DE1670597A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen mit antibiotischer Aktivitaet - Google Patents

Description

"PATENTANWALT!!

DR. I. MAAS

D R. W. PFEIFFER

DR. F. VOlTHEWLEiTNER

Β MÖNCHEN-23
UMGERtRSTR. 25 = JEL 39 02 35

P 16 70 597.3-44
70 3'52 (1)

SIi Lilly and Company, Indiana, V.Bt.A.

Verfahren zur Herstellung von neuen Cephaiosporlnverbiriau:-:.;;:

mit antibiotischer Aktivität

Die ürfinaung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Verbindungen mit antibiotischer Aktivität.

Die erfinaungsgemäiS erhältlichen neuen Verbindungen zeigen aie charakteristische Ringstruktur von Cephalosporin C, weisen jedoch in der 3-Stellung.anstelle der AcetOXygrup^e von Cephalosporin C eine von Dithiocarbamaf abgleitete Gruppierung auf. - '

Diese neuen Verbindungen sind antibiotische Substanzen, flit; aurch Beständigkeit gegenüber der zerstörenden Wirkung von Penicillinase, hohe Wirksamkeit gegen eine Reihe von grawpositiven pati-ogenen Organismen und ein geringeres Maß is η V/:irkt? amice it gegenüber vielen der gram-negativen Organismen ausgezeichnet sind.

(Art ? § l nbs. 2 Ur. I Satz 3 de* Ändeiumaoes. v. 4.9.11321

009844/1917
BADORlGtNAi

Gegenstand der Dri'incamg sind CephalosporirivorhinaiV;;,;« der allgemeinen i'orrnel

H-CR-CO-IiH-OH-CH CH₉ -„

: CO ST C-CH₂-S-C-Ii ..3

COOH

in der R ein Wasserstoff atom, eine" C₁-C₇-A-kyi-, C₁-C₇-'. Alkoxy-, C-,-C₇-AlKy lmercapto-, Phenyl-, Phenoxy-, Phe^/I-mercapto-, Thienyl-, Furyl-, Benzthienyl- oder Benzfurylgruppe, R₉ eine C₁-C^-Alkylgruppe, η die Zahl 20 oger"3

3 4
und R und R , die insgesamt nicht mehr als 8 Kohienstoi'I-atome enthalten, für sieh allein jev/eils C-j-C^-AIkyires^e oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten, wobei gegebenenfalls einer oder mehrere der Reste R ,R , R und R substituiert sein können, und deren Salz ' mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Esrsteliung dieser Cephalosporinverbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daf3 man eine Cephalosporin-C-Verbiriuuru; der Formel

■ A-NH-CH-CN

CO-N .G-CE₂-O-C-CH₃

COOH

0098 44/19t7

A ein V/nuHerntof fatoni odor die G-rupuB -CO-OK ,-ii

üvät, v/o du ζ a wie ober; definiert ist, mit einem ent'spre- ::ör/aea I\--Alkylairiir.odithiacarba;:.at unter E_rsatz aer Acetox ruppe in aer 3-i>tellung der Cephalcaporiri-C-Ver bindung ure η die vor. dein Bithiocarbairjat abgeleitete

in der ii , H , H und η v.'ie oben definiert sind, umsetzt ur.a vor,π A ein V/asserstofi'atom ceoeutet, die erhaltene Verbindung ^ur 2iHt"Uhrung des in Unaprodukt gewünachten Acylarr.iaosubstituen.ten in die 7-SteIlung aoyliert.

Die eri^vinü"urij"öge3i:ii3en Verbxnäunjen las aer; sich, leicht in Porr. aer Betaine (zwitterioniseixe Formen) oder als balze ::.it pharsiazeu-tisch anneliinbareri Kationen erhalten.

