DE2421821A1 - Metallsalze von 1,1,5,5-tetrasubstituierten dithiobiuretverbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Description

Köln, den 6· AvK/Ax

HERCULES INCORPORATED,

910 Market Street, Wilmington, Delaware 19899 (U.S.A.)

Metallsalze von 1,1,5 , 5-tetrasubstituierten Dithiobiuret verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.

Die Erfindung betrifft Dithiobiurethverbindungen, insbesondere Metallsalze von l,l,5*5-tetrasubstituierten Biuretverbindungen und ihre Verwendung als Mittel zur Populationsregelung. '

Dithiobiuretverbindungen der Formel

SHS

B_xI Il

R-C-N-C-R¹

in der R und R* bestimmte substituierte Aminogruppen sind, und zwei Verfahren zu ihrer Herstellung werden in der USA-Patentschrift j3 166 564 beschrieben. Diese Verbindungen, die mehrere nützliche und wertvolle biologische Eigenschaften haben, sind nicht sehr stabil und pflegen ziemlich schnell zu oxydieren. Dies ist insbesondere bei 1,1,5*5-Tetramethyldithiobiuret und 1,1,5,5-Tetraäthyldithiobiuret der Fall. Die Dithiobiuretverbindungen sind ferner in Wasser verhältnismäßig unlöslich.

Der Erfindung liegt die Feststellung zu Grunde, daß Metallionen mit' diesen Dithiobiuretverbindungen unter Bildung von Salzen reagieren, von denen viele äußerst stabil sind. Diese Metallsalze haben viele gleiche und weitere biologische Eigenschaften, die sie wertvoll machen.

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Gegenstand der Erfindung iat eine Gruppe von Verbindungen, die Metallsalze von 1,1,5,5-tetrasubstituierten Dithiobiüretverbindungen der.Formel

R² S H S R³

ι I II I ... 4

R^x—N—C—N —C —N —R⁴

sind, in der R , R , R und R^ unabhängig voneinander für Cj-CjQ-Alkylreste, Cg-C₁₂-Arylreste oder CL-C-^- Cyeloalkylreste stehen, die mit Hydroxylgruppen und/oder Cj-C.-Alkylresten und/oder C.-Cg-Acy Ir es ten und/oder '■ Halogenatomen und/oder Nitrogruppen substituiert sind,

12 '

wobei R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das

3 4 ι

sie gebunden sind, und R und R zusammen mit dem Stick- ■ stoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-Morpholinyl-, N-Piperidyl-, U-Pyrrolidyl- oder N-Aziridinylgruppe ; bilden können. Bei gewissen Ausführungsformen sind die Reste R,R,R und R gleich. Bei anderen Ausführungsformen sind einer oder mehrere dieser Reste verschieden. Als Beispiele der Metalle sind die Leichtmetalle, z.B. Alkalimetalle (iTatrium, Kalium usw.) und die Erdalkalimetalle (Calcium, Barium usw.) und die Schwermetalle, z.B. Zink, Cadmium, Zinn, Quecksilber, Kupfer, Nickel, Chrom, Eisen, Silber, Mangan, Kobalt u.dgl. zu nennen. ' Als Cj-Cg-Alkylreste kommen beispielsweise geradkettige und verzweigte Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl in Frage. Geeignete Cg-C. p-^Eylreste sind beispielsweise Phenyl, Tolyl und Naphthyl. Als C^-C^-Cyeloalkylreste kommen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl in Pra^e. Als Beispiele geeigneter C₁-C^- Alkylres'te sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl· und tert.-Butyl zu nennen. Als Cj-Cg-Acylreste kommen beispielsweise rormylreste, Acetylreste und Butyrylreste in Frage. Die Halogenatom«können Fluoratome, Chloratome,

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Bromatome und Jodatome sein. Als Beispiele von Verbin- ■-düngen gemäß der Erfindung seien genanntί Daa Natrium- " salz von 1,1 ^,S-TetramethyldithiolDiuret, das Natrium- ' salz von 1,3-Bi8(N-morpholino)-1,3-dithiono-2-azapropan, das Zink(Il)^salz von 1,1,5,5-TetrametbyldithioMuret, das Nickel(Il)-salz von 1 ,1,5,5~TetramethyläithioT3iuret, das Zinn(Il)-salz von 1, Ϊ ,5,5-TetramethyldithioMuret, das Kupfer(l)-salz von 1,1,5, 5-Tetramethyldithio~biuret, das Quecksil'ber(II)-salz von 1,^^1 _f5j5-Tetraäthyldithiotiuret, das Mckel(II)-salz von 1,1, 5,5-!Eetraäthyldithiobiuret und das Zink(Il)-salz von 1,1,5,5-2etraäthyldithio-"biuret. j

