DE1668176A1

DE1668176A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Aminen

Info

Publication number: DE1668176A1
Application number: DE19681668176
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr Denss; Franz Dr Ostermayer; William Dr Taub
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-02-06
Filing date: 1968-02-05
Publication date: 1971-09-30
Also published as: FR7694M; GB1218044A; US3518307A; BE710313A; NL6801619A; IL29415A; US3692913A; FR1578777A

Description

Dr. ⁵ί. Υ.ό- ί.; bsrgor Iß β Q Π C

Dip!._t!r^.:.%-:ibauer I Qbö I /0

München 2, brä'juaussiraije 4/ΙΙί Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Aminen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Aminen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese Amine und ihre Salze als neue Stoffe, sowie neue pharmazeutische Präparate und deren Anwendung.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die bisher , nicht bekannten Amine der allgemeinen Formel I,

H H

'\ rr

CD

HtHH

in welcher

B. eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentralstimulierende und anorexigene sowie auch analgetische Wirksamkeit besitzen. Die neuen cyclöaliphatischen Amine der allgemeinen Fö-nael I und ihre pharmazeutiseh annehmbaren Säureadditionssalzeeignen sich· insbesondere .als Wirkstoffe für pharmazeutische: Präparate zur Verhütung und Behandlung: der Qfoesität sowie auch zur !Linderung und Behebung; von Schmerzen verschiedener η« Ferner kennen die neuen Amine der- allgemeinen Formel 1 ale Zwischenprodukte· Ar die Herstellung weiterer pharma-

kologisch wirksamer Stoffe dienen.

In den neuen eycloaliphatisehen Aminen der allgemeinen Formel I ist R beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Feopentyl-, n-Hexyl-, Allyl-,.l-Methyl-allyl-, 2-Methyl-allyl-, Crotyl-, 3-Butenyl- oder 3-Methyl-crotyl-gruppe.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der eycloaliphatisehen Amine der allgemeinen Formel I und ihrer Säure additions sal ze baut man 'ein reaktionsfähiges ftmktionelles Derivat einer Garbonsäure der allgemeinen Formel II,

H H.

ff V (II)

CO-OH

HHHH"

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, -oder diese Säure selbst nach den Methoden von; Hof mann, Curtius oder Lossen ab und führt gewünsentenfalls das erhaltene Amin der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Als reaktionsfähige funktioneile Derivate kommen für den Abbau nach Hofmann das Amid, für den Abbau nach Curtius das AzId und für den Abbau nach Lossen die freie Säure, die Hydroxamsäure bzw. deren Salze und Q-Äcylderivate in Betracht..

Der Hofmann¹sehe Abbau der Amide von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II zu Aminen der allgemeinen Formel I erfolgt

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durch Umsetzung der Amide mit einem Chlor oder'Brom und Alkalimetall- oder Erdalkalimetallionen abgebenden Stoff oder Stoffgemisch in Wasser oder In einem niederen Alkanol wie z.B. Methanol oder Aethanol'. Beispielsweise wird das Amid in die alkalischwässerige Lösung eines Alkalihypohalogenits, z.B. von Natriumhypochlorit oder -hypobromit, eingetragen und das Reaktionsgemisch auf ca. 70-90° erwärmt. Nach einer anderen Variante des Hofmann'sehen Abbaus lässt man auf das Amid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II in einem niedern Alkanol in Gegenwart des entsprechenden Natrium-alkanolats bei massig erhöhter bis Siedetemperatur des verwendeten Alkanols Brom einwirken und hydrolysiert den entstandenen niedern N-(Alkylcyclohexenyl)- oder N-(Alkenylcyclohexenyl)-carbaminsäurealkylester, z.B. durch Erhitzen mit Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxyd in Wasser oder einem niedern Alkanol.· Die Hydrolyse der Carbaminsäurealkylester kann auch in saurem Medium, z.B. in konz. Salzsäure oder in alkanoliseher, z.B. äthanolischer Salzsäure, vorgenommen werden.