Der Ausaruck "Alkyi , wie er hierin verv/enaet wird, be^icrit uich ail^eriiein auf primäre, sekunciäre und tertiäre Alkyxroi-t Kov/öhl mit, jeraake ttiger als auch verzv/oigter Konfiguration, v/o bei die Zahl aer iCohlenstof !atome in dem angegebenen 3ertiicü lie^t. Beispiele aafür sina i.ethyj., Atnyi, n-?ropyi, .";io;:ropy-., η-ήΜΛ,γϊ, Isobutyl, - sec·—Butyl, tert.-Butyj., r.-Air.yl, I^of-,rr.y.j.., .^-Amyl, -3-Aisyl, Ueoperrcyl, n-Hexyl, leoiu;xyl, ΐί-Höxy^. und (sofern sie in (ion angegebenen 3e;'t;:>:;.i.:. li^j-jen) n-Heptyl, Isolieptyl, 3-üeptyl, und cJ-Kethyii.oxy...

Der Btiöriif "Aikoxy bezieht sich auf Alkyl-O-G-ruppen, uoijol der Aikylanteii Xirie vorsteher.a definiert ist.

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BADORfGj(NAl,

- 4 - ■■;■-.■■■■-..

"Alky!mercapto'¹ bezieht sich aui" Alkyi-S-Gruppen, -wöoei :\--^ Alkylanteil wie oben definiert i.st.

Shienyl-, Benzthienyl-, Furyl- und Bensfuryl-3-ruppen kür.no.-ientweder in der α- oder ß-Btellung gebunuen sein.

Der Begriff ^Cycloalkyl·' bezieilt sich auf Cyclopropyx,' öyo „c— butyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. .

J-Der Ausdruck ■'pharmazeutisch annehmbare/Kationen^ bezieht aich auf die positiv ionischen Formen von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium,. Barium,· Magnesium, Aluminium und andere Metalle ;:;i ϊ, annenmbar niedrigem Toxizitätsspiegel, sowie auf das cetalc- . ide Ammoniumion und eine Heihe von organischen Stinks to ;?:"-basen, beispicilsweise Methylamrnonium, Dirnethylainnoniu:;., Trimethylamrnoniurn, Tetraraethyliimmonium, Choiin, die ent-, sprechenuen äthylsubstituierten Ammoniumionen, Procain, Chinin und Dibenzyläthylendiamin.

Die Bezeichnung "Kalogen", wie sie im folgenden verv/-..no·.-. ι wird, bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Joe.'.. -

3ei der Benennung aer erfindungsgerr:ä:i "erhältlichen Ί·-ν_τ bindungen ist es zweckmäßig, üie charakteristische ^esr.'»-- tigte ringkondensierte ß-Lactamthiazinstruktur der CeT>haxO-sporine als "Cepham" ■

H2-C-CH	CH,	I
I I		^CK2
CO- H

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£iu bezeichnen und. die Verbindungen als Derivate davon zu benennen, wobei sich der Ausdruck ''Cephem" dann auf aie ir.igrundeiiegen.de Hingstruktur mit einer einsägen olefinische-^ Binaung bezieht. . .

Die erfindungsgemäij erhältlichen Verbindungen wurden durch eine Strukturf orrnel, die bestimmte wohlbekannte ο rg aiii ο ο -λ iteate eint hält _rdef iniert* Im Hahmen der Erfindung können solche Eeste einen oder mehrere Substituenten aufweiss;:*, o;uiu άεϋ aie Eigenschaften der neuen Verbindungen in solcher "V^-J-se verändert werden, dai3 der nahmen der üri'inaung variaoösi. v/irci. Zu solchen Substituenten gehören beispielsv/eise Hi;lo./eiiatOTiie, Hydroxy-, Hitro-, niedere Alkyl-, ^rfrif iu'riuethyl-, Xethoxy-, Methyliaercapto-, Cyan-, Hydroxyrnetiiyl-, ä5-iiyaro::.väthyl-, Acetyl- und Acetamidogruppen,

