DE1645907A1

DE1645907A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Phenantridons

Info

Publication number: DE1645907A1
Application number: DE19661645907
Authority: DE
Inventors: Rodway Ronald Ernest; James John William
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1965-04-20
Filing date: 1966-04-16
Publication date: 1970-07-16
Also published as: ES325546A1; GB1135947A; FR5762M; SE320968B

Description

worin R, R₁ und R₂ jeweils für ein Wasserst off atom oder einen Iiethylrest stehen? R^ und R₄ jeweils ein Wasserstoxfatorn, ein niederes Alky!radikal, ein Cycloalkylraciikal oder ein Aralky!radikal bedeuten, oder R^ und R₄ suaammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, wobei dieser Hing ein weiteren Heteroatom wie Sauerstoff oder Btickatoff enthalten kann, [und wobei dieaea weitere ütickst'offatom durch, ein

009029/1600 Unterlagen witi&%m,s rjr,ι satz3 awÄn<jsrunaiaii.*4»a.

niederes Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal substituiert sein kann); und R, und Rg jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, Zyanid- oder Sulphamoyl-G-ruppe stehen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt der Ausdruck "niederes Alkyl» gesättigte und ungesättigte Alkylradikale mit Ms zu 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Diese Phenanthridon-Derivate können im Sinne der Erfindung entweder als solche oder bevorzugt in Form von ungiitigen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen angewendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel-I, wobei R, R.| und R₂ die obige Bedeutung haben; R₅ und R. jeweils für ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl- oder Aralkylradikal stehen oder R₇ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom enthalten kann: R^ die obige

hat ' b ^to

Bedeutung/und Rg für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest oder den Trifluormethylrest steht.

Besonders bevorzugt ist gemäß der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei R, R₁, R_? und Rg Wasserstoffatome bedeuten; Iu und R, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl- oder Aralky!radikal stehen oder R, und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, und R, für ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, Nifcx'o-, Amino- oder Hydroxyl-Gruppe steht.

Wenn R-, und R. Emaammen mit dem dtuui b verbundenen Stickstoffatom einen heterocyel /La ο he η Ring bilden, iiol. i, dieser Ring vor-

iot) b-7 iilu^atoiiui enthalten*

009329/1800

Es wurde gefunden, daß die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen der Formel I wertvolle biologische Eigenschaften besitzen, d.h. diese Verbindungen können über das zentrale nervensystem als Anti-Depressiva wirken. In dieser Weise wirkende Verbindungen können eine sehr wertvolle therapeutische Verwendung als potentielle pRjehotropische Drogen finden.

Es wurde gefunden, daß die-Verbindung, bei der R, 1L· , R, und 'Rr Wasser stoff atome bedeuten und R_r und R, für Methylreste stehen, ein pharmakologisches Profil aufweist, das Ähnlichkeit zeigt mit gewissen Substanzen, die auf das zentrale nervensystem depressiv einwirken, sowie mit gewissen Substanzen, die das zentrale Hervensystem stimulieren. Diese Verbindung kann daher als besonders wertvoll zum Anheben der Gemütsverfassung angesehen werden.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurden untersucht. Es wurde dabei gefunden, daß sie aktiv sind in der Versuchsmethode, die von Chen and Bonner, J.Pharm. Exp. !Eher. ₇ 151, 179 (1^61) beschrieben äst, um die durch Reserpin in Hausen induzierte Ptose zu bekämpfen. Dice ist ein Test, der eine Aktivität hinsichtlich der Stimulierung des zentrale}.¹ Nervensystems bestätigt. Es wird dazu weiterhin verwiesen aiii Dauby et al., Ked. Pharmacol. Exp. (1961), 12, 399 und HalIiwell et al., Brit. J. Pharmacöl., (1964), 2^, 33O-3bO.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb ebenfalls pharmazeutische Präparate, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff mindestens eine aktive Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff hierfür enthalten.

