DE1695439A1

DE1695439A1 - In Stellung 3 substituierte Derivate von 1,3(3H)-Benzoxazin-2,4-dion

Info

Publication number: DE1695439A1
Application number: DE19671695439
Authority: DE
Inventors: Shin Hayao; Havera Herbert John
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1966-07-11
Filing date: 1967-07-11
Publication date: 1972-03-02
Also published as: NL6709617A; BE702831A; US3751414A; GB1195232A; CH481127A

Description

DR. ING. F. WtTESTIIOFF DIPL. ING. G. PULS DR.E.v.PECHMANN

PATENTANWÄLTE

a AlUJSiOuJSN 90

SCHWEIGEHSTHASSE 2 TKLEFOH 22 08 51

TELEOBAMMADHKSSB : PROTBCTPATEHT HÜXCBIK 11-33 5o8

Beschreibung zu der Patentanmeldung

MILES LABORAiDORIES, INC. 1127 Myrtle Street, Elkhart, Indiana, U.S.A.

betreffend

In Stellung 3 substituierte Derivate von 1,3(3H)-Benzoxazin-2,4-dion.

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Reihe substituierter 1,3(3H)-Benzoxazin-2,4-dione , bei denen sich der Substituent in Stellung 3 befindet. Insbesondere betrifft die Erfindung Benzoxazine mit günstiger pharmakologischer Wirkung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich durch folgende allgemeine Formel wiedergeben:

ORIGINAL INSPECTED

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worin η die Zahl 2 oder 3 ist und R einen tertiären Aminorest bedeutet. So kann R beispielsweise ein Dialkylamino-, PoIymethylenamino-, wie bei der Piperidylgruppe, oder ein Polymethyl enaminore st sein, bei dem eine der Methylengruppen wahlweise durch ein Heteroatom ersetzt sein kann, wie beispielsweise durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und bei dem zusätzlich eine oder mehrere der Methylengruppen durch Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Hydroxyl- oder Alkoxylreste ersetzt sind. Solche Substituenten wie Alkyl- oder Arylgruppen können wahlweise als Substituenten Hydroxyl-, Alkyl-, Halogen- oder Halogenalkylreste tragen· R kann somit beispielsweise folgendermaßen aussehen:

-F V- 0

r~\

OH, -N(O₂H₅)₂

r~\

v_y

N H

Me erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich leicht herstellen durch umsetzung des geeigneten H-substituierten Salicylamid-Derivates mit einem Ringschlussmittel. Ein solches

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Mittel liefert eine Carbonylgruppe zum Ringschluss unter Bildung eines Benzoxazindion-Derivates. Zu solchen Verbindungen gehören Phosgen, Alkylhalogenformiate und Alkylhalogencarbonate. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Xylol oder Acetonitril, durchgeführt. Gege-"benenfalls kann auch eine Base, beispielsweise Pyridin_; verwendet werden. Sas Herstellungsverfahren lässt sich durch folgende Gleichung wiedergeben:

worin Äthylchlorformat das Ringschlussmittel ist und R die vorstehend genannte Bedeutung hat.

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich herstellen in Form ihrer freien Basen oder deren Salze. Zusätzlich können verschiedene Salze durch Umsetzung mit der geeigneten Säure

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gebildet werden. Obwohl im allgemeinen pharmalcologi sch vertretbare Salze bevorzugt werden, können auch andere, und zwar sogar toxische Salze hergestellt werden, um die erfindungsgemässen Verbindungen zu reinigen oder abzutrennen.

Diese Verbindungen zeigen pharmakologische Aktivität und wirken beispielsweise analgetisch. Sie können nach an * sich bekannten Verfahren formuliert werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

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Beispiel 1

A. 3-/~2-(4~Phenyl-1-piperidyl)-äthyl7-1,3(3H)-benzoxazin- -2,4-dion₀
Zu 24,0 g (0,074 Mol) N-/~2-(4-:

salicylamid wurden 100 ml Pyridin, 50 ml Acetonitril und tropfenweise bei 5 C unter Rühren 8,3 g (0,074 Mol) Äthylehlorformiat zugesetzt· Das Gemisch wurde dann destilliert "bis man 110 ml Destillat aufgefangen hatte. Die gebildete λ Lösung wurde hierauf eine Stunde lang unter Rühren am Rückfluß gekocht und sodann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, wobei sich ein Feststoff bildete, den man abfiltrierte und aus einem Benzol/n-Hexan-Gemisch umkristallisierte. Ausbeute 15,0 g, Schmelzpunkt 135-136⁰C,

-y 1770 cm (cyclisches Lacton), 1700 em (cyolisches Amid) max.