iiach einer Ausführurigsforra der Erfindung lassen sicn aie Ycrbindungen leicht aus einem entsprechenden Acylcterive ■; von T-Aa.inocephalooporansHure (d.h. eineui Derivat, aas aie gewünschte Acylatiidogruppe in dor 7-bteilung χχιΛ -,.I.-charaiCteristische Acetoxymethylgruppe in der. 3-Staiiung au^- v/eist) durch Verdrängung der Acetoxygruppe rait einem iJ-AlkylaiüiiiOdithiocarbariiat eritsprüchender Struktur herstellen. Zweckmäßig führt man die Umsetzung in aer V/eiseaurcii, dai3 man ein. Salz des Acylderivats von 7-Arainocephalosporatisäure in Wasser löst, eine wässrige Lösung eines Alkalinetallsalzes des Dithiocarbamate, voraugdv/eise in wenigstens einem geringen molaren uberschuü ausetiit, und bei iiormalteraperatur oder etwas erhöhter 'ie..-peratur mehrere Stunden lang rührt und erwärmt. Wenn ta.';i: eine Lösung von Ij-Aminoalkylaithioararbarnat anwöiiaet, oO:.. sie nicht basischer als - :e.twa 7_}5 - 8 sein, weshalb* ir.: i:i.^_:,.-raeinen ein Ansäuern mit Salzsäure, Sciiwei'äis-iure oaer vor üöü; Yermischen eier Lösungen -arforderlich i.;;.,

009 84 4/VS17 8AD ORIGINAL

Man kann die Umsetzung "bei Temperatur en zwischen etv.^::, 25 und etwa 100"O₁ vorzugsweise bei etwa 40 - 60"C und für eine Zeit von etwa 1 bis 24 Stunden oder mehr curchri'.L wobei die für eine vollständige Umsetzung erforderliche Ze sich reziprok zu der Temperatur ändert und verlängerte Reaktionszeiten unter den bevorzugten lemperaturbedin^un^en. ohne schädliche Wirkung sind. Die so erhaltenen Produkte sind im allgemeinen wasserlöslich, können jedoch durch Zugabe von HTatirumchlorid bis etwa zum halben Sätti_c-un^swert als gelbe, glasartige Körper ausgesalzen werden. Unter diesen Bedingungen bleiben die Ausgangsstoffe und nebenprodukte zum größten Teil in Lösung. Viele Produkte können leicht gereinigt werden, wenn man sie in Chloroform löst, mit halbgesättigter wässriger ITatriumchloridlösung zur Entfernung von Verunreinigungen wäscht, mit Äther verdünnt und kristallisieren läßt.

Bei einer anderen Ausfuhrungsform wird 7-Aminocephalosporansäure mit dem Dithiocarbamat umgesetzt und die dabei erhaltene Zwlschenverbindung wird mit einem entsprechenden Acylierungsmittel zur Einführung des gewünschten Substituenten in die 7-Stellung umgesetzt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporin-C-Verbindungen mit der Acetoxymethylgruppe in der 3-Stellung können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die zweckmäßigste und sparsamste Methode besteht darin, daß man 7-Aminocephalosporansäure mit einem¹ acylierenden Mittel der gewünschten Struktur unter üblichen Bedingungen acyliert.

Die erfindungsgeiräße verwendeten N-Arainoalkyldithiocarbamate werden zweckmäßig nach der Methode von BÖgemann, Eetii.oa.en der Organischen Chemie (Hauben-Weyl) _f Stuttgart:

O0S844/181T
BAD

C-eorg T:;ier.ie Verlag, 1955, 3d. 9, S. 826 hergestellt;: !•!an lcüLlt eine Lösung von .0,2 Moliiatriumhydroxyd in 35 ml Yfasser auf O**C und vermischt sie mit 0,2 KoI eines Amins dor entsprechenden .Struktur, dann gibt man tropfenweise 0,2 Mol Schwefelkohlenstoff zu und läßt die·Mischung eine Stunde rühren. Das Dithiocarhamat fällt gewöhnlich als Xatriumsalz aus der Reaktionsmischung aus und wird abfiltriert. Bs ist zweckmäßig, Aceton "bis zum mehr fachen Volumen zuzugeben, um die Ausfällung des Produkts zu bewirken oder zu vervollständigen.

