DE1695352A1 - Nitrofuranderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PAT E R 7ATiWALT E DR. D. THOPJlSEN · DIPL. SNG. H. ΤΙΞΡΤΚΕ ■ DJPL. ChJEM. G. BÜHLING 8000 München 2 · Ta! 33 · Telefon 0811 / 226894 · Telegrammadresse: Thopatent

case K-8(US)HK.IS 1695352

München 28. Februar 1968

Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Öyo "Kenkyujo Osaka (Japan)

Nitrofuranderivate und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung bezieht sieh auf Nitrofuranderviate und ein Verfahren zu deren Herstellung und ferner auf einen Inhibitor für Mikroorganismen, der die neuen Nitrofuranderivate als aktiven Bestandteil enthält.

Aufgabe der Erfindung igt insbesondere die Schaffung neuer Nitrofuranderivate mit sehr starker antimikrobieller Aktivität und einem weiten Wirkungsspektrum sowie einer sehr geringen Toxizität oder mit äusserst niedrigerer Toxizität trotz annähernd gleieh starker antimikrobieller Aktivität, verglichen mit den bekannten Mitrofuranderivaten mit nahe verwandtem Aufbau,

209816/1663

Mündlidio Abreden, intbeiondore durch Telefon, bedürfen ichriftlicher Betätigung Drcjndnur Bank München Kto. 10ai03 . Posfechadtkonta München 1169 7*

—P —

Die neuen Nitrofuranderivate gemäß der Erfindung kön nen durch die allgemeine Formel

U—

q. 2

wiedergegeben werden, in der R Monosulfamino, Monohydroxymethylamino, mono-gerad- oder verzweigtkettiges niederes Alkylamino oder gerad- oder verzweigtkettiges nieders Dialkylamino, -in dem die Dialkylgruppe gleich oder verschieden sein • kann, darstellt.

In den vorstehend definierten Gruppen R der Formel I "ist die niedere Alkylgruppe vorzugsvmise eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl.

Nitrofuranderivate gemäß der Erfindung sind z.B. solche, in denen "das R der Formel I eine der folgenden Gruppen darstellt: -NHGH₅, -NHC₂H₅, -NHC₃H₇, -NH-ISOC₂₁H₉, -N(CH₃)2,

. BAD ORiGlNAL

209816/1663

- JT- -

-N(C₂Ii₅) Cn-C₄H₉), -NCn-C₄H₉) Cn-

-NHCH₂OH oder -NHSO₃H.

Wie aus der Formel I ersichtlich ist, existieren von
.den Derivaten gemäß der Erfindung zwei geometrische Isomere, die nachfolgend jeweils als alpha- bzw. beta-Form definiert
sind, bezogen auf die Doppelbindung der Vinylgruppe mit ürei heterocyclischen Ringen, wobei das Nitrofuranderivat gemäß der M Erfindung diese geometrischen Isomere der alpha- und beta-Form und deren·Gemischeumfasst. Wie aus der nachstehenden Tabelle II ersichtlich ist, wurde ein geringer Unterschied in
den Schmelzpunkten zwischen der alpha- und beta-Form beobachtet. Ferner wurden auch geringe Unterschiede hinsichtlich der physikalischen Eigenschaften,wie .Löslichkeit, Rf-Wert
und UV- sowie IR-Spektrum, wie bei den Schmelzpunkten, festgestellt. Ein bedeutender Unterschied hinsichtlich der Antimikrobiellen Aktivität zwischen der alpha- und beta-Form ist nicht feststellbar. Die Nitrofuranderivate der alpha- und beta-Form werden durch-übliche Arbeitsweisen erhalten,und die Abtrennung der beiden Isomeren kann z.B. durch- fraktionierte
Kristallisation ausgeführt werden. Ausserden kann der Austausch der alpha- und beta-Formen in üblicher Weise durch Behandlung der Verbindung mit Mitteln, wie einem schwachen Alkali, Ultraviolettstrahlen' oder Cystein herbeigeführt werden*"

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In der nachstehenden Tabelle I sind die wichtigsten Eigenschaften der gemäß der Erfindung bevorzugten Nitrofuranderivate angegeben.

Tabelle I

geometrisches Iso
mer

Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt ) (⁰C)

Form und Farbe der Kristalle

-NHCH

- 6 - 9

orange-gelb,prismatisch ¹¹ " ,plattenartig

3 έΧ	-NHC0H1-	(A	19o 7 150 -	1 1	orange-gelb,prismatisch " " ,plattenförmig
5	-KH(iso-o,H9:	Os ß	187 160,5		orange-gelb,nadeiförmig orange, prismatisch ..,
7 Λ O			142 - 131 -	4 3	orange-geIb ti ti
9 " Io	,UCH3Kn-C4H5	(A 3> ß	■ . 128 - 115 -	9 7	orange tt
11	-NH(CH2OH)		(163 -	5)	gelb, nadeiförmig
12	-NH(SO3H)		(249)		gelb-ocker

^ S*ii iFi & *«!" £* ί^Ιί^ί³*^

^Öiöio/ISBS

■■■.. 1898352

Das. neue Nit ro fur ander! vat gemäß der Erfindung kann beispielsweise- durch folgende Arbeitsweisei hergestellt werden, " ■ ' .- ■.

(I) Die Nitrofuranderivate der Formel II

Έ— E

v/orin R₁ ein geradkettiges öder verzweigtes niederes Monoalkyiamino oder ein geradkettiges bzw. verzweigtes niederes Dialkyiamino ist, worin die Dialky!gruppe gleich oder verschieden sein kann, werden durch Umsetzen von 2-Ämino-5"* Fa- (5-nitro-2-furyl) -1- (2-furyl-)vinyl] -1,3,4-oxadiazol mit einem Alkylierungsmittel* beispielsweise Alky!halogenid, Dialkylsulfat oder Alkylarylsulfonat in üblicher Weise erhalten» ·

Als brauchbare Alkylierungsmittel kommen in Betrachts Alkylhalogenid, vorzugsweise Methyliodid, Ithylbromid oder -»JQdid, Propylbromid oder -jodid und Iso-buty/lchlorid oder -jodid; Dialky!sulfate, vorzugsweise Dimethyl- und Diäthy!-

sulfate; sowie. Alkyl-p-toluolsulfonate, vorzugsweise Methyl-, Äthyl- und Iso-butyl-p-toluolsulfonate..

Die Umsetzung wird durch Erhitzen ^er Reaktionsteil-• nehmer während 3o Minuten bis über Io Stunden und vorzugsweise während 3<-> Minuten bis einigen Stunden bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 25o°C und vorzugsweise 5o bis 2oo C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Alkohola Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Keton, wie Aceton, Diäthy!keton und Methyläthylketon, ausgeführt»

Ein saures Bindemittel, wie Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Alkalialkoxyd oder eine organische tertiäre Base kann bei dieser Umsetzung verwendet werden.

(2) Die Nitrofuranderivate der Formel I können durch Erhitzen und Ringschluß von 2-{2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acryl· säurederivate^ der Formel III

	COX	Saw"'
	γο\
:ί Ι	i t
O2I "V

HX..

BAD ÖRK3INÄL

r-fyr· ^_n

erhalten werden, worin X die Gruppen -NHMH-C-R oder

IT ·

-NHInT-C-R · ■ Y ·

S-R¹

und Y Sauerstoff oder Schwefel, R¹ eine niedere Alkylgruppe darstellen und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. ■

Die Umsetzung wird durch Erhitzen des Ausgangsmaterials 11I₉ ^ar-sugswöise in wasserfreiem Zustand, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, normalerweise 3o Minuten bis 6 Stunden lang bei 5o° bis 15o°C, vorzugsweise 5o°-bis loo°C,.ausgeführt.

Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, beispielsweise Äthanol und 2-Methoxyäthanol_f Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylsulfoxyd und Propylenglykol, verwendet v/erden. Bevorzugt sind Äthanol, 2-Kethoxyäthanol oder Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel. Brauchbare Kondensationsmittel sind die anorganischen Phosphorverbindungen, wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphorpentoxyd sowie die Metalloxyde, beispielsweise von Blei, Kupfer, Silber und Eisen., die durch Reaktion mit Schwefelwasserstoff ein Sulfid zu bilden vermqgen, oder die tertiäre'n organischen Basen, wie Pyridin,

209 816/1 6B3^:

Triäthylamln und Dimethylanilin, wobei Phosphortrichlorid, Bleioxyd und Tribleitetraoxyd bevorzugt sind.

(3) 2-Monohydroxymethylamino-5-[^2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyl] -1,3,4-oxadiazol wird durch Umsetzen von Formaldehyd mit 2-Amino-5-^2-(5-nitro-2-furyl.)-l-(2-furyl)vinyl] 1,3,4-oxadiazol erhalten. Das Formaldehyd kann in gasförmigem Zustand oder als wäßrige Lösung oder als Polymeres," beispielsweise Paraformaldehyd, verwendet werden.

. -Die Umsetzung wird durch Erhitzen der Reaktionsteil- . nehmer in einem inerten Lösungsmittel, ■ normalerweise 2o Minuten bis 1 Stunde, lang bei normalerweise 4o° bis 15o C, vorzugsweise 5o°, bis,Ioρ C, ausgeführt. Als inertes Lösungsmittel können Dioxane Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylsulfoxyd, Äthanol, Wasser und die Gemische dieser Lösungsmittel verwendet- werden. "■"

(4) 2-Sulfamino-5-[2-(5-nitro-2-furyI)-I-(2-furyl)vinyl]- !»Si^-oxadiazol wird durch Umsetzen von 2-Amino-5-[2-(5-nitro'-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyl]-1,3,^-oxadiazol mit einem Sulfonierungsmittel in etwa äquimolarer Menge, bezogen auf die als Ausgangsmaterial dienende Oxadiazolverbindung, erhalten. Brauchbare Sulfonierungsmittel sind die bekannten SuIfo-

209 818/168

Alkylsulfonate^ sowie

ie Ofeseiznng

^:i-h -eiiieffl inerten IiSAHEssniitteia nöÄai6i*weise 3© '■ Mfeiiteh fels 3 Stiinäen lang 1>ei öblieliei*weise 4ö^ö iD-i:s i°

5®° bis '3.5Q⁰O^ aiasgeiffirt. Wenn Shi^rsia-il^ als -SulifehiferungSRia^Stel vei·wendet iiM^ä.^ kann äie

in -Gegenwart einei» anö^:r*ganiiöfcen ®äse^ wie äinem AlkaliearBönat j oeteib ®ißei? %ei*tiar%h 'feSgänisÄen· Bäs©.» wie Pyridin ö€ea? DirnetnylänilM^ als BSmre^inäfemlJfct^i bei relativ niedriger iTerapera^ür' von KäÄteii^eimiimr -feis ^2©°ß au-s-geführt i Braiicnbare inerte liSsiingsraittiei sind -beispielsWeise

j Stfäylaeetat^ Butyiaeetat^ Ämylacetät, Bimethylämid^ Bioxan und 'K

Sie -Mindestkonzentration (pg/ml;) der neitein t3?pisciien HitiOfuränderiväte -geiaia ^er ^;Eriindtmg^ die -zur" Ifonibier^tng des -Wacfestnins >e^rseioiedewer ^ikröörgaiiisitie*! ^:erf©r-der-?Lie:h ist, ^;mnd die letale i)osis Mr ^>ύ$ de-r ^ers-ycn#fcie"re ^03^, ing/kg) bei ;der Oralen /oder intr^pertüfconBälfen ^EiniiM*©ng in ^; Baiieh^ell) VerabreäeMing an 'Häu^e' :s©wie die' Werte von ;5-Kitro-2-i^ryiaEylämid. als Kontrolle -sind in

2Ö9816/166 3 - '

18S53St

Äeaä' Eäbeiie II aufgeführt-* Dabei wurde .die das Mindestltonzentration an

mefi geÄegsen^ die-Sei 37^öß -48 Stunden in einem Kulturmedium v£M ainern p.E'^ert van· 7^2 gezüchtet «werden _φ -das aus 3© .g von ;iiQ ^;e:'ineiii iiter ¥:aäs©r gelöste^ handelsüblißhen Tripto.. _# Βοΐϊΐΐΐίόή IWarenzBiehen) bestand, Tripto, Soy* Bouillon ein iPaioiäaifert der ,Firma Elken₅ Japan_aund Jo g davon ent-■Mit if g Srap^srLa 3 E S03 a~Peptbn_s 2,5 E SIüeob©', 2._s5 g Oi und 5 g i

BAD

Tabelle II

R (Geometrisches Isomer)

DP

>

Sh

Sa

Se

Bs

Sp

I

Ec

Kp

"Py

Pa

Ca

Tb ·

Th

LD5o'

-NH(OH3) (<*)

o,15

1,5

o,2

6,0

1,5

1,5.

1 2oo

i -NH(CH3)(B)

o,15

1,5

o,2

. 6,0

1,5

1,5..

65^,5

-NH(C2H5)(C)

" 0,6

1,5

o,H

6,0

6,0

3,2

12,o.

25,o 'o,39

ο,3ί

> 12 000

1,2

1,5

os2

6,0

6,0

3,o

'■ :\. :"

> 12 000

-NHXiSOC4H9)(Ot) Po,ο

lo,o

6,0

12,o

o,2

25,o

25,o

25,o

12,o

25,o

25,0

25,0 jo,78

o,7ü>12 000

-NH(ISOC4H9)(ß) !

5,o

6,0

o,3

25,0

25,o

25,o

ί

!>12 000

-NH(SO3H)

1,56

l,5i

o,3S

3,13

3,13

o,62

>12 000

-NH(CH2OH)

1,2

0,8

1,5

o,Ü

6

3

1,5

6-

"3

Kontrolle

1?

6,25

— .-

6,25

25

1

680

cn co cn co cn

Die in.der Tabelle verwendeten"Abkürzungen bedeuten folgende Mikroorganismen.

DP : Diplococcus pneumoniae I .

Sh. : Streptococcus haemolyticus A

Sa : Staphylococcus aureus 2o9 P- .

Se : Salmonella enteritidis I891 ■

Bs : Bacillus substillis PCI 219

Sp : Salnonella pullorum Nakayu

Ec : Escherichia coli 0-55

Kp : Klebsiela pneumoniae St-lol

Pv : Proteus vulgaris OX 19

Pa : Pseudomonas· aeruginosa lizima

Ca : Candida albicans FIA-1238

T : Trichophyton rubrum 4218

Tb : Trichoraonas vaginalis ^P

Th : Trichomonas foetus f 11

Wie·' aus der Tabelle II ersichtlich ist, besitzen die neuen Nitrofuranderivate gemäß der Erfindung, verglichen mit den bekannten, nahe verwandten Nitrofuranderivaten, starke-antimikrobielle Aktivität, ein weites Wirkungsspektrum und eine sehr geringe Toxizität oder eine äusserst niedrige Toxizität selbst bei einer annähernd gleich starken anti-

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ISSStSI

^ Fapi-er uiiiä

» als Dasin- * als
-als

K &ije

kannten Trägern oder die -Wirkung unterstützenden Kitteln in

1IiS3S2

übli'cher leise gemäß den Anwendungen,, -f Qi* welche die Inhi-:_ . feitöreii I¹Oi¹ Mikroorganismen in Betracnt kommen _s zur Anwendung k

■ ■ Als" CaeaQtshe-pap'eafei.teim .f-üj?- Mensen, ¹He-C bzw. .Geflugal

die aktive' lomponent-e als Pulver in ' granulierter T?örm als Malaietfcen_¥ in Wasser, als Suspension oder als Injektions präparat;.Und "d,il. zusaininen mit .piiarmakologisch .zulässigen frageyn oder .fS-r analo.ge -03aeißOtJb,e^apeutika.bekannten Hilfs- .

tserden, ..-■-.".-. . .

