DE1670015A1

DE1670015A1 - Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1670015A1
Application number: DE19671670015
Authority: DE
Inventors: Dr Ekstroem Bertil Ake; Dr Sjoeberg Berndt Olof Harald
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1966-12-28
Filing date: 1967-12-15
Publication date: 1971-03-18
Also published as: NL6717209A; AT282059B; US3558601A; GB1184665A; SE346322B; FR1583636A

Claims

Patentansprüche .

und nichtgiftige Salze hiervon, worin APA die Gruppe

-BN -CH-CH

OO - H-

CB,

CH .COOK

bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, monocyclische oder bicyclische Arylgruppe oder monocyclische oder bicyclische, heterocyclische Gruppe bedeutet und R die Gruppe R^ oder OR ist, worin R ein V/asserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, monocyclische oder bicyclische Arylgruppe oder monocyclieche, heterocyclische Gruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische

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oder bicyclische Arylgruppe oder eine monocyclische, heterocyclische Gruppe ist, wobei die Substituenten R , R und R^ alle unsubstituiert oder durch wenigstens eine Alkylgruppe mi- höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wenigstens eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wenigstens eine Mtrogruppe, wenigstens ein Halogenatom und wenigstens eine Methylmercaptogruppe substituiert sein können und R und R unter Ringbildung miteinander verbunden sein können, und X und X Sauerstoffatome oder Schwefelatome bedeuten, wobei wenigstens eines der Atome X und X Sauerstoff bedeutet.

2.) Penicilline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein unsubstituierter Phenylrest, unsubstituierter Thienylrest oder eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3.) Penicilline nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte Pfcenyigruppe bedeutet.

4.) Penicilline nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Vasserstoffatom oder ein
stens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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daß R^ ein Vasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höch5.) 6-- JD-tX-(Hydroxymethoxy-phosphinylamino)--phenylacetamido_j^ penicillansäure und deren nichtgiftige Salze.

6.) 6-_LD—S -(Hydroxyphenyl-phosphinylamino)-phenylaGetamido penicillansäure und deren nichtgiftige Salze.

7.) 6-/JjU.-* -(Bishydroxy-phosphinylaminoJ-phenylacetamido^ penicillansäure und deren nichtgiftige Salze.

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8.) 6-£
amido"

-(Methoxyphenyl-phosphino-thiolj-lamino)-phenylacetpenicillansäure und deren nichtgiftige Salze.

9.) 6- _ D—-> -(Hydroxyphenoxy-phosphinylamino)-phenylacetamidq, penicillansäure und deren nichtgiftige Salze.

10.) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel

R¹ - CH - CO - APA

I χ

NH - :?.- R²

und nichtgiftiger Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ - CH - CO - APA

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R^J *

- Z

umsetzt, worin APA die Gruppe

- ar - oh -

CO - H-

CH - COQH

Vom Dr

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Uni-.

Patentamt rhne jede vcn

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"bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe oder eine monocyclische oder bicyclische,

• 2 A

heterocyclische Gruppe bedeutet und R die Gruppe R oder OR ist, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe oder eine monocyclische, heterocyclische Gruppe ist, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische oder hieyclische Arylgruppe oder monocyclische, heterocyclische Gruppe

13 4 ist, wobei die Substituenten R , R und R alle unsubstituiert oder mit wenigstens einer Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, mit wenigstens einer Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, mit wenigstens einer Nitrogruppe, wenigstens einem Halogenatom und wenigstens einer Methylmercaptogruppe substituiert sein können, und R^ und R unter Ringbildung miteinander verbunden sein können, X und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, wobei wenigstens eine der Gruppen X und X Sauerstoff bedeutet, und Z ein Atom oder eine Atomgruppe bedeutet, die zusammen mit einem der Wasserstoffatome der Aminogruppe des ^- -Aminopenicillins abspaltbar ist.

11.) Verfahren nach Anspruch 10,. dadurch gekennzeichnet, daß man das ¹^ -Aminopenicillin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III nach folgendem Reaktionsschema umsetzt

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R¹ - CH -

CO - APA

♦R²-

η¹ - cm - co - αρά F a*

HH-P-R

OH

Cl

III

R^A - CH - CO - APA X

I a»

NH-P-R

- APA

■It

R¹ - CH - CO

XH

worin R und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 10 haben, R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 10 besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet und Z eine hydrolytisch durch eine Hydroxylgruppe ersetzbare Gruppe bedeutet.

1?.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das" -Aminopenicillin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nach dem folgenden Reaktionsschema umsetzt

R¹ - CH - 00 - APA

- p

NH,

IV

- OH - CO - APA - ..„„ f.

^ R* - OH

- 00 - APA

1 ¹S

worin R und Z die Bedeutung wie in Anspruch 10 hatten, R^

7 7 7

die Gruppe R oder OR' "bedeutet, worin R eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe oder eine monocyclische, heterocyclische G-ruppe ist, welche unsubstituiert oder mit wenigstens einer Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wenigstens einer Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wenigstens einem Halogenatom und wenigstens einer Methylmercaptogruppe substituiert sein können, und R eine hydrogenolytisch spaltbare Gruppe bedeutet.

13.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das es-Aminopenicillin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt wird

R* - CH - CO - APA

- OO - AM

■H»

-CO- APA

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worin R und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 10 hatten und R die Bedeutung wie in Anspruch 12 besitzt.

14.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz oder Derivat der Formel VII hiervon gemäß dem folgenden Reaktionsschema acyliert wird

.1 - CH - 0OZ²

T-HH-CH-CH

ί\

CH,

CO - N"

CH -COOR

10

VI

VII

R* - CH - CO - NH - CH -

CH,

CO -

CH3

CK - COOH

worin R¹, X und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 10 besitzen, R und R gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, monocyclische oder bicyclische Arylgruppen oder monocyclische, heterocyclische Gruppen bedeuten, welche unsubstituiert oder durch wenigstens eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wenigstens eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, wenigstens eine Nitrogruppe, wenigstens ein Halogenatom und wenigstens eine Methylmercaptogruppe substituiert sein können, R und

Vom Dentr'i-cn P.Ment^mt ohne jede

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r.

R unter Ringbildung miteinander verbunden sein können, -COZ eine Säurechloridgruppe oder ein funktionelles Äquivalent hiervon, wie eine Säurebromid-, Säureanhydrid-, speziell Mischanhydrid- mit einer Alkoxyameisensäure, oder eine andere reaktive Säurederivatgruppe bedeutet, die zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure bekannt ist, einschließlich der Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexyl-carbodiimid oder Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, Y ein ¥asserstoffatom oder gleichzeitig mit R ° eine Di- oder Trialkylsilylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, Kation, eine DialkylsiIyI-, Trialkylsilyl-, Trialkylzinn-, unsubstituierte Phenacyl- oder durch Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituierte Phenacylgruppe bedeutet, wobei die Alkyl- oder Alkoxyketten der Gruppe R °- höchstens 5 Kohlenstoffatome enthalten.

15·) Verfahren nach Anspruch 10, 12 und 13» dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Chloratom bedeutet.

16.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R und die Gruppe X
gruppe bedeutet.

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und die Gruppe X-R^ eine Hydroxylgruppe und Z eine Azido-

17.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Chloratom oder eine Phenoxygruppe bedeutet.

Vom Deutschen Patenfrmt ohne jede Gewähr hcnc. ■'·'. /' '*'^{il vorl} Unterlaje·' " ·' "i

Wiederye..

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