In sämtlichen Fällen wird das liatriumsalz des Dithiocarbamates luftgetrocknet und aus £tftyla.eetat oder Methanol/Äther umkristallisiert. Die Produkte werden in Ausbeuten von 63 - 80 fi der Iheorie erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie eu beschränken. ■ .-.-";.■"

In sämtlichen Fällen wurde die folgende Arbeitsv/eiB j z.i: nur geringen Abweichungen zur Herstellung der jeweils ar.-,'■;egebenen Verbindung angewandt: 0,0012 Mol des entsprechenn substituierten ilatrium-T-acylamidocephalosporanats und eine äquimolare Menge des entsprechenden Hatriumdithiocarbaniats wurden in 10*ml Wasser gelöst und in einem thermostat!-" sierten Ölbad 24 Stunden auf 40 - 45^w0 erwärmt. Hach dieser Zeit-war die Lösung im allgemeinen klar* Bei Verwendung eines entsprechenden Natrium-n-aminoalkyldithiocarbamate wurde der pH«-^T.'/ert seiner wässrigen Lösung dabei zunächst dit in Sglzsliure auf 7,5 - 8 eingestellt, dann mit einer äquimolarer. Menge' des entsprechenden liatrium-7~acylar_iiQv-)-cephalos] oranats vereinigt und wie oben v/eiterbehandelt. Das Produkt wurde als gelber, glasartiger Körper durch Zugabe eines gleichen Volumens Wässriger, gesättigter Hatri- -

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Chloridlösung gefällt und mehrere Stunden lang gelraU-^. Die überstehende Lösung wurde von. der festen Phacu uooukantiert und der Peststoff wurde in 25 - 50 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung' wurde etwa. 10 raal naci.iuinar.dir mit jeweils 12 bis 15 ml Portionen von haibgesättilter wässriger Natriumchloridlösung "gewaschen. Ir, mancher! ?ll.l.-.. besonders gegen Ende der Waschbehandlunj, bildeten sich störende Emulsionen, die jedoch durch Zentrifugiert;·! loialit gebrochen wurden. Anschließend, an die V/aschbehandlung: wurde zweckmäßigerweise eine qualitative Prüfung der UV-Spektren P der Waschlösungen vorgenommen. Ein Verschwinden des Spektrums der Ausgangsstoffe und Auftreten des Spektrums des Produkts zeigte an, wann der Waschvorgang beendet war. Oie gewaschene Chloroformlösung wurde bis zürn halben Volumen oder v/eniger eingedampft, dann mit Äther verdünnt und gekühlt". Das Natriumsalz des gewünschten Produkts oder sein Betain schied sich als feines Pulver ab, das abzentrif¹;-giert und im Vakuum getrocknet wurde.

Die Schmelzpunkte der Produkte waren, infolge der IT ei ._.*;.. ■ :. Verbindungen, sich bei oder in der Nähre ihres oo;/..-.-.-., zu zersetzen, nicht scharf und die Schmelzpunkte .ic..'.,':.·.. -..-.-t in Abhängigkeit von der Temperatur des Schmelzpunktbi.ee.-::.: , bei der die Verbindungen eingebracht werden. Sämt-ioh·^ i ..·..-dukte wiesen jedoch mit der erwarteten Struktur üburezustimmende Infrarotspektren auf m,i ergaben gegenüber 3u::il.-~» subtilis in Bio-Autogrammen von Papier-Chromatograrmen, die mit vmssergesättigtem Kethyläthylketon entwickelt v/urdtjr., einen Fleck. Diese Daten roichen zusammen mit den Ultraviolettspektren, Titrationen und Analysen zur vollständigen Charakterisierung der Substanzen aus.