Kernmagnetische Resonanzspektren, UV-Spektren und polarographische Daten zeigen, daß einige der erfindungsge- i mäßen Salze ionische Salze sind, während andere komplexe · Salze sind, die allgemein als Chelate bezeichnet werden. Im allgemeinen sind die Leichtmetallsalze ionische Salze und die Schwermetallsalze Chelate, jedoch weisen einige dieser Salze einen zwischen diesen Gruppen liegenden ^; Charakter auf. j

Die ionischen Salze gemäß der Erfindung können durch die Formel " ■ ■

R² S Μ© Θ S R³ I

j LLr⁴ j

dargestellt werden. · . ' .

Die Chelate gemäß der Erfindung können im Falle der Salze vo'n Metallen im einwertigen Zustand oder in der einwertigen Oxydatipnsstufe durch die Formel

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•^M

r2 s' S R³

I I I _A

r1_N—C C-N- R⁴

und im Falle von Salzen mit Metallen im zweiwertigen Zustand oder in der zweiwertigen Oxydationsstufe durch die Formel

NR¹R² NR¹R²

I I

C S S=C

N M' N

NR³R⁴ NR³R⁴ III

12 dargestellt werden. In diesen Formeln haben R , R , R und.R die oben genannten Bedeutungen. M ist ein Leichtmetall aus der aus Alkalimetallen und Erdalkalimetallen mit Ausnahme von Beryllium und Magnesium bestehenden Gruppe, während M¹ ein Schwermetall, Beryllium oder Magnesium ist.

Die Leichtmetallsalze haben im allgemeinen alle Eigenschaften, die ionische Salze normalerweise aufweisen. Im allgemeinen sind sie bei 20 bis 25°C kristalline Feststoffe und in Wasser leicht löslich, jedoch in organischen Lösungsmitteln wie Hexan, Benzol und Methylenchlorid verhältnismäßig unlöslich.

Die Scbwermetallsalze und die Beryllium- und Magnesiumsalze von 1,1,5,5-tetrasubstituierten Dithiobiureten haben im allgemeinen Eigenschaften, die für komplexe Metallsalze typisch sind. Viele der Chelate sind außergewöhnlich stabile Verbindungen. Im allgemeinen sind sie bei 20 bis 25°C kristalline Feststoffe und in Vfesser

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unlöslich, jedoch in Lösungsmitteln wie Benzol und Chlorform löslich.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben bei Anwendung auf Pflanzen und bei Verabreichung an Tiere eine Anzahl vorteilhafter Wirkungen. Einige der Verbindungen entblättern Pflanzen. Einige s-terilisieren vorübergehend Arthropoden. Einige der Verbindungen verhindern die Metamorphose von Insekten und Akariden. Einige beeinflussen die Größe und Funktion gewisser Drüsen in. Tieren. Von einigen der Verbindungen werden Tiere vorübergehend sterilisiert. Im Falle von eierlesenden Tieren unterdrücken einige der Verbindungen die Eiablage, und Eier, die gelegt werden, entwickeln keine Brut. Einige der Verbindungen beenden die Trächtinkeit, wenn sie trächtigen Warmblütern verabreicht werden. Alle Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine oder mehrere dieser biologischen Eigenschaften.

Jede Verbindung gemäß der Erfindung wird von dem ent- > sprechenden Dithiobiuret abgeleitet. Zwei Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Diothiobiurete v/erden in der USA-Patentschrift 3 166 564 beschrieben. Die beiden Verfahren zur Herstellung der Dithiobiuretverbindungen können durch die folgende Reaktion A !

S S ^:

H β

A. (CH₃J₂N-C-Cl KSCN . (CH₃)₂N-C-NCS

Acetone(

SHS
(CH₃)₂N-C-N-C-N(CH₃)₂

und durch die Reaktion B

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(CH3J₂N-C-NCS

(CH₃J₂NH

It

B. (CH₃J₂N-C-SH.(CH₃J₂NH + BrCN

SHS

II I R

—> (CH₃J₂N-C-N-C-N(CH₃J₂

dargestellt werden.

