl aufzulösen, und die Lösung wird 3 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während dieses Zeitraumes scheiden sioh weisse Kristalle ab, und nach dem Abkühlen wird der Niederschlag gesammelt und mit 50 jtigem Äthanol gewaschen (Fp. 253-254⁰C)* Wiederholtes Umkristallisieren aus absolutem Äthanol liefert eine analytlaohe Probe (Fp. 254-255⁰C).

- 32 -

1098U/1859

10 908

Analyse: ^G21^H22^N2°3

ber.: 0 72,26; H 6,06; 5 8,03; g«f.: 0 71,97; H 6,27;. H 8,04.

Beispiel 8

9,10~Dihydro-11-äthoxycarbonylamino-9-(2-metbyl-1,3~dioxolan-2~yl)-9t10-äthanoanthraoen

Sine Suepeneion von 4,8 g (0,0138 Mol) 9»10-Bihydro-9-(2-methy1-1,3-dioxolan~2-yl)~9,10-athanoanthraoen-i1-carbons&urehydraEid in 190 ml Aceton wird gerührt und in eine« Sie/Salz-Bad auf O⁰C abgekühlt. Ber Feststoff wird durch Zugabe yon 9 ml 6n Chlorwasserstoffsäure gelöst. Eine Lösung ▼on 965 mg (0,014 Mol) Natriumnitrit in 6 nl Wasser wird zugetropft, und da» Rühren bei -5 bis O⁰C wird 30 Minuten lang fortgesetst. Haoh Zugabe von 190 ml absolutem Äthanol und 15 minütigem Rühren bei O⁰C wird das Gemisch filtriert. Bas Tiltrat wird mit wasserfreiem Natriumsulfat 2 Stunden lang bei O⁰O gerührt. Nach dem filtrieren wird Aceton aus dem 7il~ trat entfernt, indem etwa 260 ml Lösungsmittel abdestilllert werden (Fp. 60>74°C). 200 ml Äthanol werden augegeben, und die Lösung wird 16 Stunden lang auf Rüokflusstemperatur erhitzt. Bas Lösungsmittel wird unter vermindertem Brück abgedampft, und der Rückstand wird in 75 ml Benzol gelöst, wobei von unlöeliohem Material abfiltriert wird. Destillieren des

r 33 109844/1859

10 908

Benzola unter vermindertem Brück und Kristallisieren des zurtickbleibenden Feststoffe aus einer Mischung von Äthanol und Wasser ergibt das Produkt (Fp. 165-167⁰O) in einer Ausbeute von 2,6 g (56 £). Eine Analysenprobe schallst nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol/Waeser-Mlschungen bei

167,5-169,	5	0C	•	21»°3	H 6,31;	H 4,	18;
Analyse:		C	21H	,20;	H 6,26;	N 3,	98.
ber.:		C	75	,•12;
gef.:		O	75		dlhydro-9i		1O-äthanoanthracen
B e i s ρ	i	e	1	ο-ο, j 10-
9-Acet?l~1			min

2,6 g (0,00/75 Mol) 9,10-Dihydro~11-äthoxycarbonylamino-9-(2~aethyl-1,3-dioxolan-2-yl)~9f10-äthanoanthracen werden zusammen mit 30 ml Eisessig, 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 15 ml Wasser 40 Stunden lang auf RUckflusstemperatur erhitzt. Abdestillieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Kristallisieren des zurückbleibenden Feststoffes aus einer Misohung von absolutem Äthanol und Äther ergibt 9-Aoetyl-11-amino-9,1O-dihydra-9,10-äthanoanthracenhydrochlorid, (Pp. 288-29O⁰C, Zersetzung). Sine analytisohe Probe schmilzt naoh wiederholtem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol und Isopropylalkohol bei 288-289⁰C unter Zersetzung.

- 34 109844/1859

10 908

3?

Analyse:	Ο	1838I	7ΗΟ·ΗΟ1	6	,05}	H	4,	67;
ber.:	C	72,	09; H	6	,06;	H	4,	64.
gef.:	1 e	72,	21; H
B e 1 s ρ	1	10

1i-Acetoiy-5-acetyl-IO,H-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo-/a,cj7~eyolohepten und 5-Acetyl-10,11-dihydro-5i10~raethano-3ärib/d7lht11l