Analyse» berechnet für °21^H22^N2°3^: Gesamtstickstoff 7,99

gefunden Gesamtstickstoff 8,07 A

B. 3-/"2-(4-Phenyl-1-piperidyl)-äthyl7~1,3(3H) benzoxazin- -2,4-dion-hydrο chlorid.

Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt, indem man 15 ml einer 2,9 η HCl Lösung in Isopropanol zu 12,5 g der freien Base zusetzt·. Nach Zugabe zu Äther bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und aus Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert wurde· Ausbeute 10,5, Schmelzpunkt 232-233⁰C.

Analyse: berechnet für C₂₁H₂₃g₃

berechneti C 65,19? H, 5,99t GesamtStickstoff 7,24

gefunden! C 64,92$ H 6,13$ Geeamtstiokstoff 7,29 209810/1918

Beispiel 2

A. 3-/~3-(4-Phenyl-piperazinyl)-propyi7~1,3 (3H)-benzoxazin- -2,4-dion_e

Zu 10,0 g (0,029 MoI) 4-Phenyl-1-/~3-(o-hydroxybenzamido)- -propyl7-piperazin wurden 100 ml Pyridin, 60 ml Acetonitril und 4»0 g (0,03 Mol) Äthylehlorcarbonat tropfenweise bei 5⁰O zuge&etzt. Nach Zugabe von Äthylehlorcarbonat wurde das ) Gemisch destilliert, bis die Innentemperatur 122⁰C erreicht hatte· Die entstandene Lösung wurde dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen des Gemisches setzte man Wasser zu, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Der Peststoff wurde zweimal aus einer Chloroform-Methanol-Lösung umkristallisiert. Ausbeute 11,0 g, Schmelzpunkt 126-128⁰C. Analyse» berechnet für Ο^Η,,,Η,Ο,ϊ

berechnet» Grundstickstoff 3,84? Gesamtstickstoff 11,51 gefunden: Grundstickstoff 3,82; Gesamtstickstoff 11,60.

B. 3-£" 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl7-1,3(3H)-benzoxazin- -2,4-dion-maleat·

Das Maleatsalz wurde hergestellt, indem man 3,48g (0,03 Mol) Maleinsäure zu der freien Base in Methanol zusetzte. Die Lösung wurde auf dem Dampfbad 15 Minuten lang erwärmt, und nach Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, den man abfiltrierte und aus einem Methanol-Chloroform-Gemisch umkristallisierte· Ausbeute 10,0 g, Schmelzpunkt 174-175⁰O. Analyse ι berechnet für C ^Hg^V^Oyt

berechnet» Grundstickstoff 2,91} Gesamtstickstoff 8,73

gefunden » Grundsticketoff 2,88j GesamtBtickstoff 8,90 209810/1918

Beispiel 3

A. 5-/~3-(4-m-Ghlorphenyl-1-piperazinyl)-propyl7-1»3(3H) -benzoxazin-2,4-dion.

Zu 24,0 g (0,07 Mol) 4~m-Chlorphenyl-1-/~3-(o-hydroxybenzamido)-propyl7-piperazin wurden 100 ml trockenes Pyridin und 60 ml Acetonitril zugesetzt. Diese Lösung wurde tropfenweise mit 7,5 g (0,07 Mol) Ithylchlorformiat versetzt, sodaß die Temperatur niemals auf über 5 C anstieg. Nach der Zugabe des Äthylchlorformiates destillierte man das Gemisch, bis die Innentemperatur 122⁰C erreicht hatte. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde am Rückfluß gekocht· Man versetzte sodann den Ansatz mit Wasser, um das Reaktionsprodukt auszufällen, welches abfiltriert und aus einer Chloroform-Methanol-Lösung zweimal umkristallisiert wurde. Ausbeute 8,0 g, Schmelzpunkt 1O4-1O5°C.
Analyse« berechnet für C^H ₂ClS,0,i

berechnet: Grundstickstoff 3,50; Gesamtstickstoff 10,52j gefunden : Grundstickstoff 3,47? Gesamtstickstoff 10,72.

Be 3-/~3-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazinyl)-propyl7-1,3(3H)- -benzoxazin-2,4-dion-maleat.

