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VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG SUBSTITUIERTER 7-RING-BENZOSULTAME Es wurde
gefunden, daß man 7-gliedrige Benzosultame erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin X für O, S oder NR1 steht, Ri Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten
Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreat bedeutet, R2 für den Rest
steht, wobei R3 und R4 Wasserstoff, weiterhin einzeln einen niederen Alkyl-, Phenyl-oder
Naphthylrest bedeuten können und wobei R3 und R4 zusammen auch Bestanteile eines
cycloaliphatischen Ringsystems sein können, A einen nucleophil substituierbaren
Rest, B stark elektronenanziehende Gruppen sowie fUr den Fall, daB A fUr fine Nitrogruppe
steht, auch Wasserstoff bedeuten und C für Halogen-, Nitro-, Amino-, Alkoxy-, Aroxy-,
Alkyl-, SO2NH2-, Alkylsulfon-Gruppen stehen kann und y Q, 1 oder 2 sein kann,
in
Anweaenheit einea Lösungsmittels in Gegenwart von mindestens der stöchiometrischen
Kenge eines aaurebindenden Mittels erhitzt.
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Ala Reste Ri seien genannt : Alkysreste mit vorzugsweise 1-18 Kohlenstoffatomen,
wobei der Alkylreat weiterhin durch eine Dialkylaminogruppe (vorzugsweise 1 - 2
Kohlenstoffatome), eine Alkoxy- (vorzugaweiae 1-4 Kohlenstoffatome), eine Phenoxy-
oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann.
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Ala Alkylreate ind selbstverständlich auch Cycloalkylreate Nit 5-12,
vorzugaweiae 5, 6, 7, 8, 10 und 12, insbesondere 6, Kohlenstoffatomen in Ringsystem
su veratehen ; Aralkylreste R1 sind vorzugsweise aolche mit 1-4 Kohlenstoffatomen
im lurent und mit bia su 10 Kohlonstoffatomen in aromatischen Ringsystem. Dabei
kann der aromatische Ring gegebenenfalls max. 2 Substituenten train, s. B. Halogen
(vorzugaweiae Fluor, Chlor, Brom), NO2 oder SO2NH2 ; Arylreste R1 aind vorzugsweise
solche mit bis zu 10 Kohlenatoffatomen im Ringsystem; auch hierbei kann der aromatische
Rest ms=. 2 Substituenten tragen, z.B. Halogen (vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom),
NO2 oder SO2NH2.
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Ifucleophil aubatituierbare Rente A sind von J. Hine, Reaktivität
und Mechanismus der organischen Chomie, Georg Trime.
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Verlag 1960, Seits 362, beschrieben. Ala nucleophil aubstituierbare
Reata seien vorzugsweise genannt: Fluor, Chlor, Brom, Nitro, JE% + und OAr.
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Ale Rente C oelen beiepieloweiee genannt : Halogene (vorzugsweise
Fluor, Chlor, Brom), NO2, NH2, Alkoxy (vorzugsseize 1-4 Kohlenstoffatome), Aryloxy
(vorzugeweiae mit apax. 10 tohlznotoftztoen im Ringsystem), Alkyl (vorzugstotee
1-2 Kohlenstoffatome), SO2NH2 sotie der A ultonrest (vorzugeweiae 1 - 4 Kohlenstoffatome).
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Der Begriff "stark elektronenanziehende Gruppen" ist u. a. zu Cram
& Hammond, Org. Chem. Ma-Graw, Hill-Book Incorp. 195g, Seltz 170 aowie au Fixer
und Fleur, Lehrbuch der Org.
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Chemie, Verlag Chemie, Weinheim, Bergstra#e (1960), S. 669 su entnehmen.
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Ale derartige elektronenanziehende Reste B seien beispielsweise die
Nitro-, Sulfon- oder Sulfonamid-Gruppe eowie die Halogene (vorzugsweise Fluor, Chlor)
genannt. Als Sulfonamidgruppe eind auch die Reste SO2NHZ bzw. SO2NZZ' zu verstehen,
wobei Z und Z' für einen Alkylrest (vorzugsweise mit 1 - 2 tohlenetoffatomen) und
Z weiterhin auch für einen Hydroxyalkylreet (vorzugseise mit 1-5 tohlenetoffatomen)
toua kann.