4,2 g (0,014 Mol) 9~Acetyl-11~amino-9,10-dihydro-9,10-ätbano~ anthracen-hydrochlorid werden in 40 ml Eisessig suspendiert und gerührt, während 3,9 g (0,056 Hol) Vatriumnitrit anteilweise im Verlaufe von 10 bis 15 Minuten zugegeben werden* Die Temperatur steigt spontan auf etwa 4-2⁰C, und es tritt eine heftige Gasentwicklung auf. Nach 22-stündigem Rühren bei Baumtemperatur wird das das Produkt enthaltende Reaktionsgemisch filtriert, und der niederschlag wird mit Msesslg gewaschen. Durch Abdeetillieren der Essigsäure aus dem Piltrat unter vermindertem Druck hinterbleibt ein viscoses öl, das eine Mischung aus 11-Aeetoxy-5-acetyl-10,11-dihydro-5»10-methano-5H-dibenzo^r_td7~cyolohepten und 5-Acetyl-10,11-dihydrcK-5»10-methano-SH-dibenzo^dT-cyclohepten-i 1 -öl enthalt, die beim Verreiben mit kaltem Methanol erstarrt. Der Biederschlag wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert (Pp. 141-144⁰C). wiederholtes Umkristallisieren des Produktes aus

- 35 -.
1098U/1859

10 908

Methanol ergibt 11 Acetoxy-5-acetyl~10,11-dihydro-5,10-methano-5H-dibenao£a,ä7~cyclohepten, daa bei 142-144⁰C schmilzt«

Analyse:	C, 4	if	16 3	H	5	,92;
ber.:	C	78	,41?	H	6	,00.
«ef.i	C	78	,48;

Das Methanol-PiItrat, das von der Ausfällung dee 11~Aoetoxy-5-acetyl-10,11-dihydro~5, lO-aethano-SH-dibenzo^jd/^-cyoloheptens herrührt, wird eingedampft. Ber zurückbleibende, ölige feststoff wird durch Fressen auf einer porösen Platte von öl befreit und ergibt S-Acetyl-IOiH-dihydro-SfiO-methano-5H-dibeneo/a,d7-cyciohepten^11-ol (Pp. 136-163⁰C). Eine typische Probe schmilzt ,lach aufeinanderfolgenden Umkristallisierungen aus Äthanol-Wasaer, Isopropylalkohol-Wasser und absolutem Äther bei 178,5-179,5⁰C.

Analyse s	°18H16°2	H	6	,10|
ber·:	C 81,79?	H	6	,09.
gef.:	C 81,82,
B e i s ρ i	el 11

5-Acetyl-10_t 11-dihydro-5»
hepten-11-ol

1,8 g 11-Acetoxy-5-&cetyl-10,11~dihydro-5,10-metliano~5H-di-

- 36 109844/1859

10 908

benao/a,d7-cyelohepten werden in 30 ml 5 Jfcigem Saliumbydroxid in 95 jtigem Äthanol gelöst, und die Lösung wird 1 1/2 Stunden lang auf Rückfluss temperatur erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck und dem Verreiben des Rückstände β mit Wasser erhält man das feste Produkt, das gesammelt, getrocknet und aus Äther umkristallisiert wird. Man erhält ein praktisch reines Produkt (Pp. 167-177⁰O). Durch Um-Jcristall!sieren aus Äther erhält man ein Produkt, das bei 174-177⁰C sohmilet.

Beispiel 12

1-(11-Acetoxy-10.11-dihydro-5,10-raethano-5H-dibeiuJo/a,d/-oyolohepten-5-yl)-3-dimethyiamino-1-propanon-hydrocttlorid

Sine Mi β ο hung von 165 ml (0,00202 Mol) Diethylamin-hydroohlorld, 70 mg (0,00233 Mol) p-Pormaldehyd und 1 Tropfen konzentrierter Cblorwasserstoffsäurs wird gerührt und in 1 ml Hitrobenzol und 1 1 Benzol 20 Minuten lang auf Hltokflusstemperatur erhitzt, während dieses Zeitraumes bilden die festen Stoffe zunächst ein Knäuel ("ball") und dann eine farblose, •weite untere Phase. 610 mg (0,002 Hol) ii-Acetoxy-5-aoetyl-5,10-methano-5H-dibenzo25r,d7-oyolohepten werden augegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden lang auf Büokflusstemperatur erhitzt. Während der letzten 5 Minuten dieses Zeitraumes wird der lUhler entfernt, to das« Wasser aus der Mieohung azeo-

-37-109844/1859

10 908

3?

tropisch abdeatillieren kann· Nach dem Abkühlen auf Baumtemperatur und Abfiltrieren von einer geringen Menge Niederschlag wird das Ultra t mit Äther verdünnt. Das Produkt fällt aus und wird gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Xsopropylalkohol/Xther auskrietallisiert (9p. 181-193⁰C, Zersetaung). Wiederholtes Umkristallisieren aus Ieopropylalkohol/Äther ergibt ein gereinigtes Produkt (Pp. 186-187⁰C, Zersetzung).

