DE1767094A1 - Oral verabreichbares pharmazeutisches Praeparat - Google Patents

Description

b R. b. TH O Wi S E N · DI PL. 1N G. H. Tl E OT KE ■ DJPL. C HE Wl. G. BO H LI N G 8000 München 2 · Tal 33 · Telefon 0811 / 22 68 94»Telegrammadresse: Tbopatent

case DD-26723-W.G. München 29. März 1968

Julius Schmid, Inc. Hew York, N.Y. C USA)

Oral verabreichbares pharmazeutisches Präparat

Die Erfindung betrifft ein oral verabreichbares pharmazeutisches Präparat, das zur Veränderung des Lipoid- bzw. FettstoffWechsels sowie zur Reduzierung und Kontrolle des Blutchölesterinspiegels geeignet ist und aus einer enteralen Dosierüngseiriheit einer V7irksamen Dosis eines polyenen Häkrolids, ääu in einem enteralen festen pharmazeutischen Träger eingeschlossen ist, besteht, wobei der Kern des polyenen Makrolids 5 bis 7 konjugierte Kohleristoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweist und mindestens ein Hydroxylanteil an dem Kern sitzt; iie wirksame Dosis wird in einer Menge von 1 mg bis loo iajj ji kg köi»|i|rgewiönt pro Tag verabreicht. ';

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BADORIGiNAL ^!

Die Präparate, die sich zur Veränderung des Lipoid- bzw. Fettstoffwechseis bei Säugetieren als geeignet erwiesen haben, besitzen eine Molekülstruktur, die sich dadurch auszeichnet, daß an einem polyenen Makrolidkern mit 5 bis 7 konjugierten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen mindestens 1 Hydroxylariteil sitzt (d. h., es handelt sich um bekannte äntifüngale polyene Makrölid-Antibiotika oder um Präparate mit einer MoIe- A külstruktur, bei der an einem polyenen Makrolidkern wenigstens eine Hydroxylgruppe und wenigstens ein Anteil sitzen, der aus AminozUckern oder deren N-Acylderivaten,. aromatischen Aminen' oder deren N-Äcylderivaten, Carboxylverbindungen, hydroxy-äli-. phatischen Verbindungen, Carbonylen, Tiethylverbindüngen,,äli-. phatischen Verbindungen oder EpoxyVerbindungen besteht).

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■_; Die bekannten polyenen Makrolidverbindungen werden als' Antibiotika durch Züchtung von Streptomyces in verschiedenen Medien und durch Extraktion der Substanzen aus diesen- Kulturen her-™ gestellt. Aus der Literatur geht hervor, daß die bekannten polyener. Verbindungen (1) ein ziemlich hohes Molekülärgewicht besitzen (ungefähr 7oo bis 15oo), C2) makrozyklische Lactone enthalten

' (im vorliegenden Fall werden diese als Mäkrolide bekannten Verbindungen als "polyene Makrolidverbindühgeri" bezeiclihet) und c5 (3) j'^eile ein· chromophö're Gruppe in dein Läctdnkerh mit vier H bis sieben konjugierten Doppelbindungen besitzen (Teträene, Ip Pentaefre, Ifoxaene ujid Heptaene), die mittels ihrer tJV- ^t AbeorptioxiiWiföJetren identifiziert werden. Diele feöhjugierteri ^ Systeme ϊΐηφ 1» allgeneinen unsubstituiert (mxt Ausnahme d Methylpentaene) und besitzen entweder "all-tHnf"- Bill

BADOmGINAL

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"cis-xrans"-Konfiguration« Wie aus bis heute verfügbaren Ergebnissen hervorgeht, enthalten die polyenen Makrolidverbindungen einen 26- bis 37-gliedrigen Lactonring, wobei alle Hingatoae mit Ausnahme des einen Sauerstoffatoms Kohlenstoff atome sind. Die bis heute vorliegenden Ergebnisse zeigen ferner, daß nur C, H, 0, und N in den bekannten polyenen jiakrolidverbindungen zugegen sind.