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Dam erfindungsgemä#e Verfahren sei an folgendem speziellen Boloplel
erläutert :
| CH20H |
| Cl CH2 Brige Q- (IH |
| a2 4 Ifuna 1 |
| ..-~ |
| 'S0 ltticktlu8- 2 |
| 1t02 2 pentur x 2 2'-' |
Die ale Ausgangsverbindungen Verwendung findenden Sulfonsmidderivate
können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetsung von Chloriden obiger
allgemeiner Formel entsprechenden Sulfoneduren mit entsprechenden 2-Hydroxyalkylaminen,
2-Mercaptoalkylaminen oder 1, 2-Diaminoalkanen erhalten werden. Als Auegangsverbindungen
fUr derartige Sulfonamide seien beispielsweiee genannt : 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfonsäure,
2, 4-Dichlor-5-nitrobensolsulfonsäure, 4, 6-Dichlorbensol-1, 3-disulfonegure, 2,
4, 5-Trichlorbenzolsulfonsäure, 2-Chlor-3,5-dinitrobenzol-sulfonazure, 2-Brom-5-nitrobenzol-sulfonsäure,
2-Fluor-5-nitrobenzol-sulfonsäure, 2-Chlor-5-cyanobenzol-sulfonsäure, 2-Nitrobenzolsulfonsäure,
4-Chlor-2-nitrobenzol-sulfonsäure, 5-Chlor-2-nitrobensol-eulfonsäure.
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Ale Aminkomponente derartiger Sulfonamide seien beispielstoise genannt
: Äthanolamin, N-Methyläthanolamin, Diäthanolamin, 2-Hydroxypropylamin, 1-Hydroxypropylamin-(2),
2-Hydroxyäthyl-oleylamin, 2-Hydroxyäthyl-anilin, 2-Hydroxy-2-phenyl-äthylamin, 1-Cyclohexylamino-propanol-(2),
2-Hydroxycyklohexyamin oder 2-Mercapto-alkylamine wie 2-Mercaptoäthylamin, 2-Mercapto-propylamin,
2-Mercaptoäthyl-methylamin, oder 1,2-Diaminoalkane wie Äthylendiamin, 1,2-Diaminopropan,
2-Phenylamino-äthylamin, 2-(Napthyl-(1)-amino)-athylamin.
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Das erfindungegemäße Verfahren wird in Temperaturbereich
von
etwa 40 bis etwa 250°C, vorzugsweise 60 bis 200°C, durchgeführt. Als Lösungsmittel
seien beispielsweise genannt : Wasser sowie Waseer zusammen mit wassermischbaren
Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Äthanol, Glykol, Dioxan.
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Im allgemeinen hat es sich ale zweickmä#ig erwiesen, in wä#riger
Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz eine mit Wasser mischbaren Lösungsmittels su
arbeiten. Gegebenenfalls kann es jedoch auch zweckmäBig sein, mit obigen Lösungsmitteln
in Abwesenheit von Wasser su arbeiten, insbesondere bei Verwendung von tert. organischen
Basen ale säurebindende Mittel.
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Als fUr das Verfahren Verwendung findende säurebindende Mittel seien
vorzugsweise die Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate von Alkali- (vorzugsweise
Natrium, Kalium) oder Erdalkalimetallen (Magnesium, Calcium, Strontium, Barium)
genannt. Selbstverständlich können auch die Lösungen von Alkoholaten (vorzusweise
Natrium oder Kalium Verwendung finden. Ale tert. organische Amine seien bei-Spielsweise
genannt : Triäthylamin, Pyridin, Alkylpyridine, Chinoline N,N-Dimethylanilin, Dimethylbenzylamin.
Pro Mol Ausgangoverbindung wird im allgemeinen mindestene die stöchiometrisoh erforderliche
Menge an säurebindendem Mittel zugesetzt. Gegebenenfalls kann das säurebindende
Mittel auch in einem Überschu# (bis su etwa 200%) Verwendung finden.
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Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt in üblicher Weise, gegebenenfalls
durch Ansäuren des Reaktionsgemisches. Die nach dem erfindungsgemä#en Verfahren
erhältlichen Verbindungen sind neu und otollen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
von Farbstoffen und biologiachen Wirkstoffen dar. Weiterhin können aie ale Zwischenprodukte
für organiache Synthesen dienen.