Die Dithiobiuretsalze gemäß der Erfindung werden durch Umsetz'ung von Verbindungen des entsprechenden Metalls mit dem entsprechenden 1,1,5,5-tetrasubstituierten Dithiobiuret hergestellt. Das entsprechende Bithiobiuret kann in situ hergestellt und ohne Isolierung unmittelbar mit der Metallverbindung umgesetzt v/erden, oder es kann isoliert und dann mit der Metallverbindung umgesetzt werden.

Alle ionischen Leichtaetallsalze der 1,1,5,5-tetrasubstituierten Dithiobiurets werden durch Umsetzung des Dithiobiurets mit dem entsprechenden Leichtmetallalkoholat hergestellt. Die Reaktion kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

R²S HSR³ R²S

ι I IMlV ,!υ

R-N-C-N-C-N-R⁴ + MOCHo —>■ Rl-N-C

R^J

I .

-N-R⁴ + CH₃OH

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium, z.B. Methanol, durchgeführt„ Die Temperatur, bei der die Reaktion stattfindet, ist nicht entscheidend wichtig, jedoch verläuft die Reaktion bei höheren Temperaturen schneller« Vorzugsweise wird die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von etwa 20 bis 30 C durchgeführt. Im allgemeinen wird bei Normaldruck

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gearbeitet, jedoch kann die Reaktion gemäß der Erfindung auch bei erhöhten und verminderten Drücken durchgeführt werden.

Alle Schwermetallsalze von 1,1,5>5-tetrasubstituierten Dithiobiuret . werden durch Umsetzung der Salze des Schwermetall mit dem Dithiobiuret hergestellt. Die Herstellung der Chelate im Falle von Salzen von Metallen im zweiwertigen Zustand oder in der zweiwertigen Oxydationsstufe kann durch .die folgende Gleichung dargestellt werden:

NR¹R² NR¹R²

I ι

HSR³ ^C S S = C

, I Il I H I _A / ^X

2 R^N-C-N-C-N-R⁴ +M¹X₉ ^ N M¹ N

3⁴ NR³R⁴

Hierin ist X ein Anion einer Säure HXo

In Fällen, in denen das Metallion ein genügend starkes Oxydationsmittel zur Oxydation des Dithiobiurets, wie in der USA-Patentschrift 3 166 564 beschrieben, und beispielsweise das Kupfer(Il)-ion ist, kann die Reaktion durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

H S R^J

ι Π Ml I ₄

2 R^-N-C-N-C-N-R⁴-+ CuXo ^ Cu

R² S "S _R3

! I I! I Ί 4

Rl-N— c C N-R^

'N

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In jedem Pall wird die Umsetzung des Metallsalzes mit dem Dithiobiuret vorzugsweise in einem inerten flüssigen Reaktionsmedium, z.B. in Aceton oder Äthanol, durchgeführt. Die Temperatur, bei der die Reaktion stattfindet, ist nicht entscheidend wichtig, jedoch verläuft die Reaktion bei höheren Temperaturen schneller» Torzugsweise wird die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von etwa 20° bis 30⁰C durchgeführt. Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet, jedoch kann die Reaktion gemäß der Erfindung auch bei erhöhten und verminderten Drücken durchgeführt werden.

Die zur Zeit als beste Art angesehene Ausführungsform der Erfindung einschließlich spezieller Ausführungsformen wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. In diesen .Beispielen beziehen sich alle Prozentsätze auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Grasim zu Kubikzentimeter.

Beispiel 1

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung des Zink(ll)-chelats von 1,1,5j5-Tetramethyldithiobiureto _;

Ein Gemisch von 20,0 Gew.-Teilen Kaliumthiocyanat und 250 Raumteilen Aceton wird gerührt, bis das Kaliumthiocyanat gelöst ist, worauf 24,7 Gew.-Teile Dimethylthiocarbamoylchlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 20 Minuten am Rückflußkühler erhitzt und auf 25°C gekühlt, worauf 9jO Gew„-Teile wasserfreies Dimethylamin langsam in das Reaktionsgemisch eingeführt werden, während so gekühlt wird, daß die Temperatur während dieser Zugabe und weitere 10 Minuten bei weniger als 30⁰G gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 10 Minuten auf 40 bis 5O⁰C erhitzt, anschließend auf 25°C gekühlt und 5 Minuten abgenutscht, um nicht umgesetztes Dimethylamin zu entfernen. Das Gemisch wird weiter auf weniger als

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1O⁰G gekühlt und das während der Reaktion gebildete Kaliumchlorid abfiltriert. Das Kaliumchlorid wird mit Aceton gewaschen und das Waschwasser mit dem Filtrat vereinigt. Durch Zugabe von Aceton wird das Gesamtvolumen des Filtrats auf 300 Räumteile gebracht.