Der polyene Makrolidkern enthält einen relativ planaren lipophilen Anteil (polyener Chromophor) und infolge der Anwesenheit hochpolarer Substituenten, insbesondere Hydroxylgruppen, sowie anderer Substituenten, auf die im folgenden noch eingegangen wird, einen weniger unbeweglichen Anteil. Alle bekannten polyenen Makrolidverbindungen enthalten wenigstens einen Hydroxylanteil und in einigen Fällen wenigstens sechs Hydroxylanteile. Es ist schwierig, die genaue Anzahl der in jeder bekannten polyenen liakrοlidverbindung vorhandenen Hydroxylfunktionen zu bestimmen, da vollständige oder fast vollständige Strukturen nur für relativ wenige Polyene, die nachstehend angegeben werden, vorgeschlagen wurdens Pimaricin (Ceder et al - Acta Chem. Scand., Band 18, Seite 72 - 125 (1964))·, Filipin (Ceder et al - Acta Chem. Scand., Band 18, Seite 558 - 560 (1964»; Nystatin (Birch et al - Tetrahedron Letters, Band 23, Seite 1491 .- 1497 (1964)); Lagosin, (Dhar et al - J. Chem. Soci, Seite 842 (1964))· Fungichromin (Cope et al, J. Amer. Chem» Soc.', Band 84, Seite 2HG - 2178 (1962)) .

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Die polyenen Makrolide sind im allgemeinen in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Estern, Ketonen und Äthern sehr schlecht löslich und in Wasser unlöslich. Die polyenen I\£akrolide besitzen in Mischungen aus lipophilen und hydrophilen Lösungsmitteln, beispielsweise wäßrigen Lösungen niederer Alkohole, eine verbesserte Löslichkeit und sind in wäßrigem Pyridin gut löslich. Eine • gute Löslichkeit der polyenen Makrolidverbindungen wird in stark polaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dicaethylsulfoxyd, Formamid, Eisessig oder dergleichen, festgestellt.

Jede einzelne bekannte polyene Makrolidverbindung kann Substituenten besitzen, die mit dem Ring verbunden sind, beispielsweise glykosidisch gebundene Aminozucker, Aminoarylgruppen und deren N-Acylderivate sowie Carboxylgruppen, Methylgruppen, Carbonylgruppen, aliphatische Gruppen, hydroxy-aliphatische Gruppen und Epoxygruppen. Die polyenen Makrolide sind in ihrer Mehrzahl amphotere Substanzen. Einige polyene .Makrolide, wie beispielsweise Filipin, Lagosin und Fungichromin, sind neutral. Die Acylierung hat die Neutralisation der basischen Eigenschaften und «ine verbesserte Löslichkeit der N-acylierten Derivate in verschiedenen Medien, wie beispielsweise organischen Lösungsmitteln, tür Folge und ermöglicht in einfacher Weise die Bildung wasser-. löslicher Salze (vergleiche die IT.S. Patentschrift 5 244 190)

Xn den nachstehend angegebenen Aufatttzen wsrdsn 41« *a%4tk- ' kung_s die Isolierung sowie dlt cheeisohen liftaeohaftsa dtr C

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polyenen Makrolidverbindungen beschrieben:

1. Vining, "The Polyene Antifungal Antibiotics", Hindustan Antibiotics Bull., Band 3, Seite 32 (I960);

2. Waksaan et al,- "The Actinomyeetes, Band III, Antibiotics of Actinomycetes" (Williams and Wilkins, Baltimore, 1962);

3. Droughet, "Nouveaux Antibiotiques Antifongiques", Symp. Int. Chimiotherapie, Naples, 1961, Seite 21 bis 50 (1963);

4. W. Oroshnik et al, "Fortschritte der'Chemie organischer Naturstoffe", Band XXI, Seite 18 - 79 (1963).

Die allgemeine Klasse der polyenen Makrolidverbindungen, auf die die Erfindung anwendbar ist, besteht aus den Pentaenen, Hexaenen und Heptaenen. Diese Verbindungen werden nachstehend unter Bezugnahme auf die Substanzen, welche unter jede dieser .getrennten Klassifikationen eingereiht werden können, näher beschrieben. Alle Gruppen enthalten, wie vorstehend erörtert, wenigsten»· einen Hydroxylsubstituenten.

Die Heptaengruppe der polyenen Makxolide läßt sich in wenig-

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etens 5 Gxjuppen einteilen, die in ,entsprechender Weise wie

folgt identifieiert werden können*

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ORIGINAL INfSPECTSD

A. Aromatische Gruppe I - Unter diese Gruppe fallen diejenigen Verbindungen, welche den Heptaen-Makrolidkern, eine Carboxylgruppe, einen einzelnen Aminozucker-Anteil (Mycosamin), der glykosidisch mit dem Makrolidkern verbunden ist, und einen p-Aminophenylrest, der aldolartig ait dem Makrolidkern verknüpft ist, enthalten. Repräsentative Beispiele für diese Gruppe sind (a) Candicidin, das ωöglicherweise ait Trichomycin A identisch ist, Haaiycin (untergeordnete Komponente) , Heptaaycin, Ascosin und Levorin A₂* (b) Trichomycin B, das möglicherweise mit Levorin A, identisch ist, Hamycin (Hauptkomponente) und PA-150 sowie (c) Levorin A.