Beispiele £'®g desmrtige 'träger oder Hilfsmittel

Mr Eafeletteli itnd Dragees:; ^efeose^ gtäa^e^ 'TaIk₄,- Stearin-

©ie -B^ifeiferem f lr^; Äi^o^^

mm

stanzen sowie Aromen enthalten. · _x

Während die Dosierung bei jeder Verabreichung in Abhängigkeit von Faktoren, wie dem zu behandelnden objektiven -S-yiaptori,".der Tierart, dem 'Alter, dem Gewicht und der Art der aktiven Komponente variieren kann, sind 1 bis looo mg und vorzugsweise 2 bis 5oo mg geeignet» Z.B. ist eine Müchkuh, die viel Kilch gibt, anfällig für Mastitis, die vom Standpunkt der liilchproduktion eine große Beeinträchtigung darstellt.. Diese Krankheit wird durch im Euter sich entwickelnde Bakterien verursacht, insbesondere durch staphylococcus aureus oder stereptococcus haemolyticus.Wenn'ein Inhibitor für Mikroorganismen, der 2oo bis 4oo mg aktiver Komponente gemäß der Erfindung enthält, in das-~-EutÜer einer Kuh injiziert wird, die sich mit Mastitis angesteckt hat, werden ausgezeichnete therapeutische. .Effekte bei der Behandlung von Kasti* tis erhalten.

Ferner kann die 'aktive Komponente kontinuierlich an Haustiere wie Hühner und Schweine,durch Zugabe der aktiven Komponente zu dem Futter dieser Tiere als Viehfutterzusatzmittel verabreicht.werden. Andererseits kann die Komponente in dem Trinkwasser rdieser Tiere gelöst oder^suspendiert zur Anwendung kommen. So können durch Verabreichung der aktiven ^N

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Komponente an die genannten Tiere die verschiedensten Störungen, die das Wachstum dieser Tiere beeinträchtigen, verhindert werden, mit der Folge, daß ihr Normalwachstum und ihre Normalentwieklung hergestellt werden kann. .

Als Konservierungsmittel für Lebensmittel ist es mög- _ ' lieh, Fisch 24 bis 72 Stunden lang durch Eintauchen von frischem Fisch in eine 3 bis Io Teile je Million-aktiver Komponente enthaltende Seewasserlösung frisch zu halten/Die Vermehrung von Escherichia coli kann durch Zugabe von 3 bis' Io Teilen je Million der aktiven Komponente zur Milch inhibiert werden, itfodureh die Lagerungszeit der Milch um 2 bis 3 Tage verlängert wird. Die Zugabe von 2 bis 15 Teilen je Million der aktiven Komponente zu Fischwurst macht es möglich, die Fischwurst während einer Zeitdauer von 2 bis 5 Monaten vor dem Verderben zu schützen. Ferner kann die Kon- W servierungszeit für Fleischwurst um 7 'bis Io Tage durch Zugabe von 3 bis Io Teilen je Million der aktiven Komponente zur Fleischwurst verlängert werden. Die Zugabe von 1 bis 2 Teilen je'Million zu gekochter Fischpaste verlängert deren Konservierungszeit um etwa 24 Stunden. Bei den genannten Würsten und gekochter Fischpaste können noch größere Effekte, durch Verwendung der aktiven Komponente gemäß der Erfindung mit Sorbinsäure oder den anderen Konservierungsmitteln erhal-

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Werden*

. Öle KonservierungBzeit fMi\ kostoetiiS-ehe Tägeäcreme ferner um .1 bis S Monate durch Zugabe von 1 Ils. lö !fsilfeii je Million de^ äktivea Koinpeheä^&. "fe^läsgeife ^;w64»_aeÄj..iiähi*shd fefi Zahnpasta nib-ht; ßui? äergn tersetzung.. tlriä auf Miteöä3?gähismen. zurückzuführendes Faulwerden haibdaüerfciaft verhindert; werdeil kann j sondern es ?;irdauch die Pesinfökftioft der Muüdiiöhie ■ durch die Verwendung einer Zahnpaste _s in; die die aktive Komponente gemäß der Erfindung einverleibt wurde j ermöglicht.

Im Falle eines Harganstrißhes Vom Efiiulsiönstyp ergibt sich eine Lagerungszeit von te" b-is-Sö Tagen .düreh Zugäbe■ von 3 bis 6 Teilen je Million der aktiven E0mpönfnte gemäß der. Erfindungj verglichen mit einer Lagerungszeit; v©n etwa.7 Tagen bei einem entsprechenden.Anstrich_s in den die aktive ■ Komponente nicht einverleibt .vmr.de.· Ferner kann dieι Lagerungszeit von Stärkepaste um 6ö Tage, durch Zugabe von ,1-bis 2 Teilen je Million verlängert werden_Ä im Vergleich mit einer solcheni in die die aktive Komponente nicht. einverleibt v/urde. ...- . . ^;. · . -_. . ' ^v . . -.: ... - -

Ferner können Schutz- und therapeutisehe Effekte 2.B. als landwirtschaftliches und gartenkuitürelles_: Fiingieid von über-9o^ erhalten werden_s wenn SurkenkrankheiteK durch'Be-.

BAD. OFfiGiNAI.

ΐ Ό W '^λ3¹

<» Spillinge mti einü? Ι© Ids iöS feile Je aktiven itömpöhente ge^:näß aör Erfindung-eiiiiiäitenäeri behandelt wtMen_ä ils Yergleicii iiiife einem loö|ig|a

Wenn, die Sprühung niefr&-.äurclige£te^t

Öit folgeödien Beispiele dienen zur näheren Erläuterung

der Erfindung* . ~ " --.,.. - -.._- ,._.

E5xe Zählen der Terfeindungen_s auf die in den folgenden Beispielen Bezug genommen wird^ sind die in der vorstehenden Täbelie 1

1"

Zu einem-Gefrii§en von 1^8 g ^-Äm

-l-Cä-furyDvinyll-ij^it-öxadiä^öi und iöö Ml S äöetat wird eine Losung von H_S2 g Ghlörsiilfonsauire .in 2o.nl. Ithylaöetat hinKügegeben^xionach die so erhaltene gemischte:- Lösung unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt wii'd* Die näöl übi£uhleri des ileinisöhös sich aßtrennendsi Miederschiäge werden

filtriert·, dann mit θο ml Methanol gewaschen und aus Methanol urJiriställisiert, vrabei'2,9 g Ockerfarbene Kristalle erhalten werden. Während-diese Verbindung keinen klaren Schmelzpunkt zeigt, wurde deren Zersetzung beim Messen mit einem Differentialthermometer bei 249°p beobachtet.

Analyse: C₁₂HgOgN^S . ·

C HN

berechnet {%): '"_ 39,13 2,l£ 15,21 gefunden {%) : " 38·,85 2,42 14,93

Beispiel 2 ,."

2-Sulfanino-5-£2-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinylj-1,3,4-oxadiazol -. . .

