DE1645970A1 - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Hydraziyohimbane - Google Patents

Description

DR. I. M. MAAS DR. W. G. PFUFFEl ΓΑΤΕΝΤΑΝ WAlTl MÖNCHEN 21 UNGtISHSUASiS 2»

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American Cyanaisid Coapany, Wayne, Hew Jersey» t* St. A#

Verfahren aur Herstellung neuer substituierte?

jiiffibane

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydraziyohimbanen äer allgemeinen Formel

• β ei

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und deren Salsen» worin X die Gruppierung

R ein Wasserstoffatom oder eine Methoaygruppe, Q ein Wasserstoff ο tom, eine Methylgruppe oder niedere CarboeÄosygruppe, Y ein Wasserstoffatorn, einen niederen ülkylrest» eine Cyangruppe, einen Furfurylrest, einen Beneylrest oötr eine niedere Carloeüttosygruppe und η und m ganse Zahlen von O bis 2 bedeuten, deren Summe 2 beträgt, dadurch gekennseiehnet, daß man ein Yohlmbanon der Formel

ρ O

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worin R ein Waeeeretoffatom oder eine üethoxygruppe. und X' die Gruppe C=S bedeutet« irt der Z für 0 oder NH steht, mit Hydroxylamin-O-eulfoneäur® oder Chloramin In Gegenwart von Überschussigem Ammoniak umsetst und gegebenenfalls ein SäureedditiontselB bildet.

FUr die erfindungegemäßen Zwecke geeignete niedere Alkyl- und niedere Carboslkoxygruppen Bind solche alt bis au 6 Kohlenstoffatomen.

Die neuen Verbindungen» die erfindungegenäQ erhaltlich sind, sind Im allgemeinen weiße bis bräunliehe krietnlline Feststoff«, deren freie Baeen In organischen Ltieung*- mitteln, eum Beispiel niederen Alkenolen, Chloroform, Dimethylformamid, Dioatan Pyrldin und dergleichen, und deren S.lze in polaren Lösungsmitteln, sum Beispiel Woaaer und ' ■ niederen Alkunolen, löslich sind.

Die neuen Verbindungen gemäa,der Erfindung sind wertvolle ZentralnerTensystemdepressiva sowohl vom Typ der Huekelrelaxantien ale auch ö%r Tranquiliser mit geringer Soxieität und können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Es wurde gefunden, daß eie in dieser Weise rersbreicht, res.erpinähnliehe TranquiliEeraktivitftt in Tlengen

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Ton etwa 1 mg bis etwa 250 ng pro kg Körpergewicht aufweisen. Ferner haben einige der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, antibakterielle Eigenschaften·

Die Erfindung umfaßt ferner die nichttoxlechen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionesalze dieser neuen Verbindungen. Beispielhafte Säureadditionssalze sind beispielsweise die Hydro- tk chloride, Hydrobromide, Sulfate, Citrate, Tartrete und Suceinate-Zwar können die neuen Verbindungen sie solche verwendet werden, vorzugsweise werden sie jedoch in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze verabreicht, die leicht durch Behandlung mit einem oder zwei Äquivalenten Säure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, in einen geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden können·

Die neuen Verbindungen können durch Umsetzung eines geeignet " substituierten YohlBbsnon· alt Hydroxylanin-O-aulfonsäura oder Chloramin in Gegenwart von Überschüssig« Ammoniak leicht hergestellt werden. Typische Yohiabahone, die erfindungageaäS als Ausgangsstoffe fUr die Herstellung der neuen Hydra*iyohiabane verwendet werden können» sind beispielsweise Y.ohiBbsB-17-on_t 3-Epiyohlmban-17-on, Alloyohlmban-17-oib, 3-Eplailoyohlmban-17-on« Reeerpon, i.i-Methoxyalloyohimban-17-on, 16a-Hethylyohioban-17-on_t 18a-Yohlmban-17-on₀ Methyl-17-oxoyohieben-16ecarboxylat, Hethyl-n-Oxoyohimban-ISa-carboxylat« 17-Oxoyohlmban-

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Ιβα-carbonitrilo 18-l8obutylyohimban~17~on, 18-Benzylyohimban-17-on, 18-Benzyl-16a.-methylyohimban-1.7-oh;. 18-Purfuryl-16a~methylyohiinban-17-on, Yohimban-16-on, Methyl-18-ketoreserpat, Methyl-5~isO'~t.8~ketore8erpat und Methyl-11-methoxy-IS-oxo-J-epialloyohimban-iöa-carboxylat..