3. Aromatische Gruppe II - Unter diese Gruppe fallen diejenigen Verbindungen, welche den Heptaen-Makrolidkern, eine Carboxylgruppe, einen Aminozucker (Mycosaain) , welcher glykosidisch mit dem Makrolidkern verbunden ist, sowie einen N-Methyl-p-aminophenylrest, der aldolartig mit dem Makrolidkern verknüpft ist, enthalten. Repräsentative Beispiele für polyene Makrolide dieser Gruppe sind : (a) Candimycin und (b) Hamycin (untergeordnete Komponente der Hamycinkomplexea).

C. Aromatische Gruppe III - Unter diese Gruppe fallen diejenigen Verbindungen, welche den Heptaen-Makrolidkern, einen N-Methyl-p-aminophenylrest, der aldolartig alt dem Makrolidkern verknüpft ist, sowie einen Aminozucker (Perosamin), der

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glykosidisch mit dem Makrolidkern verbunden ist, enthalten.

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Es ist darauf hinzuweisen, dad der gerade identifizierte aromatische Aminoanteil früher in nicht korrekter Weise in

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INSPECTEb

der Literatur als p-Aaainobenzyl-Anteil beschrieben wurde. Ein repräsentatives Beispiel für diese Gruppe ist Fungimycin. Diese Substanz wurde ursprünglich mit der Nummer 1968 gekennzeichnet und während einer kurzen Zeitspanne als Periffiycin und Aminooycin identifiziert.

D. Nichtaromatische Gruppe - Unter diese Gruppe fallen diejenigen Verbindungen, welche den Heptaen-iMakrolidkern, einen Carboxylanteil und einen einzelnen Aminozucker (Mycosamin), der glykosidisch mit dem ifiakrolidkern verknüpft ist, enthalten. Repräsentative Beispiele für diese Gruppe sind: (a) Candidin, (b) Candidinin, (c) Candidoin, (d) Amphotericin B, (e) Mycäheptin, (f) Levorin B und (g) das Antibiotikum F-17-C.

E. Kaua definierte Heptaene: Sine Anzahl von Heptaen- iiakrolidverbindungen ist in der Literatur beschrieben worden, wobei diese Verbindungen jedoch noch, nicht in ausreichendem Alaße im Hinblick auf alle Substltuenten, die mit dem poly- enexi Makrolidkern verknüpft sind, charakterisiert werden konnten. Diese Heptaen-iiakrolide sind Streptoayces abikoensie-Heptaen, Aureofacin, das Antibiotikum 757, Ayfaotin A, Ayfaotin B, Antifungin 4915» Eurotin A, das Antibiotikum AB-56, das Antibiotikum 2814-H, Orubilin, Monioaaycin, die Antibiotika A, B und C «as Streptooycee-Arten, die alt S. viridane verwandt »Ind.

ft«MB«rttp!* dt* polytaen lUkrolide 1st la VerÄleich tu

den anderen Gruppen relativ klein. Bis heute konnte die Struktur der Hexaen-i£akrolidverbindungen im Hinblick auf ihre-Substituenten ebenso wie diejenige der anderen poly- enen iiakrolidverbindungen nicht aufgeklärt werden. Die durch Spektren erhaltenen Ergebnisse für die wenigen in dieser Klasse beschriebenen ivlate;~ialien zeigen, daß alle Verbindungen einen Cc₁Ui -äisubstituierten all-trans-H'ßxaen-Chroaiophor enthalten. Es liegen auch Hinweise vor, die in erster Linie darauf hindeuten, daß solche Anteile, wie beispielsweise Carboxyl-, Carbonyl-, Ivlethyl- und Amingruppen, zugegen sind. Repräsentative Beispiele für diese Gruppe sind iÄediocidin, Endoojycin'B (synonym mit Helixin B), Cryptocidin und Plava.cid."