Eine durch Verwendung von 2,8g Schwefelsäureanhydrid anstelle von 4,2 g Chlorsulfonsäure wie in Beispiel 1 erhaltene gemischte Lösung wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Anschließend werden durch eine Arbeitsweise wie in Beispiel 1-^: 2,4 g ockerfarbene Kristalie erhalten. ·

2 0 9 8 16/1663

- Beispiel 3 " ' -

2-Sulfamino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyi]-·' 1,3,4-oxadiazol

Eine gemischte Lösung aus 2,9 g 2-Amino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyij[-1,3,4-oxadiazol, "6o ml Kerosin und 1,2 g -Sulfaminsäure wird 5 Stunden lang bei 15-o° bis l6o°C unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen werden die Niederschläge filtriert, mit Wasser gexyaschen und anschließend aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 g eines Produktes erhalten wurde, das identisch mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt war.

Beispiel 4

2-Sulfamino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyij-· l,3jⁱi-oxadiazol

Es wurde die Umsetzung,wie- in Beispiel 3, ausgeführt, ausser,. daß entxieder 2,8 g Kaliumimidodisulfonat -oder 1,9 g Natriumä'thylthiosulfat anstelle von 1,2 g Sulfaminsäure verwendet wurde. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung mit einer Mineralsäure angesäuert und anschließend wie in Beispiel 1 be-

2 0 9 8 16/1683

jj wobei σ, 9 g des; gieieiien JP^odiilctes erhalten' wurden.

2~Hydroxymethylämin^

l_a3_>4-oxaäiazol_>- 2^3. g 7^iges_;;Fo3?maIiri. und Io .ia;l ·'Dimethyl-;-, fopiiiamiä werden gemischt und dtas· Gemisch wird:3o:Minuten bei 9o bis 95. Q in.· einem-Wässerbad erhitzt*. ,Maöh. Be endigung, der Reaktion. :wird 'die Reaktionslösurig ...unter sorg-faltigem -Rührenin 3oo-ml Eiswasser gegossen.. Der kristalline Niederschlag,· der sich beim Stehen aus der Reaktionslösung abtrennte, wird durch Filtration gesammelt _y mit.kaltem Wasser gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert, wobei 8.,h g gelber Nadeln erhalten wurden. (Zersetzungspunkt 163° bis lS5°G) . .. ·.

Analyse: ^^^iq^q^

berechnet (%) : · - 49,06 3,17 'ITjOl " gefunden- :(^)- ■:' ^5,3S-. ■ 2₉δ9 ' "1Τ/Ϊ2 ■

IiSSfSI

Beispiel §

vinyl·'-1,3,4~oxadiazol ..--.-- --„ · ■..

Wenn,.! g Päraf ormalciehy.d anstelle der zn Beispiel 5 verwendeten 2,8. g 37^iß^eiri Eormalin vervrendet wurde und in übrigen die Umsetzung, wie in Beispiel 5 beaclirieben₄ ausgeführt v/ird, werden"· .7,,9 S ..des. gleichen Produktes erhalten. -. . -

Beispiel 7

2-Methylamino-5-'_; 2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyl 1,3,4-oxa^diazol -,·.·■ ..' . ; · '·

3,2 g l-\^(|5j-riitpo^2-nethylthiosemiearbazid: und 5 gBleioxyd werden ^u I5o ml wasserfreiem Äthanol gegeben und das Gemisch wird 15 Stunden lang, unter Rückfluß-_: gerührt ,'Nach: .Beendigung der -Umsetzung v;ird. der - Niederschlag; noch· im heißen- Zustan^durch.-Sl.trierEn^gsiaEnnt, nach der. Niederschlag in heißen. Äthanol gewaschen* wird^Me·"■ so erhaltene Waschflüssigkeit und das. Filtrat werden zusammenr gegeben und.unte-r. -Vermindertera Druck ■ konzent-rie^t. \I^hn ^;di^:e-

badorhsimäl

erhaltenen rohen Kristalle nach Ab-kühlüng aus .8o#igem Äthanol umkristallisiert werden, werden o,4 g orangegelb farbige Prismen (alpha-Form.,. Schmelzpunkt 175° bis 176⁰C) erhalten. "

Wenn die dyrch Konzentrierung der Mutterlauge aus

- » der üir.kristallisation erhaltenen Kristalle aus. 8o#igem Äthanol umkristallisiert, werden, v/erden ο,Λ g orangegelb färb ige Platten (beta-Form, Schmelzpunkt l68° 169°C) erhalten. . . . .

Analyse: ^ci3^Hi₀°5^N4 ■ '

CH.. N

berechnet {%) : 51,66 3,34 l8,5^ gefunden (%) :

alpha-Form ' 51,83 3,3o 18,71

•beta-Form 51,7^ 3,26 18,69

Die Werte der Elementaranalyse der Kristalle der alpha und beta-Formen stimmen mit den für C₁^H-, O^N^, berechneten. Vierten überein, und wenn sie im Gemisch geschmolzen v/erden, wird der Schmelzpunkt auf 1*ίο° bis 150⁰C in der gemischten Probe gesenkt. Aus den Ergebnissen der Dünnschichtchromatographie, den Ultraviolett- und Infrarotspektren und dem kern

magnetischen Resonanzspektrum ist ersichtlich, daß das Verhältnis von alpha- zu beta-Form dasjenige von geometrischen Isomeren ist.

BeisOiel 8

2-Hydroxymethylamino-5-[2-(5~nitro-2-furyl)-l-(2-furyl) vinyl] -1,3,4-oxadiazol

3,2 g l-jj3-(5-Nitro~2-furyl)-2-(2-furyl)acrylo.yll-: 4-hydroxymethyl-thiosemicarbazid und 5 g. Bleioxyd v/erden zu 15o ml wasserfreiem Äthanol.hinzugegeben und das so erhaltene Gemisch"wird 12 Stunden lang unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Niederschlag durch Filtration in noch heißem Zustand abgetrennt und mit heißem Äthanol gewaschen. Die so erhaltene Waschflüssigkeit und das Filtrat werden zusammengegeben und unter Verringertem Druck konzentriert. Wenn die nach Abkühlen der Lösung· erhaltenen rohen Kristalle aus Dioxan umkristallisiert werden, werden o,2 g gelbe Nadeln (Zersetzungspunkt 163° bis 165⁰C)- erhalten. "'■.":-·■-'·■ ■

Analyse:	C	13H	lo° 6	N	H	M 9	C	3	H	17	N
						«A	ao6		,17	17	,61
berechnet		CJO	a						2^4		,53
gefunden		{%)		0	Sl

Beispiel 9. .

2-Dimethylamino--5--r2-(5-nitro-2--furyl)--l-(2--furyl)vinyi3

}.—■ _ - taj

1,3,4—oxadiazol '

dimethyl-thiosemicarbazid und 5 g Bleioxyd werden zu 15o ml wasserfreiem Äthanol hinzugegeben und das so erhaltene Gemisch wird 2o Stunden lang unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Niederschlag in noch heißem Zustand durch Filtration abgetrennt .und mit heißem Kthanol gewaschen. Die so erhaltenen Waschflüssigkeiten und das Filtrat werden zusammengegeben und unter verringertem Druck konzentriert. Wenn die nach Abkühlen der Lösung erhaltenen rohen Kristalle aus 7obigem Methanol umkristallisiert werden, werden Q₄S S orange-gelbfarbige Kristalle (alpha-Form* Schmelzpunkt 142° bis 14#°C) erhalten. ·

Wenn die durch .KonZentrierung der Mutterlauge aus der UmkrisiJallisation erhaltenen Kristalle aus To&igem Methanol umkristallisiert werden,.werden o,4 g orange-gelbfarbige Kristalle (beta-Form, Schmelzpunkt 131⁰ bis 133°C) erhalten.