Dieser Acetonlösung, die 1,1,5·,5-Tetramethyldithiobiuret enthält, wird eine Lösung von 10,9 Gew„-Teilen Zinkchlorid in 50 Raumteilen destilliertem Wasser tropfenweise unter Rühren zugesetzt» Nach einer Stunde werden 800 Raumteile kaltes destilliertes Wasser zugesetzt. Hierbei scheidet sich ein Öl ab, das langsam erstarrt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und an der luft getrocknet. Der Feststoff wird mit warmem Äthanol verrieben und »filtriert. Der erhaltene Feststoff wird dann zweimal aus Benzol umkristallisiert. Das Produkt (8,0 Gew.-Teile) hat typischerweise die Form von weißen Pulverkristallen, die einen Schmelzpunkt von 202 bis 204°C haben. Diese Kristalle bestehen im wesentlichen aus dem Zink(II)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret. ,

Eine typische Analyse dieses Produkts ergibt 18,65ε IT, 28,7$ S und 14,8$ Zn (durch Atomabsorption) und 14,5$ Zn (durch Titration mit Athylendiamintetraessigsäure). Die berechneten. Analysenwerte für das Zink(II)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret sind 18,8$ N, 28,7$ S und 14,65$ Zn. Das NMR-Spektrum (in CDGl₃) des Produkts zeigt typischerweise ein einzelnes scharfes Protonensignal· bei_3,27 ppm, ein Zeichen, daß Protonen äquivalent sind. Das UV-Spektrum (in p₂ hat ein Maximum bei 273 nm (α 64,5) und ein Minimum von 241 nm (α 49,5). Die Ergebnisse der Analyse durch Polarographie zeigen ebenfalls, daß diese Verbindung ein Chelat und nicht ein ionisches Salz ist.

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Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung des Zink(ll)-chelats von 1,1,5,5-Tetrainethyldithiobiuret nach einem Verfahren, hei dem das 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret als Zwischenprodukt'isoliert wird.

Der Versuch wird zunächst auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise einschließlich der Zugabe des Dimet-hylamins und der anschließenden Heizperiode durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C gekühlt und in 600 Raumteile kaltes Wasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über !Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel innerhalb von 15 bis 20 Minuten auf einem Rotationsverdampfer bei 50⁰C entfernt. Der gelbbraune feste Rückstand wird aus lOO^igem Äthanol umkristallisiert, wobei ein hellgelbbraunes kristallines Produkt erhalten wird. Das restliche Äthanol wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Hierbei werden hell lohfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 113 bis 115 C erhalten. Dieses Produkt (21,5 Gew.-Teile) besteht im wesentlichen aus 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret. Das Produkt wird in einer dunklen Flasche unter Stickstoff an einem kühlen Ort aufbewahrt, bis es gebraucht wird.

19,1 GeWo-Teile des als Produkt erhaltenen 1,1,5»5-Tetramethyldithiobiurets werden in 250 Raumteilen Aceton gelöst. Dann wird eine Lösung von 6,15 Gew.-Teilen Zinkchlorid in 15 Raumteilen destilliertem Wasser zugetropft, während die Lösung mit dem Magnetrührer gerührt wird. Typischerweise beginnt nach etwa 1,5 Stunden die Abscheidung eines Peststoffs. Nach 2 Stunden wird der ' Rührer abgestellt, worauf die Reaktion v/eitere 12 Stunden vonstatten geht. Dann wird destilliertes Wasser langsam unter Rühren zugesetzt. Ein ungelöst bleibender

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v/eißer Feststoff -wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert und dann an der Luft getrocknet« Hierbei wird typischerweise ein weißes Pulver (9,5 Gew.-Teile) vom Schmelzpunkt 202 bis 204°C erhalten.