Die Pentaengruppe der polyenen iÄakrolidverbindungen läßt sich iiL allgemeinen in zwei unterschiedliche Gruppen einteilen, das heißt in solche Verbindungen, dessen Pentaen-Chromophor all-trans-Konfiguration besitzt und nicht substituiert ist (im vorliegenden Fall klassifiziert als "Gruppe I"), und diejenigen Verbindungen, deren UV-Absorptionsspektren zeigen, daß ein Methylsubstituent an einer endständigen Doppelbindung''des all-trans-Pentaen-Chromophors sitzt (im vorliegenden Fall klassifiziert ale "Gruppe II") .

Gruppe I - die Pentaene:

In diese Gruppe fallen diejenigen Verbindungen, welche .den Pentaen-Makrolidkern (nichteubstituierüer Chromophor), wenig-

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stens einen Hydroxyl-Anteil, der mit dem Kern verknüpft ist, und wenigstens einen Substituenten enthalten, der aus einem einzelnen Aainozucker-Anteil (Mycosaain), der glykosidisch ait dem j£akrolidkern verbunden ist, sowie aus Carboxylgruppen, Methylgruppen, Carbonylgruppen, aliphatischen Gruppen oder hydroxy-aliphatischen Gruppen besteht. Repräsentative Beispiele für diese Gruppe sind Eurocidin (oder Seligocidin genannt), Pungichroaatin, Aliomycin, Capacidin, Distromycin 3, das Antibiotikum PA-153» das Antibiotikum Nr. 83, das Antibiotikum Nr. 90, das Antibiotikum 2814-P, St. effluvius-Pentaen und das Antibiotikum A228.

Gruppe II - Methylpentaene:

In diese Gruppe fallen solche Verbindungen, welche einen Pentaen-Makrolidkern mit einem Methylsubstituenten, der an einer endständigen Bindung des all-trans-Pentaen-Chromophors feitzt, enthalten. Past alle Methylpentaene besitzen keinerlei carboxyl- und stickstoffenthaltende Anteile. .Das einzige Methylpentaen, bei welchem es sich herausgestellt hat, «laß es sowohl eine Amino- als auch eine Carboxylgruppe enthält, ist Moldcidin A. Die meisten dieser Materialien sind neutral und enthalten viele Hydroxylgruppen (beispielsweise im fungiohromin). Andere Substituenten, wie beispielsweise aliphatißche Gruppen, hydroxy-aliphatische Gruppen Carbo&y!gruppeη können mit dem Methylpentaen-Makrolidf ««in. Repräsentative Beispiele für Methyl-]hAßgichroaiin₍ Pilipin, Durhamycin, Lagos in

(synonym mit dem Glaxo-Antibiotikuin Λ-246), die Antibiotikurngruppe Eurocidin, Pentamycin, Streptomyces sanguineus-Methylpcntaen, Cabicidin, Moldcidin Λ und Peritafungin.

. Ist eine polyene Makrolidverbindung der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Klasse identisch mit einer der vorstehend genannten Verbindungen, infolge einer anderweitigen Herstellung oder einer Herstellung zusammen mit anderen Antibiotika jedoch unter einem "anderen Namen bekannt geworden, dann soll die Identifizierung derartiger Substanzen mittels der vorstehend aufgeführten Bezeichnung auf die gleiche Verbindung unter allen anderen Bezeichnungen zutreffen.

Die N-Acylderivate der polyenen Makrolidverbindungen," die zur Veränderung des Lipoid- bzv/. Fett Stoffwechsels geeignet sind, werden gemäß der Erfindung im allgemeinen durch Umsetzung des entsprechenden Säureanhydrids mit der polyenen Makrolidsubstanz hergestellt. Im allgemeinen stammen die Acylderivate von aliphatischen Monocarbonsäuren, aliphatischen Dicarbonsäuren und aromatischen Carbonsäuren ab. So können die Acylderivate sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Derivate einer polyenen Makrolidverbindung und einer organischen Säure definiert werden, wobei die Acylgruppe der Säure mit wenigstens einem Aminostickstoff der Makrolidverbindung verknüpft ist. Eine nähere Beschreibung der Herstellung der K-Acyldei»ivate polyener Makrolidverbindungen findet sich.in der USA-Patentschrift 3 2HM 5$<

Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Chlöressigsäure* Fhmt&®Mm$$si3&*m^ Phenoxyessigsäure, Buttersäure, ValerianeÄor·,

Bernsteinsäure, Phthalsäure, 3~j£itrophthalsäure, Benzoesäure sowie substituierte Benzoesäure.