Von den als Ausgangsstoffen benötigten Amiden von Säuren der allgemeinen Formel II sind einzelne bekannt und weitere aus bekannten Nitrilen oder niederen Alkylestern der genannten Säuren in üblicher Weise, z.B. durch partielle Hydrolyse der Nitrile bzw. durch Amlnolyse der Ester mit Ammoniak bei erhöhter Temperatur Im geschlossenen Gefäss oder durch Hydrolyse der Ester zu den freien Säuren, Umwandlung derselben in Säurechloride

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und Umsetzung der letztrenmit Ammoniak, herstellbar. Bisher nicht bekannte Nitrile und niedere Alkylester von Säuren der allgemeinen Formel I können analog den bekannten hergestellt werden.

Der Abbau der Azide nach Curtius kann beispielsweise in Wasser in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, vorgenommen werden, vorzugsweise durch allmähliches Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Siedetemperatur und Kochen unter Rückfluss, bis die Gasentwicklung beendet ist.

Der Abbau nach Curtius kann auch stufenweise vollzogen .werden, indem man zunächst das Azid einer Säure der allgemeinen Formel II in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Toluol oder Xylol, mit einer Hydroxylverbindung, die im Ueberschuss als Reaktionsmedium dienen kann, z.B. mit einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol oder tert. Butanol, oder einem Cycloalkanol oder Ärylalkanol, wie Cyclohexanol bzw. Benzylalkohol, in der Wärme, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zum entsprechenden N-(Alkylcyclohexenyl)- oder N-(Alkenylcyclohexenyl)-carbaminsäureester umsetzt. Der erhaltene .Carbaminsäureester wird anschliessend hydrolysiert, wie beim Hofmann-Abbau angegeben. Gemäss einem andern stufenweisen Abbau setzt man das Azid einer Säure der allgemeinen Formel II mit-einer wasserfreien Säure, z,B. mit TrifluoressigV säure, oder einem Gemisch von Essigsäure und Acetanhydrid um

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und hydrolysiert das zunächst erhaltene N -Acylderivat eines Amins der allgemeinen Poviuel 1. Ein N-Trifluoracetylderivat wird z.B. mit Wasser, ein N-Acetylderivat z.B. in der oben für die Carbaminsäureester angegebenen Weise hydrolysiert. '^A;->r *Λ-*· ..i<; nach Curtiur kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass man das Azid einer Säure der allgemeinen Formel II zunächst durch thermische Zersetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.I>. in einem aromatischen Kohlenvfasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylolen,. ader einem hohersiedenden Aether oder ätherartigen Lösungsmittel, wie Dläthylenglykoldimethyläther bzw. DIoxan, in das entsprechende (Alkylcyclohexenyl}- oder (AliienylcyclohexenyD-isocyanat überführt. Das Isocyanat wird dann in analoger Weise, wie oben für das AzId angegeben, entweder direkt, in das entsprechende Amin der allgemeinen Formel I übergeführt oder mit Hydroxyverbindungen oder wasserfreien Säuren zu einem N-CAlkylcycloiiexenyl)- oder N-(Alkenylcyclohexenyl)-carbaminsäureester bzw, zu einem N-Acylderivat eines Amins der allgemeinen Formel I umgesetzt.

Die Azide von Säuren der allgemeinen Formel nsind ihrerseits neue Verbindungen. Kau erhält sie beispielsweise ausgehend von den bereits erwähnten niedern Alkylestern von Säuren der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit Hydrazin und weitere Umsetzung der entstandenen Hydrazide, mit salpetriger Säure, oder in einer Stufe durch gleichzeitige Einwirkung von Hydrazin und salpetriger Säure vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs-

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oder Verdünnungsmittels. Im weitern erhält man die Azide beispielsweise durch Umwandlung der Säuren der allgemeinen Formel II in ihre Säurechloride und Umsetzung der letztern mit Alkalimetallaziden, wie z.B. Natriumazid.

Gemäss einer Variante der Methode von Lossen baut man Säuren der allgemeinen Formel II zu Aminen der allgemeinen Formel I ab, Indem man die Säuren in einer Mineralsäure, wie Polyphosphorsäure, mit Hydroxylamln-hydrochlorid oder -sulfat erhitzt.