Analyse

J

ρ

C

69,

5Ν0

I TJ Λι Im ft XaWJL

1?

6

.55;

N

3.

50;

ber.

t

C

68,

07;

H

6

.71;

N

3,

37.

gef.

* e

i

β 1

85;

H

B e i s

CjyyySiS cyclohepten-S-yD-^-dimethylamlno-i-propanol

1-(11-Aoetoxy-10,11-dihydro-5,10~methano~5H-diben«o^,d7~ cyclohepten-5-yl)-3-dimethylamino-1-propanon wird aus 4,22 g (0,0105 Mol) des Hydrochloride hergestellt, indem eine wässrige lösung des Salses mit 5 £igem Natriumhydroxid stark alkalisch gemaoht und die ölige Basis mit Benzol extrahiert wird. Eindampfen des gewaschenen und getrockneten'Bensolextraktes unter vermindertem Druok hinterlässt den öligen Rüokstand, der in 250 ml Methanol gelöst wird. Bine Lösung von.

- 38 109844/1859

1,13 g (0,021 Mol) Kaliumborhydrid in 6 ml Wasser, die 2 Tropfen 1On Natriumhydroxid enthält, wird zugegeben. Nach 6-stündigem Rühren und 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rücketa»4 wird «wischen Benzol und Wasser verteilt, und der Benzol·*- trakt wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt bleibt als Glae in quantitativer Ausbeute zurück« Die Base wird in das Hydrogenoxalat übergeführt, indem eine äthanolische Löaung mit einer äquimolaren Menge Oxalsäure, die in Äthanol gelöst worden ist, behandelt wird. Das 1«(10,11-Dihydro-11 -hydroxy-5,10~methano-5H~dibenzo^a, d7~cyelohepten~5~yl )~3-=dime thylamino-1~propanol~hydrogencxalat fällt aus (Fp. 195-197⁰G). Eine gereinigte Probe schmilzt nach wiederholten; Umkristallisieren aus Mischungen von absolutem Äthanol und Methanol bei 199-20O⁰G.

Analyse: ^C21^H25^N02^#C2^H2°4

ber.: C 66,81; H 6,58; N 3,39; gef.: C 66,55; H 6,52; N 3.51.

Beispiel 14

1-( 1 i-Chlor-10,11-dihydro -5,10-methano-5H-dibenzo^ir,d7-cyolo hepten-5~yl)~3-dinethylamino-»1-propan^l--hydrocalorid

0,75 g (0,00232 Mol) 1~(10,11-Dihydro-11-hydroxy-5,lO-aetbAiir~

- 39 109844/1859

werden anteilweise unter Rühren und Kühlen in eines Eisbad BU 2,5 ml Thionylchlorid gegeben. Nach 3 1/2 ettindigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck und bei Raumtemperatur abdestilliert. Das zurückbleibende ölaa wird in absolutem Äthanol gelöst, und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die Zugabe und Entfernung von Äthanol wird wiederholt, und schlieselioh wird der Rückstand mit 3 ml Aceton verrieben. Das weisee, kristalline Hydroohlorid des Produktes wird gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet (9p. 182-19O⁰O, Zersetzung), Eine gereinigte Probe schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 192-194⁰C unter Zersetzung.

Analyse ι C₂ jEg^ClNO.HOl

ber.t C 66,68; B 6,66; Cl 18,74? gef.z C 66,64} H 6,65» Cl 18,66.

Beispiel 15

a-(10,11~Dihydro-5, 10~methano~5H-diben8O^5i,d7-oyolohepten-5-yl )-3-dimethylamino-i-propanol .

Sin trockenerν rit Stickstoff gespülter Kolben wird mit 0,855 g (0,00225 Mol) Mr-Chlor-IOiH-dihydro-StiO-eethano-SH-dibenss o^a, d^-oy el ohe ρ t en«5-yl) - 3-dimethylamino-1 -propanol-hydroohlorid, 3,35 g (0,045 Mol) terΐ.-Buty!alkohol und 20 ml trok-

- 40 -

109844/ 1 859

10 908

kenem Tetrahydrofuran beschickt. Unter einem langsamen Stickst off strom wir^i die Suspension heftig gerührt, und frisch geschnittene, kleine Hatriumetücke (1,3$ gi 0,0575 Grammatom) werden zugegeben« Das Gemisch wird gerührt und 6 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Überschüssiges Natrium wird durch langsame Zugabe von 10 ml absolutem Methanol zerstört. Hach dem Abkühlen wird das Gemisch in 250 ml Biswasser gegossen, und die ölige Base wird mit 1:1 Benzol/Äther extrahiert. Die Lösungsmittel werden aus dem gewaschenen und getrockneten organischen Extrakt unter vermindertem Druck abdestilliert« Das ölige Produkt hinterbleibt als Bücketand.