!Die Dosierungseinheiten der polyenen iüakr öl idv erb indungen für eine orale Verabreichung können in einer Vielfalt von festen Jorzaen, wie beispielsweise Kapseln und Tabletten, hergestellt werden. Die j£enge der wirksamen Dosis, welche in ~eder Kapsel oder tablette enthalten ist, ist relativ unwichtig, da die gesamte Dosierung durch Verabreichung von entweder einer oder einer Vielzahl von Kapseln oder Tabletten oder von beiden erreicht werden kann. Die verwendeten

[ Kapseln können beispielsweise aus Gelatine, Zellulosederivaten oder dergleichen bestehen. Der Wirkstoff kann mit anderen I£aterialien nach bekannten Methoden unter Verwendung fester Träger sowie bekannter Gleitmittel formuliert werden. Beispiele für feste Träger sind Stärke, Zucker und Bentonit.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, welche die erfindungsgemä3en Verbindungen enthalten.

Beispiel 1

Harte Gelatinekapseln, die von der Robin Pharmacal Korporation (Größe 00) geliefert werden, werden mit ungefähr 0,83 g Lactose und ungefähr 100 mg Candicidin gefüllt, wo-. bei die Lactose und der Wirkstoff vor der Füllung der Kapsel Busaoamen mittels eines % ,rsers und Pistille so lange

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verrieben werden, bis ein sehr feines gelbes amorphes Pulver anfällt. Selbstverständlich kann jede gewünschte An- ■ zahl an Kapseln durch Versischen von Lactose und. Wirkstoff in des vorstehend angegebenen C-ewichtsverhältnis gefüllt werden, so daß jede Kapsel 100 ag des 'Wirkstoffs enthält. Die ..!enge des V/irksxoffs kann gegebenenfalls durch Änderung des Gewichtsverhältnisses der.angegebenen Materialien variiert werden.

Beispiel 2

125 g Kornstärke und 2112,5 g Lactose werden vor dem Vermischen 12 Stunden lang bei 60° C (140° ?) getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Materialien jeweils mittels eines Siebes aus rostfreiem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 1,4- mm (14 mesh) gesiebt. Die gesiebte Kornstärke und die Lactose werden 30 Minuten lang gründlich vermischt, worauf dieser Mischung eine Mischung aus 250 g Candieidin und 12,5 g Magnesiumstearat zugegeben wird. Die Endmischung wird vermischt und anschließend mittels ■ einer Tablettierungsmaschine zu 50C0 im wesentlichen runden Tabletten, von denen jede 50 mg des Wirkstoffs enthält und 500 mg wiegt, verpreßt.

Beispiel 3
Enterale Tabletten können wie folgt hergestellt werden:

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Io g pulverisierte Kornstärke (Π.S.?.-Qualität) wird 12 Stunden lang bei 50° C (120° ?) getrocknet und anschließend durch ein Sieb aus rostfreies Stahl sit einer lichten iiaschenweite von 0,70 zz (25 mesh) passiert. Die gesiebte Kornstärke v/ird dann mit 255 g wasserfreier lactose (direkter Tablettierungsgrad) vermischt. Zu dieser Mischung werden 4 g Magnesiumstearat zugegeben, worauf sich die Zugabe von 50 g Candicidin anschließt. Diese Materialien werden dann ·

in einer kleinen Kugelmühle 30 Minuten lang vermischt und anschließend mittels einer einfachen Stanzaaschine, die 1000 Tabletten produziert, von denen jede 50 ag Wirkstoff enthält, verpreßt. Jede Tablette wiegt ungefähr 325 mg. Die durchschnittliche Härte beträgt 6, wie mittels eines Monsanto-Härtemessers ermittelt wird.

Die Tabletten werden dann zum Überziehen in eine Pfanne gegeben, die mit 29 Upm rotiert, und ungefähr 10 Minuten lang einem warmen Luftstrom mit einer Temperatur von ungefähr 27 C (80 3?) ausgesetzt. Dann werden 3-0 cm einer pharmazeutischen Glasurmasse aufgebracht, wobei diese Masse aus raffiniertem Wachs und Eolophoniumfreiem orangegefärbtem echu-ppenartigem Schellack besteht und wasserfreier Alkohol als Medium verwendet wird. ITm zu verhindern, daß die Tabletten aneinander oder an der Pfanne ankleben, wird Talkum (ü.S.P.) auf die Tabletten aufgebracht· diesea Verfahren •ellließt ei oh'an die Aufbringung der einzelnen Überzüge auf; dl· Tabletten an. Der Überzug wird ungefähr 1 Stunde lang