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<-BAD il

Beispiel T

7-:i~?hienyIacetamido-3-(K-me thyl-Ιΐ/Ζ ' -dime tliylaminoiitiiyl/-arrdnothio carbonyl thiflnetbyl}-5-cephein-4-carboriG?wre-'baT;air. wurde aus T-^-ThienylacetainidocephalosporarLüfiure und K-Methyl-IT-(2'-dimethylaminoäthyiydithiocarbarnat erha.lter.» In den. ersten Stunden der Umsetzung bei Zimmertemperatur war eine mehrmalige Einstellung der Reaktionsruischung au.? pH 8 erforderlich, liach 48 Stunden bei Zimmertemperatur begann das Produkt auszufallen. Nach insgesamt 72 Stunden v\xi de das Festprodu^t abfiltriert, in der Minaestinenge heizen Waasera aufgelöst, im Vakuum eingeengt und kristallisiDr".,. Ausbeute 24,2 ^c/* der Theorie. pK¹ 4,65 und 7· 5. Ultra-

KJ

violettabsorptionsmaxima bei 244 und 270 rou".(£=18 500 bzw. 20 590). . " ■ . "

B e i s pi e 1. 2

7-o;-?hienylacetamido-3- (M-methyl-N-/2 ' -diäthylaminc-äth.-' 7-amino thiocarbonylthiome thy l)-3-oephera-4-c ar bonsäure-be';·.; 1. wurde 7-cc-iPhienylacetamidocephalospOransäure und 2i-?Iet .7.!,-ί·ί-(2 '-diäthylaminoäthyljdithiocarbamat erhalten, iiach. Sinstelieii des pH-Werts vrarde die Losung mehrere Ta^e ;.-.ιΐ 40°G erwärmt. Während die^inr Zeit schied sich ein weißer Niederschlag des zwitterioniachen Produkts ab. Oer Feststoff wurde abfiltriert und in siedendem Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und das Produkt wurde durch Zugabe eines gleichen Volumens Methanol ausgefällt. D_er erhaltene gelatinöse Stoff wurde über Kaliumhydroxydplätzchen getrocknet. Ausbeute 18 ^cß> der Theorie. pK*_{s t} 4,7^ und 7,9. Ultraviolett^bsorptionsmaximuin bei 270 VtX (£ = 20 OQO). *

0098447 19 17
BAD ^J

- ίο -

Beispiel 3

7-a-Tliienylacetaraido-3-(K-methyl-K-/^ · -di-n-propylf;::.i..wäthyl7-aminothio carbonyl thiomethyl)-3-ceph3r;.-4-carbonsäure-befcain wurde aus T-a-Thienylacetamiäocephalospörarsäure und lT-Methyl-JI-(2 ^l-di-n-propylarainoätliyl)ditr.iocarbamat erhalten. Ausbeute 5,4 % d.Th. pK¹, 4,6 und 7,5,

Beispiel

7-ct-Thienylacetamido-3-(N-niethy 1—11-/2 '-morpholinoäthyiy-aminotliiocarbonylthioinetliyl)-3-cephei:i-4-carLorisäure-natriumaalz wurde aus 7-ß-Thienylacetamidocephalosporannatriurasalz und lla.trium-U-Methyl-li-(2' rcorpholInoäthyl)dith.iocarbamat erhalten. Ausbeute 41,4 ^cp d.TL. r^:' 4,35 und 5,55· Ultraviolettabsorptionsraaximum bei L"'l rr . ( £ = 17 600). ,

B e i s ρ i- e 1 5

7-cc-Thienylacetaraido_3-(N-äthyl-3!i-/2 · -disithylairar.oäthyl7-aniinotliioc-arbonylthioinethyl)-3-cephern-4-caruor:r>/'_l-.j betain wurde aus 7-"-Thienylacetamidocephalosporansäure und F-Jlthyl-iF-(2-diäthylaminoäthyl)dithiocarbar:iat erhalten. Ausbeute: 30 % d.Th. pK* , 4,75 und 7,68.

B' e i s ρ i e 1 6

7'~a-Thienylacetamido-3-(li-methyl-li-_i/3' diathylaminopropylTaminothiocarbonylthiomethylJ-^-cepheni-^-carbonüia,,.; betain wurde aus 7-a-2hienylacetamidoceph.alosporansäuro .: ii-Kethyl-B"-(3 'diäthylaminopropyl)dithioearbamat erhalte.-. Ausbeute: 21 ^ d. Th. pK' » 4,8 und 9,05. UltravioletWa-Korptionsrnazimurn bei 269 nm {£=20 100).«

0 0 9 8 44/1917

B e i s ρ i e 1 7 7-^--hieny !acetamid 0-3-(N-methyl-l;-/3'-piper id inopr o-

betain. wurde aus 7-a-ThienylaeetamidocephalosporarLSäure und IT-Kethyl-K-(3'-piperiainopropyljdithiocarbarijat erhalten. Ausbeute: 11,8 $ 4.-!Ph. pK¹ . 4,75 und 8,75.