Nach einer andern Variante des Abbaus von Lossen führt " man die einer Säure der allgemeinen Formel II entsprechende Hydroxamsaure in ein SaIz₅ z.B. das 3ariumsalz, über und unterwirft dieses einer trockenen Destillation im Vakuum.

Nach einer dritten Variante des Lossen¹sehen Abbaus setzt man ein 0-Acylderiv-at, insbesondere ein O-Aroylderlvat wie z.B. das 0-Benzoylderivat, der einer Säure der allgemeinen Formel II entsprechenden Hydroxamsäure mit einem Alkallmetallalkoholat, z.B. mit Kaliummetxiylat, in einem inerten Lösungsmittel zum entsprechenden Alkalimetallsalz um. Dieses spaltet sich beim Er\i?ärmen« in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, in das entsprechende (Alkylcyclohexenyl)- oder (Alkenyl cyelohexenyl)-Isoeyanat und das entsprechende Alkalimetallsalz, z.B. Kaliumbenzoat. Das entstandene Isoeyanat wird, wie welter oben angegeben, direkt oder stufenweise in das entsprechende AmIn der allgemeinen Formel I übergeführt.

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Nach einer vierten Variante der Methode von Lossen wird ein O-Acylderivat, z.B. das 0-Benzoyl- oder 0-Phenylsulfonyl-· derivat, allmählich in eine heisse wässrige Lösung eines Alkaliraetallhydroxyds, wie z.B. Natriumhydroxyd, eingetragen, wobei über das im Reaktionsgemisch unbeständige Isocyanat ein Gemisch von Amin der allgemeinen Formel I und entsprechendem K,K¹-Bis-(alkylcyclohexenyl)- oder K₅N¹-Bis-(alkenylcyclohexenyl)-harnstoff entsteht. Letzterer kann z.B. durch Erhitzen mit äthanolisch-wässriger Salzsäure im geschlossenen Gefäss zum gewünschten Amin hydrolysiert werden.

Die für die zweitgenannte Abbauvariante benötigten Hydroxamsäuren werden z.B. durch Umsetzung der Chloride von Säuren der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin-hydrochlorid in einem Inerten Lösungsmittel, wie z,B. Aether oder Benzol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natriumcarbonat, hergestellt. Die in der dritten bzw. vierten Abbauvariante verwendeten "O-Aroyl- und 0-Arylsulfonyl-hydroxamsäuren erhält man z.B. durch Umsetzung der Hydroxamsäuren mit AroylChloriden oder Arylsulfonylchloriden wie z.B. Benzoylchlorid bzw. Benzolsulfonylchlorid, in Gegenwart eines geringen Ueberschusses an säurebindendem Mittel, wie z.B. Kaliumhydroxyd oder. Natriumcarbonat, in Wasser. 0-Acety!hydroxamsäuren werden In analoger Weise in wasserfreiem Medium erhalten.

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^BAÜ

Die neuen cyaraliphatischen Amine der allgemeinen Formel. I werden gewünschtenfalls in Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf onsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure,· mit der vom betreffenden Amin der allgemeinen Formel I abgeleiteten (Alkylcyclohexenylamino)- oder (Alkenylcyclohexenylamino)-methansulfonsäure, mit Essigsäure, Milchsäure,- ■ Bernsteinsäure, Fumarsäure^ Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisülfonsäure übergeführt.