gelassen. Danach werden in ähnlioher Weise drei

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3 v/eitere überzüge aufgebracht, wobei jeder überzug aus 30 cm. der pharmazeutischen Glasur besteht. Zwischen den Aufbringungen der Überzüge wird eine Trocknungszeiw von ungefähr 1 Stunde eingeschaltet, 2iach dem Aufbringen von 4 Überzügen werden die Tabletten über .Sacht bei Ziaaerteasperatur getrocknet, worauf 4 weitere Überzüge in der gleichen W_eise aufgebracht werden, ait der Ausnahme, daß jeder Überzug vor der ' Aufbringung des nächsten 3 Stunden lang an der Luft trocknen gelassen wird. Jeder der 8 Überzüge der enteralen !Tabletten besitzt eine Dicke von ungefähr 0,025aü (0,001 inch). Selbstverständlich kann die Dicke des Überzugs durch Veränderung ■ der Konzentration der pharaazeutisehen Glasur in desa Alkoholmedium gesteuert werden.

Die enteralen Tabletten werden nach des in-vitro-Zerfallstest für enterale überzogene Tabletten, welcher in U.S.?. XVII beschrieben ist, getestet; dabei stellt eich heraus, daß die Tabletten diesen Test bestehen.

'Henri auch die Zahl der Überzüge in dea vorstehend beschriebenen Beispiel β beträgt, so Bind doch viele Faktoren zu beachten, durch welche eine Änderung der Anzahl der Überzüge ermöglicht wird, wobei zu diesen Paktoren die Grude und Forrader Tabletten oder Kapseln, die Art des Überauge, dl« überzugskombination oder dergleichen zu zählen sind.

Andere bekannte Methoden und Materialien kunflyta «or Herstel lung geeigneter ent oraler Überzüge verwendet wwräem» 31·

BAD $fttGlNAL

wahl der Überzugssubstanz wird in hohe^ Ausmaß durch Erwägungen hinsichtlich des .pH-',Tertes und der Enzyme sowie von des V/unsch bestimmt, da3 das enterale Präparat dann zerfällt oder sich dann auflöst, wenn es das Gebiet des Zwölffingerdarms des Verdauungstraktes erreicht, so daß also keine Auflösung ia iiagen erfolgt. Der Zerfall oder die Auflösung eines enteralen Überzugs ia Verdauungstrakt hängt gewöhnlich von verschiedenen Faktoren ab, wobei die wichtigsten (1) die Anwesenheit saurer Gruppen in der enteralen Substanz, welche zur Folge haben, daß diese bei den sauren pH-7erten in der üagengegend unlöslich ist, jedoch in dem Verdauungstrakt infolge des höheren (jedoch nicht alkalischen) pK--.7ertes des in dem Verdauungstrakt vorhandenen Mediums löslich ist, und (2) die Widerstandsfähigkeit des Überzugs gegen einen Angriff durch orale und gastrische Enzyme sind. Für die Zwecke der Erfindung wird

daher der Ausdruck "enteral" für jede Tablette oder Kapsel gebraucht, die mit eines polyenen iiakrolid hergestellt worden ist, wobei der i»akrolidkern während des Durchgangs durch den iiagen des aufnehmenden Körpers unangegriffen bleibt.

Beispiele für andere bekannte Substanzen, die für den enteralen Überzug verwendet werden können, sind: Zelluloseacetatphthalat mit eines harzartigen Träger, Zelluloseacetatphthalat-Tolubalsaaa-Schellack, Zelluloseacetatphthalat mit Fetten und Wachsen, Schellack-Hizinusöl, mit Ammoniak behandelter Schellack, Schellack-Stearinsäure-Tolubalsaa,.Stearinsäure-Rizinusöl über Schellack-Kieselgel, Zelluloseacetat-

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BAU ORIGINAL

ι / b / υ

phthalate nit oder ohne V.'eichnacher und staubenden Pulvern, ·. saure Phthalate von Glukose, Fruktose oder dergleichen, ternäre Copolymerisate aus Styrol, Methacrylsäure und Butylhalbestern von Maleinsäure, Alkydharz-ungesättigte Fettsäuren-Schellack, Polyvinylsäurephthalat oder dergleichen.