Das Maleatsalz wurde hergestellt, indem man 2,32 g (0,02 Mol) Maleinsäure zu 8,0 g (0,02 Mol) der freien Base in Methanol zusetzte· Man erwärmte das Gemisch auf dem Dampfbad 15 Minuten lang und ließ es dann abkühlen. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und aus einer Methanol-Chloroform-Lösung zweimal umkristallisiert wurde· Ausbeute 7,0 g, Schmelzpunkt 172-173°C.

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Analyse» "berechnet für C pcHgg OUT₅₅O₇:

berechnet: Grundstickstoff 2,71} Gesamtstickstoff 8,14 gefunden : Grundstickstoff 2,70; Gesamtstickstoff 8,03

Beispiel 4

3- (2-Diäthylaminoäthyl)~1,3 (3H) -benzoxazin-2,4-dion- -hydrοchlorid.

Zu 18,0 g (0,076 Mol) Diäthylaminoäthyl-Salicylamid wurden 100 ml Pyridin und 60 ml Acetonitril zugesetzt. Diese Lösung wurde mit 8,2 g (0,076 Mol) A'thylchlorformiat versetzt, wobei man die Temperatur auf 5⁰C hielt. Nach Zugabe des Ithylchlorformiates destillierte man das Gemisch, bis die Innentemperatur 122⁰C betrug. An diesem Punkt fiel ein Feststoff aus dem Reaktionsgemisch aus. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und dreimal aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 13,0 g, Schmelzpunkt 232-233°C.

Analyse» berechnet für C₁ .H^g^

berechnet: Grundstickstoff 4,69; Gesamtstickstoff 9,35; gefunden : Grundstickstoff 4,69; Gesamtstickstoff 9,33.

Beispiel 5

3-/"3-(4-Phenyl-4-hydroxy-1-piperidinyl)-propyl7-1,3(3H)- -benzoxazin—2,4-dion-hydrochlorid.

Zu 51 g (0,14 Mol) 4-Phenyl-4-hydroxy-1-_i/~3-(o-hydroxybenzamido)-propyl7-piperidin wurden 100 ml Pyridin und 60 ml Acetonitril zugesetzt. Diese Lösung wurde mit 15,2 g (0,14 Mol) ithylchlorformiat tropfenweise bei 5⁰C versetzt. Nach dieser

Zugabe destillierte man das Gemisch, bis die Inn en temperatur 122⁰C erreicht hatte. Hierbei wurden etwa 120 ml Destillat aufgefangen. Die Lösung wurde dann eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen des Gemisches versetzte man dieses mit Wasser, wobei sich ein Öl abschied. Man gab Chloroform zu und trennte die organische Schicht von der wässrigen Schicht ab. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt. Es blieb ein öliger Rückstand zurück, der aus einer Methanol-Äther-Lösung zweimal umkristallisiert wurde. Ausbeute 5*0 g, Schmelzpunkt 249-251°C. "

Analyse: berechnet für CppHpp

berechnet: Grundstickstoff 3,37» Gesamt stickstoff 6,72 gefunden : Grundstickstoff 3,33j Gesamtstickstoff 6,80.

Beispiel 6

A. 3-(3-Morpholinopropyl)-1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion, Zu 41,0 g (0,15 Mol) 3-Morpholinopropyl-$alicylamid wurden 100 ml trockenes Pyridin und 60 ml Acetonitril zügesetzt. Diese Lösung wurde dann mit 16,3 g (0,15 Mol) Ä'thylchlorformiat bei 5⁰C versetzt· Die Zugabe erfolgte bo, daß die Temperatur niemals auf über 10⁰C anstieg. Das Gemisch wurde dann destilliert, bis die Innentemperatur 122⁰C erreicht hatte. Die entstandene Lösung wurde eine weitere Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert und mit einer verdünnten Ammoniak-Lösung behandelt wurde. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, und das Chloroform wurde dann im Vakuum entfernt,

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-' 10 -

wobei ein öliger Rückstand zurückblieb· Das Öl kristallisierte nach Zugabe von η-Hexan. Man kristallisierte den Peststoff dreimal aus einem Chloroform-n-Hexan-Gemiseh um. Ausbeute 10,0 g, Schmelzpunkt 88-89°C. Analyse: berechnet für C^H^NpO.:

berechnet: Grundstickstoff 4,83J Gesamtstickstoff 9,65 gefunden : Grundstickstoff 4,80; Gesamtstickstoff 9,81

B. 3-(3-Morpholinopropyl)-1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion- -hydrochloride

Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt, indem man die freie Base in Methanol suspendierte und durch das Gemisch wasserfreies Salzsäuregas hindurchblubbern ließ. Der dabei ausfallende Niederschlag wurde aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g, Schmelzpunkt 227-228⁰C. Analyse: berechnet für C^H^ClFgO.:

berechnet: Grundstickstoff 4,28; Gesamtstickstoff 8,57 gefunden : Grundstickstoff 4,26; Gesamtstickstoff 8,67.