TJltraviolettabsorptionsmaximmn bei 270 mu . (£ = 14 CCC)

B e i s ρ i e 1 6

7-a-ihieHylacetaraido-3-(H-n-propyr-li-_/^^f-diäthyIarcinoätLyl7ii3riin.othiocarbonylthiOniethyl)-3—Gephem-4-carbonsäurebetain wurde aus 7-a-Thienylacetamidoceph.alosporansilure ur.d' iv-n-Propyl-lT- (2 · -diäthylaffiinoäthyl}dlthiocarbamat erhal^c-r.. pK'r. » 4,73 und 7,9· UltraviolettabsorptionsniaxiKau':! bei Ü71°mu it = 16 500). _e

3eispiele für weitere erfindungsgenäß erhältliche Verbindungen sind die folgenden, die entweder als f±\. : c ,;l·... oder als Salze mit nichttoxisclien pharmazeutisch ar.Lel:::.-baren Kationen vorliegen können:

7---Beni;ofurylacetarriido-3-(K-äthyl-N-/3'-diäthylanvinopropyl7amiiioth.iocarbonylthioniethyl)-3"-cephein-

7-AthoxyacetaaittO-3-(li-ätiiyl-S-2 '-(li'-iaethyl-li'-nhexylar-ino) äthylaminothiocarbonylthioraethyl)-3-c epherr.-4-carbonsäure

7-a-?uryiace tai:iido-3-(N-n-butyl-li-^«- (M' -äthyl-N · n-bu tyliiiti no) pr opylTamxnothiocarbonyl thi ome thyl) 3- c υτ/:.£ϊΓ:.-4 -carbonsäure

00 98A 4 /1917

7-Isocaproarido-3-(N-äthyl-:K^T~2 ·-(N ·-äthyl-ϊί'-η-butylamirio)äthylaniinothiocarbonyltliiOi";ßthyl)-3-ceph.em-4-car bonsäure . .

7-rhenylacetamido-3-(K"-sec.-butyl-N/2'-dime amin.oäthyl/amin.othiocarbon.ylth.iome-'thj'·!} -3-cepliei:.-4-carbonsäure - -

7-Ace taraido-3- (N-n-hexyl-K/S' -dlatiiylaminoatliyl^- amino"bliiocarboriylth.iometlayl)-3—cephem-4-oarbon.säure

7-Methylinercaptoace tamido-3- (li-a-butyl-N-/2 · -diäthylaminoäthyl7aminotliiocarbon.yltliiometiiyl)-3-cepheiri-4-carbonsäure

7-ß-Thien.ylacetamido-3-(N-äthyl-li-/2 ^f-niorpholi.n.oäthyl7aminothiocarbonylthiometh.yl)-3-cephem-4-carbonsäure

7-Caprylamido-3-(N-methyl-N-/2¹-(N^l-äthyl-lv^l-n-hexyl-. amino)äthyl7aminothiocarbonylthiornethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

7-cx-Thienylacetainido-3-(X-tert.-butyl-H/2^f-diäthylaniinoathyl^arninothiocarbonylthiome thyl) -3-cepheia-4-carbon.säure . _; .