Verfahren zur Herstellung enteraler Zubereitungen, wie sie vorstehend dargestellt wurden, sind beispielsweise in den USA-Patentschriften 2 196 768, 2 433 244, 2 455 79o, 2 54o 973, 2 858 252 und 3 080 346 sowie in den britischen Patentschriften 76o 4o3 und 82o 495 beschrieben.'

Die Präparate gemäß der Erfindung sind wirksam zur Veränderung des Fettstoffwechsels sowie zur Reduzierung und/oder Regelung von Triglyceriden, Cholesterin, Lipoproteinen etc. bei Säugetieren; es handelt sich um ein Mittel, das zur Behandlung solcher Zustände wertvoll ist, die - wie angenommen wird - mit dem Fettstoffwechsel zusammenhängen, beispielsweise Hypercholesterinblutspiegel, Atherosclerose, Arteriosclerose, Herzkranzgefäßkrankheiten, Gehirnblutung, mit Gefäßverengung verbundene Leber- und !Iierenfunktionsstörungen, aus Hypercholesterinblutspiegel entstandene Sterinsteine etc. Dieses Ergebnis ist besonders überraschend, da gemäß dem Stande der Technik darauf hingewiesen wurde, daß "Mycostatin" (Handelsname für Nystatin),1 ein polyenes Makrolid mit 4 konjugierten Doppelbindungen für

das Serumcholesterin unwirksam ist (Steiner u. a., ' : Band 24, (1961), Seiten 729 bis 735). '

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Die Wirksamkeit der Präparate bei der Herabsetzung des 31utcholesterinspiegels wurde a^c'c» Versuche ar. großen Säugetieren gezeigt, z. 3. solchen mi~ einem Gewicht von mindestens etwa. 1 kg. Beispielsweise zeigen an Hunden mit Cancicidin durchgeführte Versuche die Wirksamkeit der polyenen Xakrolidverbindungen einschließlich Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels und Herabsetzung des Fettsäuregehal~s des Blutes.

Die Grundarbeixsweise zur Bestimmung des Cholesterinspiegels ist das Verfahren von J. ?. Peters und D. D. van Slyke, beschrieben in "Quantitative Clinical Chem.", Band II, Seiten 5o4 bis"-5o8; der Fettsäuregehalx wurde ebenfalls- gemäß der auf Sei~e 478 dieser Literaturstelle beschriebenen Arbeitsweise bestimmt.■

Es wurden durchschnittliche Kontroll-Serumfettgehalte vor der Verabreichung des Candicidins -an die Hunde, die auf ein Diätfütterungssystem gesetzt wurden, festgestellt. Nach Erhalt der Werte für den durchschnittlichen Xontroll-Serumfettgehait wurden 2o mg je kg Körpergewicht zweimal täglich oral verabreicht, einmal morgens und die zweite Dosis etwa 6 bis 8 Stunden später,

- wobei jede Dosis Io mg aktive Substanz enthielt. Nach zweiwö-

- eiliger oraler Verabreichung wurden Blutproben auf Serumcholesterin-

und FettSäuregehalt untersucht. Alle'Blutproben für die Untersu-.chung wurden vor einer Fütterung genommen, nachdem mindestens

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12· Stunden lang kein Futter (außer Wasser) gegeben worden war.

Di« Verab^j/ehung des Candicidins'wuide fortgesetzt; Blutproben ' .';,.* 10983571607 ; .

wurden jeweils am Ende jeder Verabreichungswoche auf Serumcholesterin- und Fett säure rrehalt untersucht.

Die Erfindung kann keineswegs aufgrund von irgendwelchen theoretischen Überlegungen vorausgesagt werden; anzunehmen ist jedoch, da.3 der mögliche Mechanismus, durch-den die Präparate nach der Erfindung ihre Wirksamkeit entfalten, über die Bildung eines'Komplexes mit Sterinen, z. B. Cholesterin, im Gedärm abläuft und so die Absorption des komplexgebundenen Sterins verhindert wird. Daher ist zur Veränderung des Fettstoffwechsels die Absorption der Präparate gemäß der Erfindung nicht erforderlich. Zu . iginn regt wahrscheinlich das Aufhören der Absorption der Sterine die Freigabe abgelagerter Substanzen aus den Geweben (Fettsäuren, Triglyceride, Sterine etc.) an; das kann in einigen Fällen zu anfänglichem Anwachsen der betreffenden Serumgehalte führen, worauf dann eine Herabsetzung folgt, nachdem das Gleichgewicht erreicht ist.