Die Umsetzung zwischen dem geeignet substituierten Yohimbunon und Hydroxylamin-0-aulfonsäure wird am besten in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol» Äthanol und de gleichen durchgeführt, jedoch können euch andere inerte organische Lösungsmittel angewandt werden. IUe Umsetzung wird ferner am besten in Gegenwart τοη überschüssigem Ammoniak entweder in Gasform oder in flüssiger Form vorgenommen. Die Reaktionstemperatur kann -75 bie 0⁰C und die Reaktionszeit 3 bis 24 Stunden oder mehr betragen. Man kann äquimolare Mengen des geeignet substituierten Yohimbanons und der Hydroxylamin-O-sulfonsäure verwenden, die besten Ergebnisse werden jedoch erzielt, wenn ein 'tberschuB an Hydroxylamin-0-sulfonsäure angewandt wird. Die Hydroxylamin-O-aulfOTisäure kann einer Lösung des entsprechend substituierten Yohimbanons entweder direkt in fester Form Q oder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel suspendiert

oo oder gelöst zugesetzt werden. Wenn die Umsetzung beendet

*> ist, können die Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt

¹^ werden, und das Produkt wird in einer wässrigen Base, zum O₀ Beispiel Natriumhydroxyd, K'illumhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd suspendiert. Dann wird das Hydr^sisFohimbanprodukt

mit einem geeigneten inerten Lösungβmittel, aum Beispiel

Chloroform, Benzol oder Toluol extrahiert und kann anschließend durch übliche Maßnahmen gereinigt werden. Die Hydroxylamin-O-aulfoneäure kann ferner ale Ammoniumealz oder als Suspension in flüssigem Ammoniak angewandt werden. Wenn in dieser Weise verfahren wird, kann das Reaktionsprodukt nach Verdampfen der Lösungsmittel direkt in ein inertes Lösungsmittel extrahiert und anschließend durch übliche-Maßnahmen gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1
Herstellung von 17~IIydraziyohimban

250 ml flüssiges Ammoniak werden unter Rühren zu einer Lösung von 5_e99 Yohimban-17-on in 1500 ml Methanol gegeben, die vorher mit Hilfe eines Trockeneie-Zceton-Badee auf -3O⁰C gekühlt wurde. Dann wird in einer Zeit von 30 Minuten eine Suspension von 3,50 g Hydroxylamin-O-eulfonsäure in 250 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Man IaGt die Reaktionemischung 4 Stunden lan£rührten und hält sie dabei bei -30⁰C. Dann wird das Kühlbad entfernt und die Reaktionsmischung weitere 18 Stunden lang gerührt. Die suspendierten Feststoffe werden abfil- .: triert und dreimal mit je 100 ml Methanol gewaschen. Durch

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Einengen der vereinigten MethanolfUtrate unter vermindertem Druck auf einem Waaeerbad wird als Rückstand ein brauner Peetatoff erhaltene der eine positive Stärke-Jodid-Reaktion gibt. Man löst den Rückstand in Chloroform und ohromatographiert die Lösung an einer Säure alt 250 g Kleaelaäuregel. Durch Eluieren mit Chloroform, das 1,5 f Methanol enthält, und Eindampfen der Eluate erhält nan 1,48 g Kristalle, die naoh Umkriatallialeren aus Chlorofora/Heptan 17-Hydraeinyohimban als weiBe Kristalle vom P. 233 - 235⁰C (Zsra.) liefern.