Of6 g (0,00196 NoI) der Base werden in das Fumarat Übergeführt, indem eine äthanolische Lösung mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure, dl· in Äthanol gelöst worden ist, behandelt wird. Daa 1-( 10,11-Dlhydro-5»lO-metbano-SH-dibenzq^dJ-oyclohepten-5-yl)-3-dimetbylamino-1-propanol-fumarat fällt aus (Fp. 231-233⁰O, Zersetzung). Eine analytische Probe schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 232-233⁰C unter Zersetzung.

Analyse ι C₂₅H₂-HO,. 1/2C^H,O^

b*r.« 0 75,59» H 7,45| I 3,83i gef*t 0 75,28| B 7,3Θ; Ν 3,76.

- 41 109844/1869

ίο 9oa

Beispiel 16

1-(10,11~Dihydro-5, 10-methano-5H-diben««^»d7-cyolohepten-5-yl)-3-dimethylamino-1-propanol

0,2 ml 55 £ige Jodwasserstoffsäure werden auf dem Wasserdampfbad erhitzt» während ein Sticketoffstrom durch die Lösung geleitet wird, und durch Zugabe von 1 Tropfen 50 £lger unterphosphoriger Säure entfärbt· 25 mg (0,0008 Grammatom) roter Phosphor, 66 mg (0,000204 Mol) 1-(10,11-Dihydro-11-hydroxy-5,10-methano-5H-dibenao25ä,d7-cyolohepten<-5-yl)-3-dimethylamino-1-propanol und 1 ml Essigsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang am Rückfluss gerührt. Der Phosphor wird abfiltriert und mit Eisessig gewasohen.. Das eiskalte Filtrat wird stark alkalisch gemacht, und die ölige Base, welche sich abscheidet,wird mit Bensöl extrahiert. Hach dem Eindampfen des gowasohenen und getrockneten Bensolextraktee unter vermindertem Druok bleibt ein öl zurück. Dieser BÜokstand wird 1 1/2 Stunden lang mit 1 ml 5 jiigem Kaliumhydroxid in 95 tigern Ithanol auf Rttokflusstemperatur βrhitet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druok abgedampft, und der Rück-βtend zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, durch filtrieren duroh waaeerfreiee Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druok eingedampft. Die zurückbleibende, ölige ■, Base (44 mg) 70 £) 1st aufgrund des Ultrarot- und Prόtontn-

- 42 109844/1859

10 908

magnetreBonanz-Spektrum identisch mit der Verbindung, die gemäes dem obigen Beispiel hergestellt wurde» Durch Behandlung mit fumarsäure wird das Produkt in das Pumarat übergeführt (Pp. 231-232⁰C; Zersetzung), das im Gemisch mit dem Fumarat der Verbindung, die gemäss dem obigen Baispiel hergestellt wurde,keine Schmelzpunktserniedrigung gibt«

Beispiel 17

5~Acetyl~1i-chlor-10,11
oyclohepten

1.32 g (0,005iMol) S-benzo/a,d7-cyclohepten-1I-0I werden anteilweise unter Rühren und Kühlen in einem Sisbad zu 5 ml Thionylchlorid gegeben. Nach 4 1/2-stÜndigem Rühren bei Raumtemperatur wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck und bei Raun temperatur abdestilliert. Der zurückbleibende Feststoff wird in absolutem Äthanol suspendiert, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Auskristallisieren des Rückstandes aus 95 tigern Äthanol erhält man das Produkt (Fp. 126-130⁰C). Eine gereinigte Probe schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus 95 £igem Äthanol bei 128,&-130,5⁰C.

Analyse	ι	C	18H	15cio	O	9	H	5	.35	/1	I	5	9	Cl	12,54;
ber.	S	C	76	.45;			E	5	,44					Cl	12,52,
gef.	1	C	76	.23;				43 -
						84	A	8
				1

Beispiel 18

5-Acetyl-10,11 -dihydro-5»10-methano-5H-dibenzo2jä\ d7-oyolohepten

Eine Lösung von 0,84 g (0,00308 Mol) S-Acetyl-H-ohloro-IO.H-dihydro-StiO-methano-SH-dibenzo^fd^cyclohepten in 0,5 ml Triäthylamin - 35 ml absolutem Äthanol wird bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 70 mg 5 # Palladium-auf-Holzkohle hydriert· Sobald 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist, hört die Reduktion auf, und der Katalysator wird abfiltriert und mit absolutem Äthanol gewaschen* Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit aoBolui-em $«ώ«Γ «errieben. Der Niederschlag von Triäthylamin-hyarochloii«! wixd abfiltriert, das Filtrat eingedampft und dar fzr'*e r;"s:rstand aus 95 tigern Äthanol auskristallisiert (Pp, 1Of. 1OT⁰C), Eine gereinigte Probe schmilzt nach dem Umkristall!slsrsn aus 70 #igem Äthanol und dem Sublimieren bei 80^cC und 0,05 mm bei 106-107⁰C.