20981V1683

169535.

- atf" -

Analyse: C 1-1^12® S^k

- ' C H N

berechnet (%) : 53,16 3,82 17,72

gefunden (%) : ' .

alpha-Form 53,o2 3,96 17,58

beta-Form 53,29 3,76 Π ,61

Die Ergebnisse der wie in Beispiel 9 durchgeführten Versuche zeigen, daß das Verhältnis von alpha- zu beta-Forn dasjenige von geometrischen Isomeren war. ' = ·

In ähnlicher Weise wurden o,5 g orange-gelbfarbige Prismen -(alpha-Porm, Schmelzpunkt I90⁰ bis 191⁰G) und o,3 g orange-gelbfarbige plattenförmige Kristalle (beta-Porm_s Schmelzpunkt 15o^G bis 151⁰C) -'als 2-Äthylamino-5-r2-(5"-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vInyr!-l_s3,ⁱt-oxadIazol aus' 3,4 g ¹O⁵" ^ 5-Nitro-2-f uryl) -2- (2-f ury 1) acryloyl] -4-äthyl—thiosemicarbazid erhalten. · ' ' '"· "

Analyse: C₁^H₁₂O₅N₁J · -'

' ■'"■'. C H N ' "'-■'*

berechnet (Jf) : 53,16 '3,82 17,72

■gefunden (%) :

alpha-Porm 53,29 3,85 17,54

beta-Form 53,41 3,9o 17,9o

20981671883- ..- >^i

2-(n-Buty1-nethylamino)-5-i2- (5-nitro-2-furyl)-1-(2-furyljvinyl!-1,3^4-oxadiazol wird aus 3,6 g l-|3-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2-furyl)acryloyl! -4-n-bütyl-methylam.inothiosenicarbazid als orangefarbene. Kristalle (o₃3 S alpha-Form, Schmelzpunkt 123° bis 129°Cj o,2 g beta-Form, Schmelzpunkt 115° bis 117°C) erhalten..

Analyse: ^οιι^ι^⁰^^

C H " N

berechnet {%) : 56,98 . 5,οβ 15,64 .

gefunden (%) : ,

alpha-Form 57,16 5,12 15,48 ·

• beta-Form 56,87 5,21 ·15,59

Beispiel Io ■

2-Methylamino-5-U-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyl}-1,3,4-oxadiazol

' Ig s-Methyl-l-[3-(5-nitro-2-furyl)-2-(2-furyl).acrylo.yl]- ^-methylisothiosemicarbazid werden zu 4o ml 2-Methoxyäthanol hinzugegeben und das so erhaltene Gemisch wird unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslö- : · sung werden loo ml Wasser hinzugegeben, wonach die Lösung

2098 18/1883

über Nacht stehengelassen wird. Die abgetrennten .Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. 3,1 g roher -Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 129° bis 135 C werden erhalten. Wenn diese Kristalle aus"So^igem Äthanol-umkristallisiert werden, trennen-sich 1,3- g orangegelbfarbige Prismen (alpha-Form, Schmelzpunkt 175■ bis 176⁰C) ab. . ...

Wenn die durch Konzentrierung der Mutterlauge· aus der !!^kristallisation erhaltenen-Kristalle aus 8o#igem "Äthanol umkristallisiert v/erden, -werden 1,1 g orange-gelbfarbige Platten (beta-Form, Schmelzpunkt 168° bis 169°C) erhalten.

Analyse: 'C₁₃H₁₀O₅N₄

C H - N

berechnet {%) : 51,66 3,3^ 18,54

gefunden (%) :

alpha-Form 51,82 3,28 18,24

beta-Form 51»9^ 3,26 18,66

Versuche,die·wie in Beispiisl 7 durchgeführt wurden·, zeigten, daß das Verhältnis von alpha- und beta-Form demjenigen von geometrischen Isomeren entsprach.

209816/ 1-

Beispiel 11

2-Sulfamino-5-¹i_2-(5-nitro-2-furyl)'-l--(2-furyl)vinyl| .1,3,4-oxadiazol ■ ■

4 ₃ 7.g s-Methy 1-1-[V(5-nitro-2-fury1)-2-(2-furyl) * acryloyl:-^-sulfo-isothioseinicarhazid werden zu 4o ml 2-Methoxyäthanol hinzugegeben und das entstehende.Gemisch, wird unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Nach Abkühlen \ der Reaktionslösung werden loo- ml Wasser hinzugegeben und die Lösung wird über Macht stehengelassen. Bie sich abscheidenden "Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Wenn diese Kristalle auö Methanol umkristallisiert werden, werden 1,2 g ockerfarbiger Kristalle (Zersetzungspunkt 249°C) erhalten.

Analyse: C₁₂ ^Hg°8^N4^S

C Η' Ν "-■■■'

berechnet (,%)': 39,15 -2,19 15,21 gefunden (%) : 39,15 2₉42 14,99

Beispiel 12

2-Dimethylamino-5-_i 2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl>vinyfl-

209S18/1883 · '

4,1 g s-Methyl-1- 3-:(5-nitro-2-furyl)-2-(2-furyl) acryloyl'-^-dimethyl-isothiosemicarbazid werden zu Ho ml 2-Methoxyäthanol. hinzugegeben und das entstehende Gemisch wird unter Rückfluß 1 Sturide lang erhitzt. Nach Abkühlen ,,„_;! der Reaktionslösung werden loo ml Wasser hinzugegeben, wonach die Lösung über Nacht stehengelassen wird. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen..Die Ausbeute an rohem Produkt beträgt 3 g· Wenn dieses Produkt aus 7o#igem Methanol umkristallisiert wird, v/erden 1,2 g orange-ge Ib far biger Kristalle (.alpha-Form, Schmelzpunkt 142° bis l44°C) erhalten.

Wenn, die durch Konzentrierung der Mutterlauge aus der Umkristallisation erhaltenen Kristalle aus 7o#igem Methanol umkristalllsiert werden, werden o,9 g orange-gelbfarbiger Kristalle (beta-Form, Schmelzpunkt 131° bis 133°C) erhalten. .

Analyse: C₁^H₁₂O₅Nj₄ ■

C HN

berechnet (%) : 53₉l6 3,82 ^»72

gefunden {%) " : . - - , .

alpha-Form 53,23 3,71... . 17,63

beta-Form ' 53,o9 3,88 . 17,52

209-818/1663 . '

169535: γτ -

Es wurde durch wie"in Beispiel 7 ausgeführte Versuche gezeigt, daß das Verhältnis von alpha- und beta-Form demjenigen von geometrischen Isomeren entsprach.

In gleicher Weise wurden 1,1 g orange-gelbfarbiger Prismen (alpha-Form, Schmelzpunkt 19o° bis 191⁰C) und o,7 g οrange-geIbfarbiger Platten (beta-Form, Schmelzpunkt 15o bis

151°C) als 2-lthylamino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyI) vinyl.-l₉3,4-oxadiazol aus 3,7 g s-Methyl.-1- {_3-(5-nitro-2-furyl)-2-(2-furyl)acryloylj-^-äthyl-isothiosemicarbazid erhalten.