Beispiel 7

3-^~3-(4-m-Trifluormethylphenyl-1-piperazinyl)- -1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion-hydrochlorid.

Zu 20,0 g (0,05 Mol) 4-m~Trifluormethylphenyl-1-/~3-(ohydroxybenzamido)-propyl7-piperazin wurden 100 ml Pyridin und 60 ml Acetonitril zugesetzt. Dieses Gemisch wurde dann mit 5,4 g (0,05 Mol) Äthylchlorformiat tropfenweise bei 5⁰C versetzt. Nach der Zugabe von Äthylchlorformiat destillierte

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man das Gemisch, bis die Innentemperatur 122 C erreicht hatte. Man fing etwa 120 ml Destillat auf. Die entstandene Lösung wurde dann eine weitere Stunde am Rückfluß gekocht. Man kühlte das Gemisch ab und versetzte es zur Ausfällung des Produktes mit wasserfreiem Äther. Der Feststoff wurde ab filtriert und fünfmal aus einem Meth-anol'-Äther-Gemisch, umkristallisiert. Ausbeute 4_f5 g, Schmelzpunkt 231-233 C.

Analyses berechnet für C₂₂H₂^Cl]? J!T,O,:

berechnet: Grundstickstoff 2,99; Gesamtstickstoff 8,95; gefunden * Grundstickstoff 2,95; Gesamtstickstoff 8,84. "

Beispiel 8

3-/~3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propyl7~1,3(3H)-benzoxazin-—2,4—dion—hydrochloride

Zu 16,7 g (0,05 Mol) 4-Phenyl~1-/"~3-(o~hydroxybenzamido)-propyl7—piperidin wurden 100 ml Pyridin und 60 ml Acetonitril zugesetzt. Dieses Gemisch wurde dann mit 5,4 g (0,05 Mol) Athylchlorformiat bei 5 0 versetzt. Nach der Zugabe von Athylchlorformiat destillierte man das Gemisch, bis die Innentemperatur 122 C erreicht hatte« Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 1 weitere Stunde lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und mit wasserfreiem Äther versetzt. Man isolierte einen dunkel gefärbten Peststoff, der viermal aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert wurde. Ausbeute 6,5 g, Schmelzpunkt 211.-213°C.

Analyses berechnet für C₂₂H₂₅₂₅

berechnet: Grundstickstoff 3,49; Gesamtstickstoff 6,99; gefunden : Grundstickstoff 3,42; Gesamtstickstoff 6,77. 209810/1918

Beispiel 9

3-C 2~Morpholinoäthyl)-1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion- -hydrοChlorid.

Zu 41 g (0,164 Mol) Ή-(2-Morpholinoäthyl)-salicylamid in 100 ml Pyridin und 60 ml Acetonitril wurden unter Rühren "bei 0-5°C 18,5g (0,164 Mol) Ithylchlorformiat zugesetzt. Man destillierte das Reaktionsgemisch, "bis die Innentemperatur 12O⁰O betrug. Die Lösung wurde sodann weitere 1,5 Stunden ψ am Rückfluß gekocht. Nach 48-stündigem Stehen bildete sich ein Feststoff, den man aus einem Methanol-Äther-G-emisch umkristallisierte. Schmelzpunkt 253-255⁰C, Ausbeute 22,Ό g.

^KC1 -ι -1

~. 1760 cm (cyclisches Lacton), 1700 cm (cyclisches Imid)

max.
Analyse: berechnet für C₁₄EL₇ClN₂O.:

berechnet: C 53,74; H 5,48; Gesamtstickstoff 8,96 gefunden: C 53,77; H 5,66; Gesamtstickstoff 8,97.

k Beispiel 10

3-(3-Diäthylaminopropyl)-1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion- -hydrochlorid.