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Aus der fransösischen Patentachrift 1 341 570 ist die Umsetzung von
aromatischen o-Amino-hydroxyverbindungen mit aromatischen o-Halogensulfonsäurechloriden
in Gegenwart säurebindender Mittel, vorzugsweise Pyridin, zu Diaryl-Ethersultsmen
bekannt. Aus der Tatsache, da# aromatische o-Hydroxylamide von o-Chlorarylsulfonsäuren
durch Einwirkung säurebindender Mittel zu 7-Ring-Sultamen reagieren, konnte jedoch
keineswegs gesohloseen werden, da# auch die Sulfonamide aus o-Halogenbenzolsulfonsäuren
und beispielsweiae aliphatischen 2-Hydroxyaminen 7-Ring-Sultame zu bilden vermögen.
Vielmehr war aufgrund der allgemeinen Erfahrung, da8 starre Atome oder Molekülteile,
insbesondere die Phenylengruppe, aie Bildung höhergliedriger Ringe, falls sie dberhaupt
darstellbar sind, begünatigeh (vgl. Houben-Weyl, Bd. 4/2 Seite 736, 3. Abaatz und
Seite 767, 3. Abots), su erwarten, daß die im Vergleich su O-Hydroxyarylamiden viel
weniger starren 2-Hydroxylalkylamide eine so viel geringere Neigung sur Bildung
einea 7-gliedrigen Ringes beaitzen, da8 in einer intermolekularen Reaktion die lineare
Polykondensation
den Yorrang bekommt. Es war daher Uberranchend und nicht vorhersehbar, da# sich
das erfindunggemä#e Verfahren, insbesondere auch ohne Anwendung den Verdünnungsprinzips,
durchfUhren läBt.
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Beispiel 1 280, 5 Gewichtsteile 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfonsäure-(2-hydroxyäthylamid)
wurden mit einer Lösung von 120 Gewichtsteilen Natriumcarbonat in 1500 Gewichtsteilen
Wasser 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekEhlte Lösung wurde angeoduert
und das Ausgefallene abfiltriert. Nach dem Waschen und Trocknen bei 90°C wurden
222 Gewichtsteile (= 91 % der theorie) der Verbindung
mit dem Schmelzpunkt 168 - 169°C erhalten. Der Schmelzpunkt des durch Umkristallisieren
aus 50% igem Methanol gereinigtem Produkts lag bei 170°C.
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Durch Reduktion nach Bechamp wurde in 85 % iger Ausbeute die Aminoverbindung
mit dem Schmelzpunkt 176 - 177°C erhalten.
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Beispiel 2 57 Gewichtsteile 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfonsäure-(2-hydroxyäthylamid)
wurden in 400 Gewichtsteilen 6,5 %iger wäßriger Natronlauge gelöst und 3 Stunden
auf 100°C erhitzt. Nach dem Ansäuern, Filtrieren und Trocknon wurden 44 Gewichtsteile
(= 90 % der Theorie) der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung erhalten.
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Beispiel 3 73, 6 Gewichtsteile 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfonsäure-(2-hydroxyäthylmethylamid
)
wurden mit 25 Gewichtsteilen Natricumcarbonat und 400 Gewichtsteilen Wasser 6 Stunden
zum Sieden erhitzt. Das Ungelöste wurde nach dem Erkalten abfiltriert, gewaschen
und getrocknet.
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Ausbeute : 60 Gewichtsteile (= 93 % der Theorie) der Verbindung der
Formel
F: 178 - 179°C Aus 90 % igem Aceton (Rest Wasser) umkristallisiert : F : 182 - 183°C.
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Durch Reduktion nach BEchamp wurde die Aminoverbindung erhalten. Aumbeute
75 % F. : 175 - 176°C.
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Beispiel 4 70, 3 Gewichtsteile 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfonsäure-(2-hydroxy-2-phenyläthylamid)
wurden mit 53 Gewichtsteilen Natriumcarbonat in 500 Gewichtsteilen Wasser 15 Stunden
unter RUckfluß gekocht. Die erkaltete Lösung wurde filtriert, in überschüssige verdünnte
Salzsäure eingetropft, da Ausgefallene abgesaugt und getrocknet. Es wurden 61 Gewichtateile
(= 95 % der Theorie) der Verbindung
erhalten. Dan durch Umkristallisieren aus Bensol gereinigte Präparat hatte den Schmelzpunkt
103°C.