Die Herstellung der genannten und weiterer Additionssalze kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise versetzt man eine gewünschtenfalls erwärmte Lösung eines Amins der allgemeinen Formel I in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol., Aceton, Butanon oder Diäthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Abkühlen, Einengen oder Zufügten einer zweiten organischen Flüssigkeit, z.B. Diäthylätheru.zu einem der genannten Alkanole, ausgefallene Salz ab. ■ - . '

Die erfindungsgemässen neuen pharmazeutischen, ins-■ besondere :ano"rexigeiieni Präparate enthalten mindestens ein

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Ämln der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemässen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, rektale oder pareriterale Verabreichung von täglichen Dosen von 20-500 mg Wirkstoff, d.h. eines Amins der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutischunbedenklichen Säureadditionssalzes desselben, an erwachsene Patienten oder entsprechend reduzierten Dosen an Kinder geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale oder rektale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln bzw* Suppositorien, enthalten vorzugsweise 5-100 mg einer freien Base der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes derselben» In den genannten Doseneinheitsformen beträgt -der Wirkstoffanteil vorzugsweise 5$ bis 90%. Zur Herstellung von Tabletten oder Dragee-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit oder Mannit; Stärkenj wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, hochdispersem Siliciumdioxyd, ferner Laminariapulver oder"öitruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gewünsehtenfalIs unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Oalciumstearat oder Polyäthylengiykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, weiche z.B. noch arabischen Gummi,

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Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmitteln gemisch gelösten Lack. Diesen Ueberzugen können Farbstoffe zu gefügt werden, 2«B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen si cn Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die er stern- ent* halten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, gegebenenfalls in Mischung mit Verdünnungsmitteln, wie Maisstärke, mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat? und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolehj gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können«

Als Dosenelnheitsformen für die rektale Anwendung kommen ; z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindjjng der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Suppositoriengrundmasse, beispielsweise natürlichen oder synthetischen Triglyeeriäen, bestehen, oder aücii Gelatine- · Rektalkapseiny welche eine Kombination des Wirkstoffes axt Polyäthjflengiykdlen enthalten, in Betfacht.

Ampullen auf parentefälen, insbesondere intramuskulär en $ ferner auch intfavenösen Applikation enthalten vorzugsweise 1Ö-2OÖ mg eines phäfmazeTitiseh annehmbaren^

Säureadditionssalze einer. Verbindung der allgemeinen Formel I. · Die Konzentration des Wirkstoffes liegt vorzugsweise zwischen 0,5% und 1056* nötigenfalls werden den Ampullenlösungen geeignete Stabilisierungsmittel und/oder Püffersubstanzen beigefügt.

Ferner kommen als erfindungsgemässe anorexigene sowie analgetische Arzneimittel auch nicht-einzeldosierte Applikationsformen, wie Salben, Tinkturen und andere lösungen zur lokalen oder perkutanen Applikation in Betracht, die mit Hilfe der üblichen Salbengrundlagen bzw. pharmazeutisch unbedenklichen lösungsmittel bereitet -werden.

Im folgenden seien zwei Rezepte für die Herstellung von Tabletten und Dragees angegeben*

a) 500,0 g Wirkstoff, z.B. l-Methyl-3-cyclohexen-lylamin-hydroehlorid, 2-Methyl-3-cyclohexen-l-ylamin-hydrochlorid oder Salz des l-Methyl-3-cyclohexen-1-ylamins mit der (l-Methyl-3-cyclohexen-l-ylamino)-methansulfonsäure, werden mit 55O₅O g lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren

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Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250,0 g Wirkstoff, z.B. l-Methyl-3-cyclohexen-1-ylamin-hydrochlorid, ^-Methyl-S-cyclohexen-l-ylaminhydrochlorid oder dem Salz des l-Methyl-3-cyclohexen-l-ylamins mit der (l-Methyl-S-cyclohexen-l-ylamino)-methansulfonsäure, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10Ό00 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6,0 g Schellack, 10,0 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen,je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Aminen und ihren Säureadditionssalzen näher, ohne den Umfang der Erfindung in irgendeiner- Weise zu be- ■ schränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