Analyse: βιΐ} Ε 12^5'	C	,16	3	H	17	N
	53			,82		,72
berechnet (%) :		,12 '	3		17
gefunden {%) :	53		3	,92	17	,71
alpha-Form	53			,93		,58
beta-Form

In ähnlicher'Weise werden 0,9 g orange-gelbfarbiger Nadeln (alpha-Form, Schmelzpunkt 186,5° bis 187^QC) und 0,7 g orange-geIbfarbiger Prismen (beta-Form, Schmelzpunkt 159,5° bis l6o,5°C) als^-Isobutylamino-S- [2-(5-nitro-2-furyl)-l-

2 0 9816/1683

(2-furyl)vinyl] -1,3,4-oxadiazol aus 4 g s-Methyl-1- ·_3-(5-nitro-2-furyl)--2-(2-f uryl)acryloy 1 ί -4-isobutyl-isothiosemicarbazid erhalten.

Analyse: C₁₆H₁₅O₅N₄

■ σ

berechnet (%) : _w 55,81 "4,68 16,27 gefunden (%):

■ alpha-Form 56,15 4,46 l6.,o3

beta-form 55,94 4,7o' l6,2o

Beispiel 13

Es wurden Fischwürste in folgender Weise hergestellt. Zu zerkleinertem Fleisch aus Ho% Wal, 3o% Thunfisch, 2o5S Quakfisch und lo$ -Alaska-Schellfisch, das in mehrere Anteile aufgeteilt wurde, wurden jeweils -lo# Stärke und Io Teile je Million von in einer· kleinen Menge Propylenglykol aufgelösten Bestandteilen 1, 2, 3 und 5, bezogen auf die Gesamtmenge jedes Anteils,hinzugegeben. Nach Durchmischung der Stärke und der vorstehend bezeichneten Verbindung in jedem. Anteil des zerkleinerten Fischfleisch.es wurden die Mischungen in Vinylidenchloridhüllen gefüllt, die dann 4o Minuten lang in 85 bis 95°C heißem Wasser zur Beendigung der Herstellung der 0-9316/(663-

.'$95352

Fischwürste erhitzt wurden. Jeder Eo Stück des Produktes enthaltende Anteil wurde in einer Apparatur bei'konstanter Temperatur von 37⁰C- gelagert. Die Ergebnisse der-mit bloßem Auge beobachteten Fäulnis in dem Produkt sind in Tabelle III aufgeführt. Der Zähler in den in der Tabelle angegebenen Werten stellt die Anzahl der verdorbenen Produkte dar^ während der Nenner die untersuchte Gesamtzahl in dem Anteil darstellt.

Tabelle III

Anteil (zugegebene Verbindung)	lo Tage	Lagerungsdauer - Eo Tage 3o Tage	l/2o	ifo- Tage
ι ·· ·	, o/2o	o/2o ■	l/2o	l/2o
2 ■ ..-	Q /Zq	q/Zq	l/2o	l/2o
'?■	q/Zq	o/ao	2/2o	l/2o
.5	Q/ZQ	l/2o		J/Zq
Kontrolle	ZqIZq

Beispiel 3,4

n werden to folgender Weise hergestellt, £u serkleikertem Fischfleisch für gekochte Fischpaste, bestehend aus ^o % Meeraal, 3q%' gelbem Quakfisch,

2o$ Pischleim und 2 ο % weißem Quakfisch, die in mehrere Anteile aufgeteilt wurden, werden jeweils 3o g Stärke und2,5 Teile je* Million der in einer kleinen Menge aus gleichen Anteilen Propylenglykol und Alkohol aufgelösten Verbindungen 1, 2, 4 und .11 hinzugegeben, Nach weiterer Zugabe von 8 g Kochsalz werden die Ingredientien gemischt und anschließend wird das entstehende Gemisch auf Brettern bzw*'Tafeln geformt und 3o Minuten lang gekocht, womit die Eerstellung ■ des gekochten. Pischpastenproduktes beendet war. Dieses Produkt wird in einer Apparatur bei konstanter Temperatur von 3o°C gelagert. Das Auftreten von Schleim und Schimmel auf dem Produkt wird mit dem bloßen Auge beobachtet, und die Ergebnisse sind in Tabelle IV aufgeführt. Die in der Tabelle 'verwendeten "Symbole haben folgende Bedeutungen, - Keine Veränderung festgestellt, - zeigt an, daß das Auftreten von Schleim oder. Schimmel zwar vermutet 'wircT, "aber nicht festgestellt werden kann und ++ zeigt an, daß das Auftreten von Schleim oder Schimmel beim ersten Blick offensichtlich ist.

Tabelle IV-

Anteil mit Ver- · Schleim oder' bindung Nr, . Schimmel

Lagerungsdauer T Tag 2 Tage y Tage

Schleim Schimmel

tos a is./

Anteil mit Verbindung Nr. * ■.

Tabelle IV (Fortsetzung)

Schleim"oder

Schimmel -

Lagerurigsdauer 1 Tag 2 Tage 3 Tage

Schleim Schimmel-

Schleim • Schimmel

11

Schleim Schimmel

keine Zugabe

Schleim +
Schimmel

Beispiel .15 '

Fleischwürste werden in folgender Weise hergestellt. Zu Fleischmasse für Fleischwürste, erhalten durch Zerkleinerung von Fleisch, aus dem fett- und bandartiges Gewebe entfernt . · " ■ worden war, werden ein Härtungsmittel und eine der Verbindungen 2 oder 3 in einer Konzentration von Io Teilen je Millionsdispergie: in einer loo-fachen Menge . Lactose ,hinzugegeben.. Nach Vermischen der Bestandteile wird das Gemisch in güilen gefüllt und

209816/1663

72 Stunden lang bei 4°C gehärtet. Das eingehüllte Fleisch wird dann 1 Stunde lang bei 75°C erhitzt und an- schließend unt.er laufenden Wasser 3o Minuten lang und in Eiswasser weitere 3o Minuten lang gekühlt. Wenn die so . hergestellten Würste 4 Wochen lang bei 2o°C gelagert wurden, -wurde bei den Kontrollanteil ein fauliger Geruch bemerkbar. Jedoch trat in dem Anteil,, zu welchem eine Verbindung gemäß der Erfindung hinzugegeben wurde, praktisch keine Erhöhung der Bakterienzahl auf. '--. .

Beispiel 16

Frische Roßmakrele· mit einer durchschnittlichen Länge von etwa 17 cm und einem durchschnittlichen Gewicht von etwa 75 g v/erden an der Rückenseite ausgenommen. Verbindungen und 12 Xtferden jeweils in einer kleinen Menge eines Gemisches aus gleichen Teilen Propylenglykol und Alkohol aufgelöst ₃ worauf jede in eine Lauge von Io Baume-Graden in einer Menge, entsprechend einer Konzentration von Io Teilen je Million der entsprechenden Verbindung, eingebracht wird. Die in der vorstehend beschriebenen Weise behandelten Roßmakrelen werden 2o Stunden lang in diese Laugen eingetaucht, wonach, sie. sonnengetrocknet v/erden, bis die Oberflächenfeuchtigkeit ; trocken ist. Die so behandelten Roßmakrelen werden dann in

208816/1663 . —~

BAD

17-

. J£95352

Polyäthylenbeutel getan und in einem Kühlschrank bei 5 C gelagert. Das Verhältnis zwischen der' Anzahl der Tage und der Zunahme an pH-Wert sowie das Verhältnis zwischen der Anzahl der Tage und der Veränderung an flüchtigem basischem Stickstoff (VBN) sind in Tabelle V aufgeführt.. Ergebnisse organoleptischer Teste werden in Tabelle VI angegeben. Die Zahlen in der Tabelle haben folgende Bedeutungen; 3 bedeutet zufriedenstellend (Frische), 2: durchschnittilich (Verzehr im rohen Zustand zulässig), 1: unterdurchschnittlich (Verzehr im gekochten Zustand zulässig) und 0: unzufriedenstellend (zum Verzehr ungeeignet).