7-a-3eriZOtliienylacetamido-3-(lN^T-'niethyl-Ii/2 '-(N-methylir'-n-hexylaniinojäthyl/ananothiocarbonylthiomethyl)-■3-cephem-4-carbonsäure

7-Äth5'-lr!jercaptoacetaKiido-3-(Ji-äthyl-I;-/2 '-dimethylan3inGäthyl/aii;inothiocarbonylthiomethyl)-3-cepheiT.-4-carbonsäure

0098AA/ 1917

. JA?:iö5flO BAD ORIGINAL

- Ί 5 _Γ

pr öpylamino) äthylaminothiocarbonylthiainethyl) -3-cephem-4-carbQnsäure

7-n-Hexyloxyacetamid.O-3-(lT-äthyl-li-/2'-(3i'methyl-Ii'¹ -athylamino) ätnyl/aminotiiiocar'bonylthionie-th.yl.) 3-cephem-4-carbonsäure

7-Pilenylmercaptoacetamid.o-3-(Iί-n.-propyl-l·ί-_/f2^l-di-n propylaminoäthyl7aminotliiocarbonylth.iome"tliyl)-3-' oephem-4-Garbonsäure

T-Neopentylcarboxamido -3-(H-Ii-^ aminopropyl7aminothiocarbonyl1;hioinethyl)-3-oep}iem-4-carbansäure ·

7-n-Bu"fcylmer capt oac e tamido-3- (|T-me th.yl-.li-/2 '-(N*- äthyl-ΪΓ '-see.-butylamino)äthyl7aminothioGarbonylthiomethyl)-3-ceph-em-4-carbonsäij.re

7-ß-Benzothienylacetamido-3-(li-methyl-li-/3"^l-(I^täthyl-H-n-hexylaminoOpropylTaminothiocarbonyl.thiomethyl)'-3-oephem-4-carbonsäure

7-Pl·lenoxyacetamido-3-(lί-methyl-H-/2 '-diäthylarainoäthyl/amino thioGar'bonylthiome thyl) -3-c ephem-4-carbonsäure

-pyrrolidinaäthyl/-arainothioGarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbansäure

7-Konanoamido-3-(U-n-propyl-K/3'-di-n-propylaminoprOpyl7amin,othiooarbOnylthiomethyl)-3*-Gepheiii-4-carbansäure

0 9 8 4 4/ I if 1 7
EAD ORfGINAk

7-PropIonamido-3-(H-äthyl~H-/2'-piperidinoäthylj⁷. aminothiocarbonylthiOmethyl)-3-cephem—φ-carbonsäure

7-Methoxyacetamido-3-(lT-äthyr-li-/3ⁱ-äiiaethylaininopropy^aminothiocarbonylthiomethylj^-cepherfi-^- carbonsäure

7-ß-Purylacetamido-3-(H--neopentyl-li-/2'-diinetiiyl-aminoätiiyl7arainothiocarbonylthiomethyi)-3-cepheni-4-carbonsäure .

7-n-Butyramido-3-(lT-isopropyl-N'-/2^f-dimethylaniino- " äthyl7aminothiocarbonyl1;h.ioffiethyl)-3-cepliem-4-carbonsäure ' . -

7-ß-Benzofurylacetamido-3~(l!r-äthyl-H/2^l-di-n-butylaminoäthyl7aminotliiocarbonyl1;hiomethyl)-3-cepheni-4-carbonsäure. ·

003844/ 1 911 BAD

Claims (1)

1. .P a t e η t a η s ρ r il c it e

   1. Cephalosporinverbindungen und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen, gekennzeichnet durch die Formel

   R-CK₂-CO-SfH-GH-CH CH_{2 2}

   CO-N ^.C CH₂-S-C-N"^ .^K

   COOH

   in der R ein Viasserstoff atom, eine C^-C₇-AIlCyI-, Cj-C₇-Alkoxy-, G₁-C₇-Alkylniercapto-, Phenyl-, Phenoxy-, Phenylmercapto-, Ohienyl-, Furyl-, Bena'thienyl-, oder Bensfury !gruppe, R eine ö^-C/r'-Alkylgruppe, η die Zahl 2 oder

   3 4
   3, und R und H , die insgesamt nicht mehr als 8 Kohlen- I stoffatomen enthalten, für sich allein jeweils eine C-t -Cg-Alkylgruppe oder zusammen nrt dem Stickatofiatorr., an das sie gebunden. Bind, eine Pysjrolodino-, Piperidino- oder Korpholino-Gruppe bedeuten, wobei gegebenenfalie ^.

   oder mehrere
   sein können.