X-n~PΓoρyl-^3^^^cyclohexen^»l-ylamlΏ.-^hydroehl·ÖΓid _

15 Liter Chlorgas -werden in eine Lösung von 70 g Natriumhydroxyd in 1000 ml Wasser bei 0-10° eingeleitet. Zur entstandenen Natriumhypochloritlösung gibt man 40 g 1-n-Propyl-3-eyclohexen-l-carboxamid, erwärmt das Reaktionsgemisch unter •Rühren im Verlauf von l}£ Stunden allmählich auf 90° und hält es 10 Minuten bei dieser Temperatur. Durch einen aufsteigenden Kühler werden hierauf 100 g Natriumhydroxyd zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch zum Sieden kommt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 300 ml Aether.extrahiert. -" Die vereinigten Aetherauszüge werden zweimal mit je 100 ml 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten,, salzsauren Lösungen werden eingedampft und der kristalline" Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man das l-n-Propyl-S-cyclohexen-l-ylamin-hydrochlorid vom Smp. 242-244° (unter Zersetzung und Sublimation) erhält. Zur Freisetzung der Base löst man das HydrOchlofid in Wasser,.stellt mit konz. Natronlauge alkalisch, nimmt die ausgeschiedene Base' in Aether auf und dampft die Aetherlösung ein. Bei der Destillation, des Rückstandes unter 11 Torr geht die Base bei 68-70° über.

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In analoger Weise erhält man aus dem l-Aethyl-3-cyclohexen-1-carboxamid das l-Aethyl-S-cyclohexen-l-yiamin vom Kp. 72-74°/l3 Torr, Hydrochlorid, Sap. 255-258° (aus Isopropanol),

und aus dem l-n-Butyl-S-cyclohexen-l-carboxamid das 1-n-Butyl-3-cyclohexen-l-ylamin vom Kp. 82-83°/ll Torr, Hydrochlorid, Smp. 213-216° (aus Isopropanol).

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Beispiel 2
l-Isopentyl-S-cyclohexen-l-ylamin

71 g Chlorgas werden bei 0-10° in eine Losung von 108 g Natriumhydroxyd in 1200 ml Wasser eingeleitet. Zur erhaltenen NatriumhypoGhloritlösung werden 72 g geschmolzenes 1-Isopentyl-3-cyelohexen-l-earboxainid unter Rühren gegeben. Die entstandene Suspension wird im Verlaufe einer Stunde auf erhitzt. Durch einen aufsteigenden Kühler werden hierauf 160 g Natriumhydroxya zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch zum Sieden kommt. Der aufsteigende Kühler wird nun durch einen absteigenden Kühler ersetzt und das Reaktionsgemisch durch Erwärmen am Sieden erhalten. Man destilliert insgesamt 4 Liter Wasser in eine Vorlage mit 300 ml 2-n. Salzsäure, wobei das Wasser im Reaktionsgemisch durch Zutropfen fortwährend ersetzt wird. Im salzsauren Destillat befindliches unlösliches OeI wird durch Extraktion mit 500 ml Aether entfernt. Die salzsaure Phase wird unter Vakuum eingedampft und aus dem zurückbleibenden, rohen Hydrochlorid die Base analog Beispiel 1 freigesetzt. Das l-Isopentyl-S-cyclohexen-l-ylamin siedet unter 11 Torr bei 92-94°. Das durch wässerige Salzsäure und anschliessendes Eindampfen daraus hergestellte und aus Butanon-Aether -umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 185-187°,

In analoger Weise wird hergestellt:

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ausgehend vom l-Allyl-S-cyclohexen-l-carboxamid das 1-Al-IyI-3-cyclohexen-l-ylamin vom Kp. 66-68°/ll Torr, Hydrochlorid, Smp. 201-205° (aus Butanon-Methariol),

•und ausgehend vom l-sek.Butyl-S-cyclohexen-l-carboxamid das 1-sek.Butyl-3-cyclohexen-l-ylamin vom Kp. 86-87°/ll Torr, Hydrochlorid, Smp. 270-272° unter Zersetzung (aus Butanon-Aether)

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Beispiel 3
l-Methyl-S-cyclohexen-l-ylamin

2OQ g l-Methyl-S-cyclohexen-l-carbonsäure-methylester [J.Am.Chem.Soc. 71, 3248 (1949)] und 180 g Hydrazin-hydrat werden in 135 ml Aethanol 16 Stunden unter Rückfluss- gekocht. Das Lösungsmittel und das überschüssige Hydrazin werden am Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Das als öliger Rückstand verbleibende rohe Hydrazid wird in einer Mischung· von 250 ml konz> Salzsäure, 250 ml Wasser und 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf -5° abgekühlt. Bei -5 bis 5° werden hierauf 51 ml einer Lösung von 40 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugetropft, bis Kaliumjodid-Stärke-Papier blau gefärbt wird. Anschliessend wird das Gemisch noch 30 Minuten bei 10-15° gerührt und dann die organische Phase abgetrennt.