Es gibt Anzeichen dafür, daß mit zunehmender Größe des Chromophors in dem Makrolidkern die Wirksamkeit der Verbindung bei der Veränderung des Fettstoffwechseis, beispielsweise der Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels,.ansteigt. Daher wird es bevorzugt,entsprechend der Forderung,für die Präparate gemäß . der Erfindung die höchste Wirksamkeit zu ,erhalten, die Heptanmakrolidverbindungen zu verwenden. .

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* ■

£s hai: sich ferne, herausgestellt, daß eine Spaltung oder« andere Veränderung des Makrolidkerns, dur"ch welche der Lactonring geöffnet wird, die Aktivität der Verbindungen zerstört wird; dies ist ebenfalls bei einer Veränderung des in den Kern vorhandenen Chromophors durch totale Hydrierung der Fall.

Da keiner der in den polyenen Makrolidverbindungen gefundenen Substituenten, beispielsweise Aminozucker, aromatische Amine, Carboxylgruppen, Carbonylgruppen, Methylgruppen, aliphatische Gruppen, Epoxyn;ruppen etc., in den erfindungsgemäß beschriebenen polyenen Makrolidverbindunpen vorkommt, ist anzunehmen, daß diese Substituenten mit Ausnahme der Hydroxy If unkt ion zur Veränderung des Fettstoffwechseis nicht wesentlich sind; vielmehr ist der Markolidring, der einen konjugierten Chromophor-Anteil (lipophilen Anteil) und den flexiblen hydrophilen Anteil enthält, die aktive Struktur. Zs ist bevorzugt, entsprechend der Forderung, erfindungsgemäße Präparate mit dem höchsten Grad an Wirksamkeit pro gegebener Dosis an Wirkstoff zu erhalten, eine enterale Tablette oder Kapsel zu verwenden. Wenn eine spezielle bekannte polyene Makrolidverbindung in Form eines enteralen Feststoffes verwendet wird, dann bleibt die gesamte Verbindung, wenn sie den Verdauungstrakt erreicht, so lange unversehrt, wie die enterale Überzugsmasse ihre Unversehrtheit im Magen beibehalt. Demgegenüber kann eine Verab-

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reichung der gleichen Dosis in einer festen pharmazeutischen Standard-Zubereitung eine Abspaltung eines etwa vorhandenen Aminozucker^ oder von anderen Gruppen, die in ähnlicher V/eise gegenüber den Bedingungen in Magen empfindlich sind, zur Folge haben. Eine derartige Abspaltung kann ferner eine Veränderung des polyenen Makrolidkerns zur Folge haben, so daß die Wirksamkeit des Wirkstoffes herabgesetzt wird.

Die wirksame Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindurfoi hHngt von der Ernsthaftigkeit des jeweiligen Zustands, dem Stadium sowie den individuellen Eigenschaften des jeweils behandelten Säugetieres ab. Im allgemeinen v/erden die Präparate in einer Dosierung im Bereich von etwa 1 mg bis etwa loo mg Wirkstoff je kg Körpergewicht je Tag und vorzugsweise von etwa 5 mg bis etwa Uo mg je kg Körpergewicht je Tag verabreicht.

Die Präparate gemäß'der Erfindung können außerdem diätische Zusatzstoffe wie Vitamine, Choline, Salze von Glycerinphosphorsäure und Inositol enthalten, von denen bekannt ist, daß sie zur Reduzierung des Serumcholesterinspiegels wirksam sind.

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Claims (5)

Patentansprüche

1) Verwendung eines oral verabreichbaren polyenen Makrolids, dessen Kern 5 bis 7 konjugierte Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindungen enthält und bei dem mindestens ein Hydroxy!-Anteil an dem Kern sitzt, zur Veränderung des Lipoid- bzw. Fettstoffv.'echsels sowie zur Reduzierung und Kontrolle des 31utcholesterinspiegels.

2) Verwendung eines polyenen Makrolids nach Anspruch 1, dessen Kern 26 bis 37 Hingatome und einen glycosidisch an den Kern gebundenen Aminozucker enthält.

3) Verwendung von Candicidin, Amphotericin B, Fungimycin oder Filipin nach einem der vorhergehenden Ansprüche.

4) Verwendung eines polyenen Makrolids nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der eine wirksame Makrolidmenge in Form einer enteralen Dosierungseinheit verabreicht wird.

5) Verwendung eines polyenen Makrolids nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der eine Dosis von 1 mg bis lo.o mg, insbesondere 5 mg bis Ho mg,Makrolid je kg Körpergewicht je Tag verabreicht wird.

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