Analyse t	C	18H1	S0	E	6	950|
ber. t	C	87,	06.-	H	6	,38.
gef. ι	C	87,
B e i s ρ	1 ο	1

i-(10_f11-Dihydro-5 $lu-methano
yl )-3-dlttethylamlno-i-prp£an_ion_i

Eine Mischung vor £6f mg (0,00324 Mol) Dimethylamia-bydro-

.. 44 .

s ) B 8 <4 4 / 1 S 5 9

10 908

Chlorid, 112 mg (0,00372 Mol) p-Formaldebyd und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird gerührt und 20 Minuten lang in 1,6 ml Nitrobenzol und 1,6 ml Benzol auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während dieses Zeitraumes bilden die Feststoffe zunächst einen Knäuel und dann eine farblose, zweite untere Phase. 797 mg (0,0032 Mol) 5~Acetyl~10,11-dihydro~5,10-methano-5H-dibenzo^,d7"Cyclohepten werden zugegeben, und das Gemisch wird 2 1/2-Stunden lang am Rückfluss gerührt. Während der letzten 15 Minuten dieses Zeitraums ist der Kühler entfernt, so dass Wasser aus der Mischung azeotropisch abdestillieren kann. Beim Abkühlen fällt das Hydrochlorid des Produktes aus und wird gesammelt, mit Äther gewaschen und mit sie» dendem Isopropylalkohol verrieben (Fp. 210-212⁰C). Durch Umkristallisieren aus Mischungen von absolutem Äthanol und absolutem Äther erhält man eine analytische Probe (Fp. 211-213⁰Cj.·

Analyse:	4	C	21H2	77;	HOl	7,	07;	H	4	,10;
ber. j	O	73,	57;	H	6,	94;	N	4	,03.
gef.i	i e	73,	20	H
B e 1 s ρ	1

1-(10*11-Mbydro-5» lO-metbanc^H-dibenzo^, dT-cyolohepten-S-yl)-3-»dimethylamino-1~propanol -

376ml (0,00123 Mol) 1-(10,11-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo

- 45 109844/1859

10 908

-cyolohepten-S-ylJ-S-dimethylamino-i-propanon werden in 15 »1 absolutem Methanol gelöst. Eine Lösung von 135 tirj (0,0025 Hol) Kaliumborhydrid in 1 ml Wasser, das 1 Tropfen 5 ^igen wässrigen Natriumhydroxids enthält, wird zugegeben und das Gemisch nach 3-atündigem Rühren bei Raumtemperatur noch 2 Tage lang bei .0 bis 5⁰C gehalten. Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rücketand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Haoh dem Verdampfen des gewaschenen und getrockneten Benzolextraktes bleibt das ölige Produkt in einer Ausbeute von'317 mg zurück. Sie Base wird in das Pumarat übergeführt, indem eine äthanolische lösung mit einer äquimolaren Menge fumarsäure» die in Äthanol gelöst ist, behandelt wird. 1«(10,11-Dihydro~5,10-methano-5H-dibenzo_J^,<d7~cyclobepten-5-yl)-3-dimethylamino-1-propanol-fumarat kristallisiert aus (Fp. 228-230⁰C). Dieses Produkt zeigt eine Schmelzpunkterniedrigung, nachdem es mit dem gemäss dem obigen Beispiel hergestellten Produkt vermischt worden ist.

Beispiel 21

10,11-Dihydro-5-*( 1~chlor-3=dimethylaminopropyl)-5»10-methano-5H-dibenzo/af^Z-oyclohepten und 1-(10,11«-Dihydro-5,10~methano-5H-dibenzo7a«17~cyclohepten~5--yl)"3"dimethyiaminO"1-propen,.