Die als organische Phase erhaltene Lösung des rohen l-Methyl-S-cyclohexen-l-carbonyläzids wird mit 180 ml Wasser und 100 ml konz. Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach welcher Zeit die Gasentwicklung beendet ist. Die Schichten werden wiederum getrennt und die wässerige Phase am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingedampft. Der verbleibende, teils kristalline Rückstand wird mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und zweimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Der nach vorsichtigem Abdampfen des Aethers verbleibende Rückstand

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wird im Vakuum unter 50 Torr fraktioniert. Die bei 60-61°/ 50 Torr destillierende Fraktion stellt das l-Methyl-3-eyclohexen-1-ylamin dar.

Das Hydro Chlorid, ""aus der" Base durch Zugabe der berechneten Menge wässriger Salzsäure und Eindampfen hergestellt und aus Isopropanol kristallisiert, schmilzt bei 246-247° unter Sublimation.

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Beispiel 4

2~Methyl~3-cyclohexen-l·^-ylamin-hydrocnlorid

110 g 2-Kethyl-3~cyelohexen-l-carbonsäure-methylester (Chem.Abstr. j6Q, 9162 d)., gelöst in 300 ml Aethanol, werden mit 55 g Hydrazin-hydrat 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird bis zur, beginnenden Kristallisation im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt und dann mit Eis gekühlt. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Petroläther gut gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet. Man erhält so farblose Kristalle des 2-Methyl~3-cyclohexen-l~carbansäurehydrazids vom Smp. 100-109° (Sintern ab 95°).

30 g des obigen Hydrazide werden in 230 ml Wasser, 27 ml konz. Salzsäure und 350 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und das Gemisch mit Eis-Kochsalz auf 0 bis -5° gekühlt. Unter langsamem Rühren wird eine Lösung von 16 g Natriumnitrit in 65 ml V/asser bei 0 bis 5° zugetropft, bis das Reaktionsgemiseh,Kaliumjodid-Stärke-Papier blau färbt. Hierauf werden die Schichten getrennt, die wässrige Phase mit 300 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und der erhaltene· Auszug mit der abgetrennten organischen Phase vereinigt.

Die so erhaltene Lösung des 2-Methyl-3-cyclohexen-lcarbonylazids wird mit einem Gemisch von 60 ml konz. Salzsäure und 190 ml Wasser unter Rühren und Rückfluss gekocht. Nach einer Stunde ist die Gasentwicklung beendet. Die Phasen werden

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BAD

getrennt und separat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand der Tetrachlorkohlenstoff-Phase, der noch nach Isocyanat riecht, wird nochmals mit der gleichen Menge wässriger .Salzsäure und 400 ml Xylolgemisch 3-4 .Stunden unter Rückfluss gekocht. Die salzsaure Phase davon wird -wiederum eingedampft. Der kristalline Eindampfrückstand wird mit dem ersten salzsauren Eindampfrückstand vereinigt, in ca. 15 ml Wasser gelöst und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 100 ml ,Aether extrahiert und die vereinigten Aetherauszüge über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Dann wird der Aether über eine 20 cm lange Vigreuxkolonne unter ca. 200 Torr abgedampft. Der Rückstand wird über eine 10 cm lange Vigreuxkolonne destilliert und ergibt 2-Methyl-3-cyclohexen-1-ylamin al'S farbloses OeI vom Kp. 75°/55 Torr. Diese freie Base, wird mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure in ' ihr Hydrochlorid übergeführt. Es schmilzt nach Kristallisation aus Isopropanol bei 160-165° (Sintern ab 155°).