Beispiel 3

Das l!ickel(Il)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethylditb.iobiuret wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung von Nickelchlorid an Stelle von Zinkchlorid hergestellt. Hierbei wird ein grau-purpurfarbener !Peststoff erhalten* Die Elementaranalyse dieses Produkts ergibt 18,9$ N und 28,8$ S. Die berechneten Analysenwerte für das lTickel(ll)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret sind 19,15$ N und 29,2$ S.

Beispiel 4 !

Das Zinn(ll)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethyl'dithiobiuret wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung von Zinn(Il)-chlorid an Stelle von Zinkchlorid hergestellt. Ein gelbes Pulver vom Schmelzpunkt 230 bis 234°C wird erhalten.

Beispiel 5

Das Kupfer(l)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret wird wie folgt hergestellt: Das 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret wird auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise hergestellt und isoliert. 19,1 Gew.-Teile des isolierten Produkts werden in 250 Raumteilen Aceton gelöst. Der Lösung wird eine Lösung von 5»4 GeWo-Teilen Kupfer(Il)-chlorid in 10 Raumteilen Wasser zugetropft. Hierbei beginnt sofort die Bildung eines festen Produkts, das im wesentlicher, aus einem Gemisch von 3j5-3is (diinethylainino)-1,2,4-dithiazoliumchlorid und dem Kupfer(l)-chelat von 1,1,5,5-Tetraraethyldithiobiuret besteht. Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und das abgeschiedene feste Produkt abfiltriert. Der Peststoff wird mit destilliertem Wasser gewaschen, wobei

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das wasserlösliche Dithiazoliumchlorid vom wasserunlöslichen Kupfer(l)-chelat abgetrennt wird. Nach dem Trocknen an der Luft werden 7,08 Gew,-Teile eines gelten
festen Produkts erhalten. Die Analyse dieses Produkts
ergibt 14,7$ N und' 22,5$ S. Die berechneten Analysenwerte für das Kupfef(I)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret (für das Dihydrat) sind 14,5^ H und 22,2$ S,

Beispiel 6

Das Quecksilber(il)-chelat von 1,1,5,5-Tetraäthylditbiobiuret wird wie folgt hergestellt:

Das 1,1,5,5-Tetraäthyldithiobiuret wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung der folgenden Reaktionsteilnehmer hergestellt:

Kaliumthiocyanat 10,0 Gew.-Teile

Aceton 125 Raumteile

Diäthyltbiocarbamoylchlorid 15,15 Gew.-Teile
Diäthylamin 7,3 Gew.-Teile

Das gebildete Produkt wird nicht isoliert. Nach dem Abfiltrieren des KCl wird eine Lösung von 8,0 Gew.-Teilen Quecksilber(ll)-acetat in 50 Raumteilen Wasser tropfenweise der Lösung des 1,1,5,5-Tetraäthyldithiobiurets
zugesetzt. Hierbei scheidet sich ein gelber Feststoff
ab, der nach 24 Stunden abfiltriert und dann mit Methanol und anschließend mit Hexan verrieben wird. Nach dem Trocknen an der Luft wird ein hell lohfarbener kristalliner Peststoff (17,03 Gew.-Teile) vom Schmelzpunkt
109-112°C erhalten^

Die Analyse des Produkts ergibt typische Werte von
12,3$ N, 18,7$ S und 29,3$ Hg. Die berechneten Analysenwerte für das Quecksilber(ll)-chelat von 1,1, 5, 5-Tetraäthyldithiobiuret sind 12,2$ N, 18,5$ S und 29,0$ Hg.

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Beispiel 7 ;

Das Nickel(Il)-chelat von 1,1,5,5-Tetraäthyldithiobiuret wird wie folgt hergestellt: Eine Acetonlösung von 1,1 » 5,5-Tetraäthyldithiobiuret wird auf die in Beispiel 6 ■beschriebene Weise in situ gebildet. Der Lösung wird eine Lösung von 8,8 Gew.-Teilen Nickel(Il)-acetat in 100 Raumteilen Wasser tropfenweise zugesetzt. Nach dem Trocknen an der Luft wird ein matt-purpurfarbenes Pulver vom Schmelzpunkt 156-157°C isoliert. Das Produkt ist ' in Benzol löslich und in Wasser unlöslich.

Analyse; N . S Ni

Gefunden 15,4$ 24,0$ 10,1$ '.