Andere Verbindungen, die nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden können, aind beispielsweise t

IT-Hydrasi^-epiyohiaban,

17-HydreEl-1i-methoxy-3-epialloyohimban, 17-Hydrasi-11-mBthoxyalloyohiaban« 17-Hydrazi-i6a-methylyohimban und

Methyl-17-tiydraEiyohimban-16a-oarboxylat..^v

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Beispiel 2 Herstellung von 17-HydragJyohimban

Eine Lösung von 2,50 g Yohimban-17-on In 600 ml Methanol wird auf O⁰C gekühlt und zu 300 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die Lösung wird mit Hilfe eines Trockeneis-Zceton-Bades auf -45⁰C gekühlt und dann unter RUhren in einer Zeit von 15 Minuten anteilweise mit 1,45 g Hydroxylamin-O-aulfonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang bei -45⁰C gerührt, worauf das KUhlbad entfernt und die Reaktionsmiechung 18 Stunden lang gerlihrt wird. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad zur Trockne ein und Verteilt den Rückstand «wischen 100 nl und 5 #-igem Natriumhydroxyd und 100 ml Dichlormethan. Die Dichlormethanlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt« Mn erhält 4,01 g eines bräunlichen Peststoffe, der eine positive Stärkö-Jodid-Reaktion gibt. Mit dem Rohprodukt wird eine Verteilungechromatographie an Diatomeenerde unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Heptan, Diohloräthan, Ν,Ν-Dimethylformamid und Wasser (45:25:15:3) durchgeführt. Das Produkt wird aus der Fraktion mit Maximum bei den 3,5-fachen Wert der Volume nkapazitat der Säule isoliert und aus Chloroform-Heptan um-

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kristallisiert, wodurch 17rHydrazlyohunban in Form weifier Kristalle rom F. 232 - 235°C (Zers.) erhalten wird.

Andere Verbindungen, die nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden können, sind beispielsweise:

17-Hydrazialloyohimban,

17-Hydrasi-18o-methylyohimban

Hethyl-17~hydraziyohlmban-18a-oarboxylat,

^-Hydraziyohimban-ISa-carbonitrll, 17-Hydraziyohimban-18a-carboxanilid und ^-Hydraziyohimban-iea-oerbox-p-toluidid.

Beispiel 3 Herstellung von 17-Hvdrasiyohimban

Eine Lösung von 2,50 g Yohimban-17-on in 400 ml Methanol wird unter RUhren auf O⁰C gekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Dann gibt man anteilweise 1,50 g Hydroxylamin-0-sulfonsäure in einer Zeit von 30 Hinuten su und hält dabei die Temperatur mit Hilfe eines Trockaneis-Aceton-Budes bei -5 bis -10°0. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei -5⁰C und dann weitere 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Bann engt man unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad zur Trockne ein und suspendiert den Rückstand in 50 ml 6n Ammoniumhydroxyd■> Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und zweimal mit je 25 nl

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tfeaeer gewaachen. Man lbat den Featatoff in 300 ml Äthanol bti 7O⁰C und filtriert die LOaung. Durch Einengen dea Filtrate unter vermindertem Druck auf einem Waeeerba* sur Trockne werden 1,$8g elnea bräunlichen Featatoffe erhalten* Umkristalliaieren aua Äthylacetat liefert mit Xthylacetat aolvatiaiertea 17-Hydraziyohimban ale bräunliche Kristalle vom F. 213 - 215⁰C (Zera.). Andere Verbindungen, die nach der oben beschriebenen Arbeltsweiae hergeatellt werden können, eind Deiapieleweiee:

17-Hydrasi-18-iBobutylyohiaban, 17-Hydraei-18-bensylyohlaban, 17-Hydrasi-18-benEyl~16a-methylyohimban«und 17~Hydrazl-18-furfuryl-i6a-methylyohiaban·

Beiapiel 4
Herateilung von 16-HydragJyohiaban

200 ml flUaaigea Amaoniak werden unter Rühren au einer Lu-Bung von 2,50 g Yohimban-16-on in 1000 Bl Methanol gegeben, s. die vorher mit Hilfe einea Trockeneia-Zceton-Badea auf -30°C gektihlt wurde. Dann gibt man 2,89 g Hydroxylamin -0-aulfonaäure zu 200 ml flUaalgem Ammoniak und aetst die erhaltene Miachung der geklihlten Lösung V₀Ii Yohiaban-16-on in einer Zeit von 30 Minuten au. Die Reaktionamiachung wird 4 Stunden bei -30°C . gerührte worauf daa Kühlbad entfernt und die Reaktionamiachung weitere 48 Stunden gerührt wird. Die auapendierten Featatoffe