399 mg (0,0013 Mol) 1«(10,11-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo~ Z&td7-cyolohepten-5-yl)->3-dimethylamino=1-propanol werden durch Behandeln einer Benzollösung mit einem überschuss an

- 46 109844/185 9

<ff

äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck bleibt das weisse, feste Hydrochlorid zurück, das im Vakuum bei 70⁰C getrocknet wird. Eine suspension des Hydrochloride in 2 ml Chloroform und 0,5 ml Phosphoroxychlorid werden 50 Stunden lang am Rückfluss gerührt. Nach 2 bis 5 Stunden wird eine klare Lösung erhalten. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Chloroform wird das Gemisch mit Eiswasser extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Ss bleibt ein öliger Rückstand zurück, der mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure verrieben und filtriert wird. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt, mit 3 $igem, wässrigem Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht, und die -ülige Base wird mit Benzol/Äther (1s1) extrahiert α Nach de» eindampfen des gewaschenen und getrockneten organischen Extraktes unter vermindertem Druck bleibt ein viscoses öl zurürV". das eine Mischung von lOili-Bihydro-S-ii-chlor-^-dimeth.ylaüiinopropyl)-5»10-methano~5H-dibenzo^a,d7-cyclohepten ^und !-(10,11-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo^ii,d7-cyoloheptsii-5-yl)-3-dimethylamino-1-propen enthält. Das Hydrogenoxalat dieses Produktes, wird erhalten, indem eine ätherische Lösung der Base mit einem geringen Überschuss an Oxalsäure, die in s*s Äthanol gelöst ist, behandelt wird (Fp, US-ί7ΐ°ΰ» £■-.. Sine gereinigte Probe schmilzt nach dem Umfcslataiii&iwen aus

- 47 - ·

109844/1859

10 908

Äthanol/Äther bei 176-178⁰C unter Zersetzung.

Analyse;	60	68	C21H2	4CH	f.C	44;	Cl	4	.12»
ber.:	C	68	.98;	H	6,	39;	Cl	5	.92.
gef.:	C	,72;	H	6,		4

Beispiel .22

5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5»10-methano-5H-dibenzo/a.dT-cyolohepten

Sine Suspension von 30 mg Platinoxid in 3 al absolutem Alkohol wird durch Schütteln mit Wasserstoff in einer Hershberg-

Apparatur vorreduziert. Eine Lösung von 100 mg 1-(10,11-Dibydro-5,10-methano-5H-dibenzo^a",dT-cyclohepten-J-yl)-3~dimethylamino-1-propen in 50 ml absolutem Alkohol wird bu der vorreduzierten Flatinozid-Suspension gegeben, und das gesamte Qemiacb wird in Berührung mit Wasserstoff unter einem Druck von etwa 7,03 kg/cm ("100 pounds per square inch") solange geschüttelt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert
worden ist· Das in dem Hydrierungsgemlsoh enthaltene Produkt wird von dem Katalysator abgetrennt, indem dieser abfiltriert und sorgfältig mit heissem Äthanol gewasohen wird. Sas IiI* trat, weloheβ das gewünschte Produkt enthält, wird alt den WasohlOsungen vereinigt, und die erhaltene Itnanollöaung des Produktes wird unter vermindertem Druck eingedampft· Man er~

- 48 109844/1859

10 908

«β

hält einen öligen Rückstand, der das Produkt enthält. Sie Reinigung des Produktes wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Wasser erreicht.

Das Produkt kann andererseits auch durch Hydrleren einer äthanolischen Lösung der im obigen Beispiel erhaltenen Produktmischung erhalten werden· Die Hydrierung wird unter Druck und in Segenwart von 5 $> Palladium-aüf-Holzkohle-Katalysator durchgeführt. Das so erhaltene Produkt wird in ähnlioher Weise von dem Katalysator abgetrennt und aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Wasser umkristalllsiert.

Die beschriebene Erfindung lässt sich vielfältig verändern und abwandeln; soweit solche Abänderungen im Geiste der Erfindung erfolgen» sollen sie im Schutzbereich der nachfolgenden Ansprüche liegen*

- 49 109844/1859

ίο 90b

R₁₁OCOCH₃

IV XI

XII

-CH₂R₁

R₁₁=OCOCH₃

COCH.

XIV

XIII

f\ ϊ %

109844/<1β59

ORIGINAL INSPECTED

I- 50 -

Claims (26)

68 Patentansprüche

1. Bine Verbindung aus der Gruppe 10,11-Dlhydro-5(10-methano-5H-dibenzo^&,^"-cycloheptene, die in der 5-Stellung_a einen prim·-, sek·- oder tert.-Aminoalkyl-Substituenten besitzen,

/ und 9-Alkanoyl-9,10-äthanodihydroanthraoen-Verbindungen, ' die einen Amino-, Carboxy- oder veresterten Carboxy-Substituenten besitzen, der an eines der Kohlenstoff atome der

Äthano-Brüeke gebunden ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass /sie eine 10,11-Dihydro-5, lO-methano-SH-dibenzo^a.d^-cyclohepten-Verbindung ist, die in der 5-Stellung einen prim.-, sek.- oder tert.-Aminoalkyl-Substituenten besitzt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 9-Alkanoy1-9,lO-äthanodihydroanthracen-Verbindung ist, in der eines der Kohlenstoffatome der Äthano-Brüeke einen Amino-, Carboxy- oder veresterten Carboxy-Substituenten besitzt.

4· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Strukturformel

- 51 109844/1859

Sl

hat_fin welcher bedeuten:

Re einen aliphatischen Substituenten, der einen oder Mehrere Substituenten aus der Gruppe Ketoneaueretoff, Hydroxyl» Amino, Alkylamino oder Dialkylamino aufweist; R- und R, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl; und
R₁₁ Hydroxyl oder Alkanoyloxy.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Strukturformel

CH,

hat, in welcher bedeutent ,

R, und R^ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluornethylf und
X Amino*, Carboxy oder verastertes Carboxy.

- 52 -

109844/1859

908

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 9-Aoetyl-9,1O-dihydro-9»1O-äthanoanthraeen-11-carbonsäure ist.

7. Verbindung nach Anepruoh 5, dadurch gekennzeichnet, dasβ si·. 9110-Dihydro-9-( 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl )-9t 10-äthanoanthraoen-11-carbonsäure ist*

8. Verbindung nach Anepruoh 5» dadurch gekennzeichnet, daea tie Methyl-9»10-dihydro-9-(2-methyl-1,3-di oxolan-2-yl)-9,10-äthanoanthracen-11-oarboxylat ist*

9· Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie Methyl-9-acetyl-9,10-dihydro~9,10-athanoantnraoen~11-oarboxylat ist.

10· Verbindung naoh Anepruoh 5$ dadurch gekennzeichnet, dass sie Methyl-9,10-dihydro-9-(2-methyl-1,3-di oxolan-2-yl)-9,10-äthanoanthracen-11-carboxylat ist.

11. Verbindung nach Anspruch 5t dadurch gekennzeichnet, daes sie 9110-Dihydro-9- (2-aethyl-1,3-di oxolan-2-yl )-9»10-äthano-» anthracen-11-carbonsäure-hydracid ist.

1 098AA/ 1 859

903

12. Verbindung nach Anspruch 5. dadurch gekennzeichnet, dass eic 9,10-Dlhydro-11-äthoxyoarbonylaaino-9-(2-«ethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-9,10-äthanoanthracen let.

13· Verbindung naoh Anepruoh 5 t dadurch gekennzeichnet, daee eic 9-Aoe tyl-11 -amino-9 , 10-dihydro-9,1O-äthanoanthracen i et.

14· Verbindung naoh Anepruoh 4t dadurch gekennzeichnet, daea eic 11-Aoetoxy-5~aoetyl-10_v11-dihydro-5,lO-Methanq-SH-dibenzo-/a_fd7-oyclohepten let·

15. Verbindung naoh Anepruoh 4* dadurch gekennzeichnet, daea eic 5-Acetyl-10,11-dihydro-5,10-aethano-5H-diben«o/e,dj-cyclohtpten-11-ol let.

16. Verbindung naoh Anepruoh 4t dadurch gekennzeichnet, daee eic 1-( 11-Acetoxy-IO, 11 -dihydro-5.10-Methano-5H-diben»o^_f d/-cyolohepten-5-yl)-3-diaethylamino-1-propanon-hydrochlorid let.

17· Verbindung nach Anepruoh 4t dadurch gekennzeichnet, daee ele 1-(10,11-Dihydro-11-hydrozy-5_v10-«ethano-5B-dibenso/A_vd7-cyclohepten-5~yl)-3-di»ethyla»ino-1-propanol ist·

109844/1859

18. Verbindung nach Ansprach 4, dadurch gekennzeichnet, dasa ei« 1-(11-Chlor-IO,11-dihydro-5f10~Methano-5H-diben*o/a,d7-cyelohepten-5-yl)-3-di*etbyla«ino-1-propanol-hydrochlorid ist.

19. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-( 10,11-Di hydro-5» lOHzethano-OT-dibenzo/äidT-oyclohepten-5-yl)-3-dimethylamino-1-propanol ist.

20. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5-Acetyl-»1 i-chlor-10,11-dihydro-5,10-methan(H5H-dibenzo^a ,ff cyclohepten ist·

21. Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass sie 5=Ace tyl-10,11 -dihydro-5,10-eethano-5H-dibens o/a, d7-oyclohepten ist.