Berechnet für das Ni(II)-chelat j

von 1,1,5,5-Tetraäthyldithio- ;

biuret 15,2$ 23,2$ 10,7$ ;

Beispiel 8

Das Zink(Il)-chelat von 1,1,5,5-Tetraäthyldithiobiuret wird auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise unter Verwendung von Zink(ll)-acetat und einer in situ gebildeten Lösung von 1,1,5,5-Tetraäthyldithiobiuret in Aceton hergestellt. Das feste Produkt wird durch Umkristallisa- tion aus 100$igeni Äthanol gereinigt. Hierbei wird ein typisches weißliches kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 115-118⁰C erhalten.

Analyse; N S Zn

Gefunden 15,0 22,9 10,7

Berechnet für Zn(ll)-chelat von

1,1,5,5-Tetraäthyldithiobiuret 15,1 23,0 11,7

Beispiel 9

Das Natriumsalz von 1,1,5,5-Te.tramethylditbiobiuret wird wie folgt hergestellt:

Ein-e Lösung von Natriummethoxyd in Methanol .wird durch Verdünnen von 25$igem NaOCH, (54,0 Gew.-Teile)·in Methanol mit 250 Raumteilen Methanol verdünnt wird.

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Während die Lösung gerührt wird, werden 48,5 Gew.-Teile 1 * 1,5,5-Tetramethyldithiobiuret portionsweise zugesetzt. Anschließend wird noch 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer bei 50⁰C entfernt. Der Rückstand, der typischerweise ein lohfarbener Peststoff ist, wird mit 100 Raumteilen CH₂Cl₂ gerührt, um nicht umgesetztes Dithiobiuret zu entfernen. Das Lösungsmittel wird durch Trocknen auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Hierbei werden 44,7 g eines wasserlöslichen
erhalten.

löslichen weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 219 bis 221 C

Die wässrige Lösung dieses Produkts wird mit konzentrierter HCl angesäuert. Hierbei-wird ein weißer Feststoff erhalten, der den gleichen Schmelzpunkt wie das eingesetzte 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret hat. Das Infrarotspektrum des Ansäuerungsprodukts zeigt ferner, daß 111»5»5-Tetramethyldithiobiuret regeneriert wird.

Zu einer Lösung von 4,26 Gew.-Teilen des ursprünglichen Produkts in 25,0 Raumteilen wird eine Lösung von 1,0 Gew.-Teil Zinkchlorid in 5 Raumteilen Wasser gegeben. Hierbei wird ein weißes festes Produkt erhalten, das die gleichen Eigenschaften wie das gemäß Beispiel 1 hergestellte Produkt hat.

Beispiel 10

Oas Hatriumsalz von 1,3-Bis(ft-morpholino)-1,3-dithiono-2-azapropan wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von liatriummethoxyd in Methanol wird durch Verdünnen von 25^i£em EaOCE^ (13,4 Gew.-Teile) in Methanol mit 100 Raumteilen Methanol hergestellt. Der Lösung werden 17,4 Gew.-Teile 1,3-Bis(N-morpholino)-1,3-dithiono-2-azapropan in kleinen Portionen zugesetzt. Durch Zusatz von weiteren 75 Raumteilen Methanol wird eine Lösung erhalten, üach 15 Minuten wird die Lösung filtriert und das Methanol vom Piltrat mit einem Rotations-

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verdampfer entfernt. Der Rückstand wird 10 Minuten mit ■ 75 Raumteilen Dichlormethan gerüh-rt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das feste Produkt mit einem Rotationsverdampfer getrocknet. Hierbei werden 26 &ew„-Teile eines hell-lohfarbenen Produkts vom Schmelzpunkt 205-210⁰C erhalten.

Wie bereits erwähnt, sind die Metallderivate der 1|1j5j5-tetrasubstituierten Dithiobiurets gemäß der Erfindung biologisch aktive Verbindungen. Einige der verschiedenen biologischen Aktivitäten dieser Verbindungen werden durch die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen Untersuchungen veranschaulicht. Die wichtigste, vorteilhafte biologische Aktivität dieser Verbindung ist ihre Yiirksamkeit als Populationsregelungsmittel für Insekten,'Akaride, Tiere und Menschen. Der hier gebrauchte Ausdruck "Populationsregelungsmittel¹¹ bezeichnet ein Mittel, das die Vermehrung bei behandelten Mitgliedern der Population verhindert. In der Anwendung auf Säugetiere umfaßt der Ausdruck Konzeptionsverhütungsmittel und Schwangerschafts- und Trächtigkeitsunterbrech-ungsmittel. Im Falle von Insekten umfaßt der Ausdruck Chemosterilantien und Inhibitoren der Metamorphose, die die Ausbildung des Insekts zum Vollkerf verhindern. Gewisse Verbindungen gemäß der Erfindung sind Kontrazeptiva für Tiere, die wirksam sind, wenn entweder das männliche oder das weibliche Tier während einer gewissen Zeit vor der Paarung behandelt wird. Die Verbindungen haben noch weitere wertvolle biologische Eigenschaften_o Bei oraler Verabreichung an männliche Säugetiere verhindern die Verbindungen gemäß der Erfindung das V/achstum der Prostata oder vermindern ihre Größe» Sie können somit zur Behandlung der Prostatahypertrophie verwendet werden.