Tabelle V -

Anteil
(zugegebene
Verbindung)

Lagerungsdauer 0 Tage " 4 Tage 6 Tage 9 Tage 15'Tage

keine Zugabe 6,33- 6,55 6,83 ' 6,86 pH 2 6,33 6,33 6,5o 6,72 12 6,33 '6,32 6,34 . 6^6

keine- Zugabe l4,9o

VBN .2 ■'".-■ 14,9b
(mg ^)₁₂ m_9o

26,15

28,13 18,13

16,78

42,14 22,78

16,91

7,3o 6,83 6,53

T5,li 43,45

22, o8

209810/1665

Tabelle VI

Lagerung ' Anteil gefälliger Auftreten Auftreten Haut- Elas-. (Tage) . (zugegebene od.fauliger von von to- tizi-Verbindung) Geruch Augen Schleim nung tat

Durchschnitts wert

	6	·· keine Zugabe	3	2	3	3	UJ	2,8	C-
		■'■'■■■ ! 2	3	3	3	3	3	3
209 81		' : 12	3	3	' I 3	. 3	UJ	3
an '	9	- keine Zugabe	UJ	2	2,5.	2,5 .	2	2,4
—Ja 03 Φ		2 i. ■'■,	3	2	: ,3.	3	3	2,8
		;. . 12 -	3	■2,5	3	3	3	2,9
	15								CjQ tn
		', keine Zugabe	O	1	ο	1	1	o,6
	' 2	1	' ' ■ 2 , "	1O	1	2	1,2
	■■' 12	2	2	2	2	2	2
	keine Zugabe	O	O	O	O	1	o,2
	: .; ' 2 ::: :';'''- 12	O 1	O 1	O	O 1	.1 1	o,2 1

Beispiel 17

Kleine Makrelen (etwa Io cm lang) wurden unmittelbar, nachdem sie.getötet worden waren, 3o Minuten lang in jeweils 2,5 Teile je" Kill-ion der Verbindungen 4 und 12 enthaltendem und auf einen pH-Wert 6,65 mit Essigsäure eingestelltem Seewasser eingetaucht. Nach Abfließenlasεen des ^ Wassers von den eingetauchten kleinen Makrelen währ end-i"3o Sekunden wurden sie in Polyäthylenbeutelri versiegelt und bei 5°C gelagert. Der Gehalt der kleinen Makrelenan flüchtigem basischem Stickstoff wurde, mit Hilfe der Conway'sehen Diffusionsanalyse nach der vorstehend beschriebenen Lagerungsdauer bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt. Die Zahlenwerte in der Tabelle stellen den·Stickstoffgehalt in Form von Ammoniak in mg je loo g dar* dessen ursprünglicher Wert 14,59 war. ' · "

Tabelle VII

Anteil

(zugegebene · _{ς R 1n 1?}

Verbindung) ^ ' ^ö lo · I^

keine Zugabe 17,49 2ο,7β 21_ao3 3-8,Io 85,35.

4 15,63 15,62 I4,7o 18,56 "47,58

12 15,47 15,75 l4_so5 22_so9' 51,o5

209818/166 3

ik5" -

Beispiel ko

Milchkühe, die große Milchmengen produzieren, besitzen, eine hohe Anfälligkeit gegenüber Mastitis, die vom Standpunkt der Milchproduktion eine große Beeinträchtigung darstellt. Die Ursache dieser Krankheit hängt sehr eng mit dem Anwachsen der Bakterienzahl, insbesondere von Staphyloecus aureus und Streptococcus haemolyticus, in dem Euter zusammen. Bei der Heilung dieser Krankheit wird in den meisten Fällen ein antibakterielles Mittel verwendet. Wenn eine Medizin gemäß der Erfindung in das Euter einer Milchkuh, die von Mastitis befallen ist, injiziert .wurde", wurden hervorragende-.· therapeutische Effekte,.wie sie in der Tabelle VIII aufgeführt sind, erzielt. Die wirksame Dosierung der Verbindung 12 je Euter ist in der Tabelle aufgeführt.

Tabelle VIII

Verbindung effektive Dosierung je^s Euter (mg)

12 ' . Jioo

Beispiel-19

Wenn eine" Verbindung gemäß der Erfindung kortanilerlich durch äigabc

209818/ 1 883

aus Gutter oder durch Auflösen in Trinkwasser für Hühner und Schweine, an diese Tiere verabreicht wurde, wurde gefunden, daß die verschiedenen,· das Wachstum und die Entwicklung dieser Tiere beeinträehtigendmKrankheiten verhindert wurden und sieh diese Tiere normal entwickelten.. In der 'Tabelle IX sind die. wirksamen Dosierungen einer Verbindung gemäü der Erfindung für Hühner und Schweine'aufgeführt. Die Mahlen in der Tabelle stellen die Prozentsätze, bezogen auf die Gesamtmenge des Futters oder Trinkwassers, dar.

	Huhn	Zugabe zum Futter	Tabelle	IX	-
			Sehwein
Verbin dung (R)	Zugabe.- zum Trink wasser "	Zugabe zum Futter	Zugabe gum . Trink- - wasser

!,QQlJ₁ ·» O₄QU, 0,O'O5 "" O₄O-I "*■ 0,02 — 9,©i 0,©5 0,1

Beispiel- 2©

Reispflansen wurdsn diols geaäht. und in einem-Beet gagüaMgt« Das Beet_? in dem-die-Bakterien aoehliobolus §iah eatrwiokelten^ die Stecklinge befallen hatten,

208816/1613

1895352

v;elche bis zu einen Wachstumsstadium, in dem drei Hauptblätter "erschienen, gediehen waren,' wurde in Parzeilen unterteilt, von denen jede o,42 qm groß war· Auf jede der Parzellen wurde die zu untersuchende Verbindung 11 als benetzbares Pulver in einer Kenge von loo Liter je Ar, und zwar einraal im Anfangsstadium des Befalls und danach dreimalig in Abständen von 4 bis' 5 Tagen, in Abhängigkeit von dem Zustand der Krankheit, aufgebracht. Die Ergebnisse, die mit Hilfe des Wirkungsindexes eine Woche nach, dem letzten Aufbringen-beurteilt wurden, sind in Tabelle, IX aufgeführt..

	Tabelle IX	Wirkungsindex je Blatt
Verbindung und Droge	zugegebene Menge (ppm)	8,3
unbehandelii		2,5
11	4oo "'■■	'3,9
Phenylqueck- silber-II- acetat	2o (als Hg)
	Beispiel 21, _

In eine gemischte v;äßrige Lösung der Verbindung 1 bzw, 11 sowie eines Chlorophyllins als Deodorant und einer

209818/1663

*i C *ϊ

352

kleiner. Menge Parfun wurde Seidenpapier eingetaucht und mit etwa 0,1$ der Verbindung 1 bzw. 11 imprägniert. Die bakterizide Wirkung,, verglichen, mit Proben unter Zugabe anderer Chemikalien,; sind in Tabelle_#X aufgeführt. Der Versuch wurde mit. Hilfe der Plächenkulturtechnik ausgeführt. Auf'Agar-agar wurden krankheitserregende Bakterien aufgebracht und 4 Blätter des Seidenpapiers mit einer Größe von 2 χ 2 cm wurden untergelegt und mit .dein Agar-. agar, auf den die krankheitserregenden Bakterien aufgebracht waren, in Berührung gebracht. Dann wurde die Zone der Blätter, die eine Bakterieninhibierung zeigte, beobachtet. Dann wurde die mit dem Seidenpapier, wie vorstehend beschrieben, in Berührung stehende Agar-agar-Kultur nach weiterer Ausführung der Bouillon-Züchtung beobachtet.