   1 2 _ 3 4

   oder mehrere der Reste R , R , ri und R substituiert

   Ceplialosporinverbindungen nach Anspruch 1, näi-.lich 7-a-T-hi eny lace taraid o-3- (U-me thy 1—N-^ '-diine thylamir.oäthyl/a.'.-.inb-thiocarbonylthiomethylJ-p-cephem-A-carbon säure; 7-<x-Thienylacetamido-3-(li-methyl-K-_i/2 · -diäthyl

   Neue Unterlagen m-i i^^ü sau 00 9844/1917 BAD

   ■.■■Ζ- . . ' - 16 - ,. '

   aminoäthy J₁^³¹⁰Ii¹O.-thiocarbonylthioine thyl)-5-cepii.uir.-4-carbonsäure; 7-a-Thienylacetaraido-3-(--;-methy 1-11-/2 '-di-n-propylaminoäthy^-aminothiocarbOHylthiorae thy.I) 3-eephem-4-oarbonsäure; 7-a-Thieny lace tnmido-3- (lime thyl-lT-/2 '-morpholinoäthyl/'ainino-thipcarbonylthiomethyl)-3-cepheiEh4-carbonsäure; 7-a-ThIenylacetarr.ic.o-5--(F*-äthyl--l'I-/2¹-diäthylaniinoäthyl7amino-thiücaroonyl.-thipraethyl)-3-cephein-4-carbonsäure; 7-ci-Tliienylr;cct- . . amido-3-(H-niethyl-lf-/5'-diathylaniinopropylT'-ar.iiiiotniocarbonylthiomethyl}-3-cephem-4—carbonsäure; 7-α-^ιΤϊ_ιΙβην1-acetainido-3-(K-nie -thyl-N-/3' -piper idinopropy l/aniiiiothi6carbony-lthio.methyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-a-Thienylacetaraido-3-(li-n-propyl-Ii-/2' -diäthylamirioäthyl7amino-thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carborisäure.

   3· Verfahren ,zur Herstellung der .Cephalosporinverbii.c..-·. . ;c. nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cephalösporin-C-Verbindung der Pornel

   A-KH-OH-CH GH₂

   Il

   CH₂-O-C-OK₅

   COOH

   ih-ü-er A ein" Wasser stoff atom oder die Gruppe -CO-CH₉ -h. bedeutet, vrobei H wie in. Anspruch !definiert ist, mi einer, entsprechenden H-Äininoaifeyldithiocarbainat unter Eysatii der AcetoxygrUppe in-3-ätellung der Cepnalospc:·. "C'-VerQiucung durch die von <ioa Dithiocr.rtar;at s-b^eleitote g

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   - 1Τ.- ■".-■■- ■ ' ■ .'■

   -S-C-H

   B⁴,

   in der E , E , E und: α v/ie in Anspruch ^ affiniert sind, umsetzt und, wenn A ein Wasser stoffe torn be-' deutet, die gebilde te Yer"binauny ζχιτ . Binf UUr-=a;.<? ieit 3in Endprodukt gewünschten AcyXariadosucötituentei. in cfie 7-Stellung acyliert, .

   4. Yerfahren nach Anspruch 3» dadurch. ^ekenri'zeicl.net, man ein Acylderivat von 7-Aisinoc©pii&--CGp_Qri*n^' m § der in Anspruch 3 angegebenen Formel, wobei A von Vas ser

   emem

   stoff verBchieden ist, ra/
   salz; umsetat.

   5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch ggkeVnaeicnnet, csan T-AirdnocaphalosporansiäurQ der in Ansi-ruch 3 -$ ge'oenen Formel, -wobei, A Wasserstoff "ceasui^-v.= /uit einem

   umsetzt-mu-^te erhaltene Verbindung- aur Einfuhr mag der G-rupps -.CC-CH₃-R in der E wie in\ Anspruch 1 definiert Ist,.-it-·.«Π-* 7-Stellung-a

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