Zu 26,0 g (0,10 Mol) Diäthylaminopropyl-salicylamid in 100 ml Pyridin und 60 ml Acetonitril wurden tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 1O⁰C 10,8 g (0,10 Mol) Äthylchlorformiat zugesetzte Die Lösung wurde dann destilliert, bis die Innentemperatur 120⁰C erreicht hatte. Anschließend kochte man die Lösung 1,5 Stunden am Rückfluß. Die Lösung wurde gekühlt, wobei sich ein Festatof/ bJ_Ldat£,u jden _man abfiltrierte. Das

Filtrat wurde mit Äther versetzt, wobei weiterer Feststoff ausfiel« Das lohfarbene Material wurde aus einem Methanol-Xther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 19,0 g, Schmelzpunkt 174-176⁰G.
Analyse» berechnet für CLcH₂1H₂ClO,ί berechnet: C 57,62; H 6,77} Gesamtstickstoff 8,96.

gefunden : C 57,30; H 7,11; Gesamtstickstoff 8,38

CHCl,

-i ·* —1
' rno^ ¹?70 em (cyclisches lacton).

IHgLX. ·

17W cm""¹ (cyclisches Imid) ·

Die Verbindung des Beispiels 4· wurde auf eine andere Weise hergestellt, wie im Beispiel 11 gezeigt wird.

Beispiel 11

3-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion- -hydrochlorid.

Zu 0,2 g Diäthylaminoäthyl-Salicylamid in 5 ml Xylol wurden 100 mg (0,00085 Mol) Ithylehlorformiat zugesetzt. Das Gemisch wurde zum Sieden erwärmt und 20 Minuten lang am Äückfluß gekocht. Man filtrierte den entstandenen Feststoff ab und kristallisierte ihn aus einem Methanol-lther-Gemisch um. Ausbeute 0,20 g (77#), Schmelzpunkt 231 -232⁰C.

Analyse 1 berechnet für C^H^g^

berechnet» Grundstickstoff 4,69 gefunden : Grundstickstoff 4,66

Zusammenfassend läßt sich sagen, daß erfindungsgemäß eine Reihe von in Stellung 3 substituierten Derivaten von 1,3(3H)«Benzoxazin-2,4-dionen geschaffen werden, die sich ale

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nützliche Pharmazeutika eignen»

Patentansprüche

Claims

T6S5439 1A-33 508 Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

°n^H2n-^H

C=O

worin η die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R eine tertiäre Aminogruppe ist, und deren Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch. gekennzeichnet, daß R ein Dialkylamino-, Polymethylen- amino- oder ein Polymethylenaminorest ist, bei dem eine

wahlweise
der Methylengruppen/durch ein Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefel-Heteroatom ersetzt ist und bei dem eine oder mehrere Methylengruppen wahlweise durch Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Hydroxyl- oder Alkoxylreste substituiert sind, wobei die Alkyl- oder Arylreste wahlweise noch durch Hydroxyl-, Alkyl-, Halogen- oder Halogenalkylreste substituiert sein können.

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3. 3-/5-(4-Phenyl-1-piperidyl)-äthyl_-7-¹,3(3H)-"benzoxazin-2,4-dion.

4. 3-//"3-(4-Phenyl-1 -piperazinyl) -propyl_7-1 > 3 (3H) -"bena zoxazin-2,4-dion.

5. 3-^*3-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazinyl)-propyl_<_7-1 ,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion. .

6. 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion.

7. 3-/"3-(4-Phenyl-4-hydroxy-1-piperidinyl)-propyl_7-1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion.

8. 3-(3-Morpholinopropyl)-1,3(3H)-"benzoxazin-2,4-dion.

9. 3-/"*3-(4-m-Trifluormethylphenyl-i-piperazinyl )-propyl_7-gropyl·^ 1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion. I

10. 3-/~3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propyl_7-1,3(3H)-"benzoxazin-2,4-dion.

11. 3-(2-Morpholinoäthyl)-1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion.

diäthyl

12. 3-(3-äre-%it3rlaminopropyl)-1,3(3H)-benzoxazin-2,4-dion.

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13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

°n^H2n

worin η die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R eine tertiäre Amino-

gruppe ist, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen

^Cn^H2n

mit einem eine Carbonylgruppe liefernden Ringschlußmittel * in Gegenwart eines Lösungsmittelsumsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Acetonitril verwendet und daß ferner noch eine Base zugegen ist.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Acetonitril verwendet.

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16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß man als lösungsmittel Xylol verwendet,

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