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Bewertung als Kontrazeptiva für Tiere

Das Zink(II)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret wurde als Konzeptionsverhütungsmittel durch Behandlung männlicher und/oder weiblicher Ratten vor der Paarung bewertet. Getrennte, nicht gepaarte weibliche und/oder männliche Ratten erhielten für eine Dauer von 7 Tagen vor der Paarung ein Putter, dem die Testverbindung in einer Dosis von 1 bis 5 mg/kg zugesetzt worden war. iiach dieser Testzeit von 7 Tagen wurden die Tiere zur Paarung ζusammengegeben. Nach der Paarung wurden die weiblichen Tiere abgesondert und während einer Zeit, die der normalen G-estationsperiode für Ratten entspricht, beobachtet. Ihre Würfe wurden mit denen einer Yergleichsgruppe von Tieren verglichen, die das gleiche Putter, jedoch ohne das Zink(II)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethylditbiobiuret erhalten hatten. Bei der Dosierung von 1 bis 5 mg/kg trat keine Trächtigkeit ein. '

Bewertung als Trächtigkeitsunterbrecher bei Tieren Trächtige Ratten wurden mit den Testverbindunsen zu ausgewählten Zeiten und mit ausgewählten Konzentrationen ■während der Gestationsperiode behandelt. Nach der Behandlung wurden die Tiere auf Aborte beobachtet, getötet und auf Anzahl und normale Beschaffenheit ihrer Implantate untersucht. Die Zink(Il)-, Zinn(ll)- und Kupfer(l)-chelate von 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret wurden bei diesen Versuchen bewertet. Bei einer Dosierung von 1 bis 5 mg/kg führte das Zink(II)-chelat zu vollständiger Resorption der Embryos oder Abort der Feten in Abhängigkeit von d er Zeitdauer der Behandlung während der Ge- Stationsperiode. Das Zinn(ll)-chelat war zu 100$ wirksam als Trächtigkeitsunterbrecher, jedoch bei einer hohen Dosis von 50 bis 100 mg/kg. Das Kupfer(l)-chelat war als Trächtigkeitsunterbrecher bei einer Dosis von 10 mg/kg zu 100>£ wirksam.

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Bewertung als Chemosterilantien oder chemische Sterilisationsmittel· für Insekten

Je 15 männliche und 15 weibliche nicht gepaarte Hausfliegen wurden in Gitternetzfcäfigen gehalten. Die als chemisches Sterilisationsmittel zu testende Verbindung wurde als Emulsion oder Lösung formuliert und dem Wasser in jedem Käfig in der gewählten Konzentration zugesetzt. Nach 4 oder 5 Tagen wurde eine Kunststoffschale, die mit Milch getränkte Watte enthielt, gegen den Siebboden des Käfigs als Substrat für die Eiablage gedrückt. Nach 48 Stunden wurde die Schale entfernt und auf die Anwesenheit von Eiern untersucht. In dem Fall, in dem Eier in die Kunststoffschalen abgelegt worden waren, wurden diese Schalen 48 Stunden beobachtet, um zu bestimmen, ob Tiere ausschlüpften. Eine Vergleichsgruppe ungepaärter ausgewachsener Hausfliegen wurde in getrennten Käfigen ^; gehalten und nicht mit der Testverbindung behandelt. Die Menge abgelegter Eier und der Prozentsatz ausgeschlüpfter Eier bei den mit ausgewählten Konzentrationen des '-Zink(ll)-chelats von 1,1,5,5~Tetramethylditbiobiuret behandelten Fliegen und bei der Vergleichsgruppe sind nachstehend in Tabelle 1 gegenübergestellt.