22. Verbindung nach Anspruch 4t dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-( 10,1 i-Bibydro-StiO-eethano-SH-dibeneo/aidJ-cyclohepten» 5-yl) - 3-dine thylasrino-1 -propanon i st ·

23. Verfahren zum Herstellen einer 10,11-Dihydro-5,10-*ethano-5B->dibenso/a*,d7~cyelohepten-Verbindung, welche einen in der 5-Stellung gebundenen Alkylaminoalkyl-Subetituenttn enthält,

- 55--.
109844/1859

10 908

dadurch gekennzeichnet_s daes man ein 9-Alkanoylanthracen mit Acrylsäure oder einem Sater derselben unter Bildung eines 9-Alkanoyl-9p10=äthano«1 "!-carboxy- oder -carbalkoxy=- dihydroanthraeens erhitzt, anechlieesend diese Carboxy- oder Carbalkoxy-Verbindung mit Hydrazin unter Bildung des entsprechenden 9~Alkanoyl<=9«10~äthanodihydroanthracen-11~ carbonsäure-hydrazids umsetzt, dieses Hydrazid mit salpetriger Säure unter Bildung des entsprechenden 11-Urethane in Berührung bringt und dieses Urethan zu 9-Alkanoyl-11-amino~9,10~dihydroanthracen hydrolysiert, diese 11-Aminoanthracen-Verbindung in Berührung mit salpetriger Säure unter Bildung eines 5~Alkanoyl~10,11=dihydro-5,10-methano-11-hydroxy- oder -acyloxy-5H-=dibenzo^X_fd7->cycloheptens er= hitzt, diese Cycloheptene Verbindung in saurer Lösung in Berührung mit einem Amin und einem Aldehyd unter Bildung eines 5«Dialky laminoalkanoy 1-5 * 10-methano-»10_f 11 -dihydro- 5H~dibenzo^a,,d7-»cyclohepten8 erhitzt« diese Dialkylaminoalkanoy 1« cyclohepten-Verbindung durch Erhitzen in Berührung mit einem Alkalimetallborhydrid zu dem entsprechenden f-Alkylaminohydroxyalkyl)-5»10-methano-10,11-dihydro-5H-dibeneo^i, d/-cyclohepten reduziert,, diese Hydroxyalkyl-cyclohepten-Verbindung unter Bildung des entsprechenden 5-Alkylaminoalkenyl 5₉10»methano-10_t11 dihydro-5H-=dibenzo^a,d7~cycloheptens dehydratisiert und diese Alkenyl· Verbindung in Gegenwart eines

- 56 1098AA/ 1 859

908

Katalysators zu dem entsprechenden 5-Alkylaminoalkyl-5,10-methano-10,11 «-dihydro-5H~dibenzo/a_fd7»eyclohepten hydriert.

24· Verfahren zum Herstellen einer 10,11-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo/a,d7-cyolohepten-Verbindung, welche einen in der 5-Stellung gebundenen Alkylaminoalkyl-Substituenten enthält» dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9-Alkanoylanthracen in Berührung mit Acrylsäure oder einem Estor derselben unter Bildung eines 9-Alkanoyl~9,10-äthano-11~carb·» oxy- oder -carbalkoxydihydroanthracens erhitzt.

25· Verfahren» dadurch gekennzeichnet» dass man eine 9-Alkanoyl-9»1O-äthano-11-amino-9»1O-dihydroantnracen-Verbindung in inniger Berührung mit salpetriger Säure unter Bildung eines 5-Alkanoyl-10,11-dihydro-5·10-methano-11-hydroxy- oder »acyloxy-SH-dibenzo^TfdT'-oycloheptens erhitzt·

26. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daes man ein 5-Alkanoyl-10,11-dihydrO-5»10-methano-11-hydroxy- oder -aoryloxy-SH-dibenzo^a,d7-cyclohepten in Berührung mit einem Amin und einem Aldehyd unter sauren Bedingungen unter Bildung eines 5-Dialkylaminoallcanoyl-5,10-methano-10,11-dihydro-5H-dibenzo/a_fd7-cyolohepten8 erhitzt und diese Bialkylaminoalkanoyl-oyolohepten-Verbindung durch Erhitzen in Berührung

- 57 109844/1859

mit einem Alkalimetallborhydrid zu der entsprechenden 5a 10-Methano~10,11 -dihydro5H~dibenzo^J,d7-cyelobepten™ Verbindung reduziert, welche in der 5-Stellung einen von einem Alkylaminoalkanol abgeleiteten Rest aufweist.

109844/1859