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werden abfiltriert und dreimal mit je 100 ml Methanol gewaschen. Durch Einengen der vereinigten Methanolfiltrate an? einem Wasserbad unter vermindertem Druck werden 2,67 g einee bräunlichen Feetstojue gewonnen, der eine positive Stärke-Jodid-Reaktion gibt. Der Feetetoff wird in Dichlormethan gelöst und an einer Säu?-e mit 100 g Kieselsäuregel chromatographiert- Dur»h Eluieren mit Di chi ο rme than, das 2 i» Methanol enthält, und Eindampfen der Eluate erhält man 1,22 g weißer Kristalle, die aus Xthanol zu 16-Hydreziyohimban vom P. 223 - 225⁰C (Zere.) umkrietallieiert werden.

Beispiel 5 Herstellung von Methyl-11.17a~di»tthoxy-18>hydraEi-3^tpialXoyo*«

himban«16B~OBrlorrlat

Eine Lösung von 2,07 g Methyl-11,
3-epialloyohimban-16B-carboxylat in 200 ml Methanol wird auf -5⁰C gekühlt. D-.nn werden 50 ml flüssiges Ammoniak «ugeeetet, und die ReaktionRmischung wird eine Stunde bei -15⁰C gerührt* Diese Mischung wird in einer Zeit von 30 Minuten anteilweise mit 2,84 g Hydroxylamin-0-eulfoneäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei -10 bis -15⁰C ge-'kühlt. Man filtriert die suspendierten Feststoffe ab und engt das Methanclfiltrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wodurch 2«93 g eines orangefarbenen Festetoffs erhalten werden,

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BAD

Stärke der eine positive-Jodid-Reaktion gibt. Umkriβtallieieren liefert Methyl-11,17a-dimethoxy~18-hydrazi-3-Qpialloyohimb8n-16ßcarboxylate

Andere Verbindungen, die nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden können, sind beispielsweise!

Nethyl-11_t17a>dinethoxy-18-hydraeialloyohimben-i6ß-carboxylat und

Methyl-11- *thoxy-IS-hydraei-S-epialloyohlaban-16a-oarboxylat.

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Claims (1)

1. Patentanapr ti c h e

   Verfahren zur Herstellung von neuen Hydraeiyohimbdn der allgemeinen Formel

   und deren Salzen, worin X die Gruppierung

   Cd.

   R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, Q «in Waseeratoffatom, eine Methylgruppe oder eine niedere Carboalkoxygruppe, Y ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylreat, eine Cyangruppe, einen Purfurylrest, einen Benzylreat oder einen niederen Carboalkoxyrest und η und m ganze Zahlen von

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   O bis 2 bedeuten, deren Summe 2 beträgt, dadurch gekenn· reiohnet, daß man ein Yohimbanon der formel

   ...II

   worin R ein Waaeeretoffatom oder eine Methoxygruppc und X* die Gruppe OZ bedeutet, in der 2 für O oder XB steht, mit Hydroxylamin-O-aulfona&urc oder Chloramin in Gegenwart ron Übe rechtie β igen Ammoniak umaatst und gegebenenfalls ein Säureaddltionaaalz bildet.

   2ο Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, daB man Yohimban-16-on mit Hydroxylamin-O-aulfonaäure oder Chloramin in Gegenwart von UberaohliBaigem Ammoniak tu 16-Ifydrasiychimban umaetat und gegebenenfalle ein nichttoziaohaa

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   Säureadditionssals bildet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenneelehnet, daß man Yohimban-17-on mit Hydroxylamin-O-eulfoneäure oder Chloramin in Gegenwart von Überschüssigem Ammoniak zu 17-Hydraciyohimban umsetzt und gegebeoenfalle ein nichttoxiachee Säureadditioneealts bildvt-

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