	\ ι Tabelle 1	Geschlüpfte Eier, #
Konzentration	Zahl abgelegter Eier*	0 0 0 100
0,05# 0,015έ 0,005$ unbehandelt	0 0 0 ; 10

♦Bewertet auf einer Skala von 0 bis 10, wobei 10 der Durchschnitt für unbehandelte Fliegen ist.

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Bewertung als Inhibitor der Metamorphose von Insekten Zehn Larven des Gelbfiebermoskitos in der vierten und letzten Erscheinungsform wurden in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen gelegt, die ausgewählte Konzentrationen der Testverbindung enthielten. Die Moskitos wurden während des Puppen- und Vollkerfstadiums beobachtet, um die Mortalität der Puppen und teilweise entwickelten VoIlkerfe zu bestimmen. Die Ergebnisse, die bei Behandlung der Larven mit den genannten Konzentrationen des Zink(ll)-chelats von 1,1,5j5-TetraEiethyläithiobiuret erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle 2 genannt.

Tabelle 2 ^:

Konzen tration ppm	Zahl der behan delten Larven	Tote Larven,	Tote Puppen,	Hormale Voll kerfe , <fi
5	10	100	0	0
0,5	10	40	50	10
0,25	10	30	30	40
0,1	10	0	40	60

Entlaubungsmittel für Pflanzen

Die Testverbindungen wurden mit 4,05ε einer oberflächenaktiven Verbindung (Gemisch von Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, dessen Oxyäthylengehalt etwa 20 Mol.-$ beträgt, mit Mono- und Diglyceriden von fettbildenden Fettsäuren und einem Antioxydansgemisch), 5$ Cyclohexanon, 15?£ Aceton und Wasser gemischt und in den in Tabelle 3 genannten Mengen auf 4 Wochen alte Baumwollpflanzen gesprüht. 10 Tage nach der Behandlung wurde die Zahl der abgefallenen und ausgetrockneten Blätter an jeder Pflanze ermittelt. Der Prozentsatz der losgetrennten und/oder ausgetrockneten Blätter wurde für jede Pflanze bestimmt. Als Testverbindungen wurden (A) das Zink(II)-chelat von 1,1,5,5-Tetramethyldithiobiuret gemäß der Erfindung und (B) das in der USA-Patentschrift 3 166 -564 beschriebene

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3,5-Bis(dimethylamine) 1,2,4-dithiazoliumchlorid verv/en- · det. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 genannt.

Tabelle 3

Verbindung A

Aufwand menge, kg/ha	Lostrennung, *	Austrock nung, "p
0,23	35	35
0,46	52	22
0,92	56	28
1,83	54	26
0,23	70	11
0,46	76	16
0,92	77	16
1,83	93	7

Verbindung B

Für die Anwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung als Populationsregler für Säugetiere und Menschen werden sie im allgemeinen in Kombination mit üblichen flüssigen oder festen Trägern und Hilfsstoffen als Elixiere, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulver u.dgl. nach üblicher pharmazeutischer Praxis verabreicht.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Metallsalze von 1,I,5j5-tetrasubstituierten Dithiobiuretverbindungen der Formel ,2

   Γ S H S F

   ι ι ITII 4

   R-N- C-N-C-N-R

   ₁ ρ -, j, unabhängig voneinander in der R , R , R^ und R /für Cj-C^-Alkylreste, C^-C^p-Arylreste oder C^-C.p-Cycloalkylreste stehen, wobei diese Reste einfach oder mehrfach mit Hydroxylgruppen, C^-C^-Alkylresten, C.-Cg-Arylresten, Halogenatomen oder Nitrogruppen substituiert sein können, 1 2 "³S 4

   und R und R bzw. Br und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-Morpholinylgruppe, N-Piperidylgruppe, N-Pyrrolidylgruppe oder N-Aziridinylgruppe bilden.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R⁵ und R Methylreste sind.

   5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R , R², R^ und R Äthylreste sind.

   4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis ~$, dadurch gekennzeichnet, daß das Metall Zink, Natrium oder Kupfer ist.

   5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Leichtmetallalkoholate oder Schwermetallsalze mit einem l*l*5,5-tetrasubstituierten Dithiobiuret der in Anspruch 1 genannten Formel umsetzt.

   6. Arzneimittelzubereitungen und Stoffgemische, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

   489S48/1108