2 0 9 816/1663

Tabelle ¹¹X

Zugegebene Menge der Stunden der Verbindung und an Einwirkung kultur Chemikalien

Staρhy 1 οcοccus au reus Si'Imonclla ,t

Flächen- Bouillon- !Mächen- Bouillonkultur

kultur kultur

EschcrichiiT_ coil

Flächen- Bouillon-•kultur kultur

ketionisch. oberflächenaktive s Mit te1 5ooo ppm

aLiphoteres oberflächenaktives Mittel 5000 ppm

Hexachlorophen 5000 ppm

I looo ppm

II looo ppm

24 24

ο'

33

1095352

Wenn das in der vorstehend beschriebenen Weise behandelte Seidenpapier auf die Kaut gebracht wird, eluiert das Mittel allmählich wegen seines Wassergehaltes und zeigt,eine sterilisierende Wirkung. Somit isi; es wertvoll als Schönheitsmittel und hygienisches Mittel hinsichtlich dessen antiseptischer und deodorierender Wirkung, Es kann statt des Seidenpapiers ebenfalls ein Gewebe verwendet v/erden.

Beispiel 22

Ein Geraisch., bestehend aus 2o% Stearinsäure,, 3oio Cetylaikohol und J>o% Glycerin wird durch Verseifung mit Natronlauge schwach .sauer gemacht. Hierzu wird .eine Menge von loft, bezogen auf die Gesamtmenge ₃ einer Lösung hinzugegeben, die aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Wasser und Propylenglykol bestandj in dam die Verbindung 11 in einer solchen Menge gelöst worden war, daß ihr Gehalt darin 4o ^/mlausmachte. Das so erhaltene Gemisch wurde sorgfältig zusammen mit Io Teilen Sorbitanmonostearat gerührt, um es zu emulgieren. Wenn der so erhaltene Tagescreme bei 3o°C gelagert wurde, wurde während einer Dauer von 3 Monaten keinerlei Befall mit Mikroorganismen beobachtet.

2098 16/1663

Claims (2)

HC Pateritansprüche '

1.) Nitrofuranderivate der allgemeinen Jörne 1

H—N

worin R Iionosulfand.no.,. Xonohydroxynethylanino, geradekettiges oder verzweigtes niederes Monoalkylanino oder geradkettiges oder verzweigtes niederes Dialkylamino bedeutet, wobei die Dialkylgruppe gleich oder verschieden sein kann.

2.) 2-Methylamino-5-[^-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl) vinyl]-1,3,4-oxadiazol. .

3) Z-Äthylamino-5- [2- (5nitro-2-f uryl>-l- (2- fury I) vinyl] 1,3,4~oxadiazol.

4) 2-Iso-butylainino-5- [2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyi) viny3-l,3,4-oxadiazol.

5) Z-Dimethylamino-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-i-(2-furyl).

2 0 9 816/16 63

g) 2-Di-n-butylanino-5-|2-(5-nitro-2-ruryl)-l-(2-furyl)vinylj-l,3₉ ²*-ozaäiazol. . .

7) 2-C-:ethyl-n-butyl)aniino-5- J2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)'vinylJ-l₃3aⁱ*-oxadiazo-l.

8) 2-::ydroxyir.GthylaEino-5- ^2-(irnitro-2-furyl)-l-(2- · furyl)viny IJ-1,3,4-oxadiazol.

, . 9) 2-Sulfar.ino-5- [2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyl] 1 j 3, ^T-

10) Nitrofuranderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch das geometrische Isomer der alpha-Form.

11) Nitrofuranderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch das geometrische Isomer der beta-Form.

." 12) Verfahren zur Herstellung der Nitrofuranderivate gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich-

2098 16/1663

net, daß man das.2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acryisäurederivat der Formel - -' " ■ -

IV

v;orin X die Gruppen-· -KIiNH-C-R oder -MHN-C-R oder ein nie

II t

acres Alkyl darstellt'und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhitzt und in an sich bekannter Weiseeinen Ringschluß durchführt.

13) Verfahren zur HersfeHungdei-^i'orofuranderivateallgemeinen Formel , " ■ -

O₂N

II

worin R, ein geradkettiges 'oder verzv/eigtes nieders Γ-Tönoa'lkyZ.-amino oder ein geradkettiges oder verzweigtes nieders.Dialkylamiho darstellt, v/ob ei die Dialkylgruppe gleich oder verschieden sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-5-~2-

209816/1663

(p-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyJ-l_J3₃ ^ll~^oxsLäiazol mit einen Alkylierungsraittel in an sich bekannter Weise umsetzt.

14) Verfahren zur Hersteilung des Nitrofuranderivates ~err.ilß Anspruch 9-, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Amino- 5- 2-(5-nitro-2-furyl)-l-(2-furyl)vinyl--1,3,4-oxadiazol mit einen Sulfonierungsmittel, wie Chlorsulfonsäure ₃ Nitrilsulfonat, Alkylsulfonat, Arylsulfonat_s Imidodisulfonat, SuIfaminsäure oder Alkylthiosuifonat in an sich bekannter Weise umsetzt. -

15) Verfahren zur Herstellung von 2-Monohydroxymethylard.no-5-¹^- (5-nitro-2-f uryl) -1- (2-f uryl) vinylj -I₉ 3 ^-oxadiazol _s dadurch gekennzeichnet, daß nan. 2-Amino-5~S 2-(5-nit.ro-2-furyΙΟΙ- (2-furyl)vinyl;-1,3,^-oxadiazol mit Formaldehyd umsetzt.

ΐβ) Verfahren zur rlerstellung von Nitrofuranderivaten rer.äß Anspruch 12, dadurch; gekennzeichnet, daß-man. das 2-(-2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylsäurederivat der allgemeinen Forcel IV ?o Minuten bis ο Stunden lang in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel in -Gegenvmrt eines Kondensationsmittels auf eine Temperatur von-5o°-bis 15o°0 erhitzt.

17) Verfahren zur Herstellung von Nitrofuranderivaten

209816/1683

SO '■ ■ -

gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß nan als Kondensationsnittel ein durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff ein Sulfid bildendes Metalloxyd oder eine anorganische Phosphorverbindung verwendet.

Iu)- Verfahren zur Herstellung eines Mitrofuranderivates gemäß Anspruch 14, dadurch'. gekennzeichnet _s daß nan die Umsetzung durch Erhitzen bei einer Temperatur von ko bis 2oo C 3o Kinuten bis 3 Stunden lang in einen inerten Lösungsmittel ausführt..

19) Verfahren zur Herstellung des Nitrofuranderivates gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß,man die Umsetzung durch Erhitzen bei einer- Temperatur von 4o° bis I5o^GC während 1 - 2o Stunden in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

2©) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das Formaldehyd in gasförmigem Zustand,als wäßrige Lösung oder als ein Polymeres verwendet.

21) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das entstehende Gemisch aus den geometrischen losmeren der alpha- und beta-Form in die .alpha-Forrn und beta-Form durch fraktionierte Kristallisation

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auftrennt. ■

22) Inhibitor für- !■likroorganisrc.enj dadurch gekennzeichnet ₃ daß es als aktiven Bestandteil ein Nitroderivat der allgemeinen ?orr.:el I enthält, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.

23) Inhibitor für Iiikroorganisnen nach einem der
vorhergehenden Ansprüche ₃ dadurch gekennzeichnet_a daß es
als aktiven Bestandteil das geometrische Isoner der alpha ?orr. enthält.

Inhibitor für /Iikroorganismen nach einen der vorhergehenden Ansprüche j dadurch gekennzeichnet_s daß'es als aktiven Bestandteil das geometrische Isoner der beta-Porm enthält.

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