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B e i s ρ i e 15

l-Methyl-S-cyclohexen-l-ylammoniumsalz der (l-Methyl-3-cyclohexen-l-ylamino) -methansulf onsäur e

10,3 g (l-Methyl-S-cyclohexen-l-ylamino)-methansulfonsäur e werden in 100 ml Isapropanol suspendiert und mit 5,6 g l-Methyl-S-cyclahexen-l-ylamin (vgl. Beispiel 3) versetzt. Man erhält eine Lösung, die man filtriert und dann am Rotationsverdampfer bei 30-40° Badtemperatur im Vakuum auf ca. 60 ml eingeengt und mit 30 ml Aether versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 10 ml eines Gemisches vonlsopropanol-Äether (1:1)^: gewaschen und unter 100. Torr getrocknet. Man erhält farblose Kristalle des obengenannten Salzes vom Smp. 123-125°.

Die als Säurekomponente benötigte (l-Methyl-3-cyclohexen-1-ylamino)-methansulfonsäure wird, wie folgt hergestellt:

9,4 g Natrlumbisulfit werden in 50 ml Wasser gelöst, bei 0-10° mit 7,5 g einer 37%igen, wässerigen Formaldehydlösung versetzt und eine halbe Stunde gerührt. Hierauf werden IQ₅I g l-Methyl-3-oyclohexen-l-ylamin langsam zugegeben. Es tritt starke Erwärmung ein und ein dichter, kristalliner Niederschlag fällt aus. Durch Zusatz von 30 ml Eiswasser und Kühlung von aussen wird die Temperatur der Suspension auf 0-5° gebracht. Bei einer Temperatur unterhalb 10° wird sodann mit 6-n. Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und noch 5-10

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Minuten gerührt. Der farblose Niederschlag wird, abgenutscht, zweimal mit 20 ml Eiswasser gewaschen und in Isopropanol (ca. 100 ml) suspendiert. Die Kristalle werden wiederum abgenutscht und zweimal, mit 50 ml Aether gewaschen. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur und 100 Torr erhält man farblose Kristalle der obengenannten Säure. Diese besitzen keinen scharfen Schmelzpunkt und werden roh weiter umgesetzt.

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Beispiel 6

2-Methyl~3-cyclohexen-l~ylammonium-salz der (2-Methyl-3-cyclohexen-1-ylamino)-methansulfonsäure -

16 g rohe, analog dem Nachsatz zu Beispiel 5 aus dem Amin des Beispiels 4 hergestellte (2-Methyl-3-;cyclohexen-lylamino)-methansulfonsäure Herden in 150 ml Isopropanol mit· 8,8 g 2-Methyl-S-cyelohexen-i-ylamin analog Beispiel 5 versetzt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit Aether versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht und mit Isopropanol-Aether gewaschen. Nach Trocknen schmilzt das 2-Methyl-3~cyclohexen-l-ylammonium~salz der (2*-Methyl~3-cycloliexen-l~ylamino) -methansulfonsäure bei 91-95° .

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Claims

Patentansprüche

lj_ Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Aminen der allgemeinen Formel I,

HH-R

η/Λ

in welcher

R eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II,

π -V Λ (ID

CO-OH
HHH' - "

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder diese Säure selbst nach, den Methoden von Hofmann, Curtius oder Lossen abbaut und gewünschten.-?alls das erhaltene AmIn der allgemeinen Formel 1 in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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2, Cycloaliphatische Amine der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R die dort angegebene Bedeutung hat, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren,

J_. Pharmazeutische Präparate zur Verhütung und Behandlung der Obesität, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem cycloaliphatischen Amin der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R die dort angegebene Bedeutung hat, und/oder mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Additions»- salz desselben mit einer anorganischen oder organischen Saure, in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen.

^. Verhütung und Behandlung der Obesität durch Verabreichung eines cycloaliphatischen Amins der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R die dort angegebene Bedeutung hat, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure.

5j>. Verhütung und Behandlung der Obesität durch Verabreichung eines Präparates gemäss Anspruch 3.

J₀R, GEIGY AoG,

1 O 9 84 Q /17 3 5