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Beispiel 5 Wurde die in Beispiel 4 genannte Ausgangsverbindung durch
die gleiche Menge 2-Chlor-5-nitrobenzol-sulfonsäure-(2-hydroxyäthylphenylamid) ersetzt
und die Reaktionszeit zuf 48 Stunden verlängere, so fiel in Produkt an, dan nach
der Reinigung durch Umkristallisation orat au 50 %iger wä#riger Essigsäure, dann
aus Methanol, 40,4 Gewichtsteile (= 63 % der Theorie) der Verbindung ergab.
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F. : 122 - 123°C Beispiel 6 71 Gowichtateile 2,5-Dichlorbenzolsulfonsäure-(2-hydroxyäthylmethylamid)
wurden mit einer Lösung son 30 Gewichtsteilen Natriumcarbonat und 500 Gewichtateilen
Wasser 5 Stunden auf 180-190°C erhitzt. Nach da Ab*Whlen wurde das abgeachiedene
O1 in Toluol aufgenommen, die Tolullösung mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt
und eingedampft.
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Nach einiger Zeit schieden aich Kristalle (Ausgangsmaterial) ab, die
abgesaugt und mit Ligroin gewssohen wurden. Dan Filtrat wurde erneut eingedampft.
Es blieb ein Ül zurück, au dem sich beim Stehen ein fente Produkt abschied, dan
abgesaugt und aus 75 % igem wasserhaltigem Äthanol umkriatalliaiert wurde. Die erhaltenen
Kristalle besa#en den Schmelzpunkt 105 - 106°C und entsprechen der Formel
Nachweis der IdentltEt durch Mischschmelzpunkt (Reduktion der Nitroverbindung aus
Beispiel 3 zum Amin und anschliessende Sandmeyer-Reaktion zum Chlorderivat vom F.
: 104-105°C).
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Beispiel 7 210 Gewichtsteile 4, 6-Dichlor-benzol-1, 3-disulfonsäure-bis-(2-hydroxäthylamid)
wurden in 1200 Gewichtsteilen 12% iger wäßriger Natriumcarbonatlosung 24 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und in verdünnte Salzsaure getropft.
Es schied sich ein festes Produkt ab, aus dem durch Umkristallisation aus 50% igem
wasserhaltigen Äthanol unter Zusatz von A-Kohle 118 Gewichtsteile (= 66 % der Theorie)
der Verbindung
vom Schmelzpunkt 201 - 202°C erhalten wurden.
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Beispiel 8 63 Gewichtateile Hydrochlorid des 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfonsäure-(2-aminoäthylamids)
wurden in 400 Gewichtateilen Wabser mit Natronlauge neutralisiert und nach Zueats
von 27 Gewichtsteilen Natriumcarbonat 7 Stunden unter Rückflu#
gekocht.
Nach dem Erkalten wurde die Suspension angesäuert, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt
und mit Ätha0 nol extrahiert. Der konzentrierte Extrakt wurde heid bis zur Trübung
mit Wasser versetzt. Beim Erkalten fielen gelbe Kristalle aus, die einen Schmelzpunkt
von 195°C hatten. Es handelte sich um die Verbindung der Formel
Ausbeute : 30 Gewichtsteile (= 62 % der Theorie).
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Beispiel 9 27 Gewichtsteile 2-Chlor-5-nitrobenzolsulfonsäure-(2-mercaptoäthylamid)
wurden in 300 g 4 %iger wä#riger Sodalösung 8 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.
Danach wurde die Suspension abgekuhlt, das Auskristallisierte abfiltriert und aus
Äthanol zweimal umkristallisiert. Es wurden hellgelbe Kristalle mit dem Schmelzpunkt
206 - 207°C und der Zusammensetzung
erhalten.
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Beispiel 10 52 Gew.-Teile 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[2-hydroxyäthyl-methylamid7
wurden 375 375 6, 5%iger wässriger Natronlauge 2 Stunden auf Rückflu#temperatur
erhitzt. Die Ldsung wurde dann auf 0°C~ abgekUhlt, das teils feste, teils ölige
Ungelöste abfiltriert und mit 50 Gew.-Teilen konzentrierter Salzsäure verrührt.
Das nunmehr fast farblos gewordene Festprodukt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Es wurden 11 Gew.-Teile der Verbindung der Formel
erhalten. F. : 119°C