Die Verbindungen bzw. Präparate gemäß der Erfindung werden vorzugsweise oral, rectal oder parenteral verabreicht in Forin von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen.

009829/1800

au diesem Zweck werden Präparate vorteilhafterweise in sogenannten Dosis-Einheits-Formen verabreicht, in denen jede Dosis-Einheit vorzugsweise Oo "bis büO mg, "besonders "bevorzugt 2 "bis 1iO mg und ganz "besonders "bevorzugt 4 "bis 80 mg an aktivem Bestandteil enthält. Der Ausdruck "Dosis-Einheit", wie er im Sinne der vorliegenden Erfindung verwendet wird, "bedeutet eint physikalisch "bestimmte Einheit, die eine individuelle Ilenge an aktivem Bestandteil in Mischung mit einem pharmazeutischen Terdünnungsmittel hierfür oder in anderer Weise zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, wobei die Menge an aktivem Bestandteil derart ist, daß eine oder mehrere Einheiten üblicherweise für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden, oder daß, im Falle von zerteilbareii Einheiten die gekerbten Tabletten mindestens ein Bruchteil wie die Hälfte oder ein Viertel einer zerteilbaren Einheit benötigt wird für eine einzelne therapeutische Verabreichung.

Aus den obigen Ausführungen ist ersichtlich, daß eine Dosis

Einheit eine einheitliche Dosis zur Verabreichung an eine Person oder ein Tier sein kann. Es ist jedoch allgemein bekannt, daß mehrere Dosis-Einheiten pro Dosis verabreicht werden können. Um eine größere Beweglichkeit in dieser Beziehung zu haben, ist es häufig nützlich, kleine Dosis-Einheiten herzustellen, die einzeln oder in einer Mehrzahl verabreicht werden können, um so die gewünschte Einheits-Dosis auszumachen. Es ist natürlich beabsichtigt, daß die Einheits-Dosis angepaßt ist dem Gewicht der Person oder des Tieres, an die das Präparat verabreicht werden soll.

Beispielsweise kann bei der Verabreichung an Hausen die Einheits-Dosis im O.t> bis büO mg-Bereich liegen, vorzugsweise zwischen 2b und 1bO mg/kg. Bei größeren Tieren wird normalerweise eine niedrigere Einheits-Dosis pro Kilogramm verwendet, wie dies allgemein üblich und bekannt ist.

Die Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen in

009829/1800

— (J —

der- Regel aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I im Gemisch mit einem !Prägerstoff, oder verdünnt durch einen Trägerstoff, oder eingeschlossen oder eingekapselt durch einen Träger in Form einer Kapsel, eines Beutels, eines Kachet, eines Papiers oder eines anderen Behälters. Ein Trägerstoff, der als Vehicle, Excipiens oder Verdünnungsmittel für den aktiven therapeutischen Bestandteil dient, kann ein fester, haibfester oder flüssiger Stoii" sein.

Einige Beispiele für l'rugerstoi'fe, die für die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Calciui.:phosphat, flüssiges Paraffin, Cocosbutter, Kakaobutter, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Syrup B.P., Methylcellulose, Hatriumlaury!sulfat, Polyoxyäthylensorbitmonolaurat und Methyl- und Propy!hydroxybenzoat.

Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Phehantridons der allgemeinen Formel I, nach dem ein Phenanthridon der Formel

II

wobei R und Rr die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel

Ί - GH
R

CH
R₁

GH

III

worin R, R. und R₂ ^ie ^⁰* Formel I angegebene Bedeutung haben, Y ein GhIor-, Brom- oder Joäatom oder

-6-

009329/1800

™~ Ö "*™

1645SC7

ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet und X für ein- Chloratom oder eine Gruppe dex· Formel

- H

17

worin R., und H, die in Formel I angegebene Bedeutung haben,

steht, wobei Y für ein Bromatom steht, wenn X ein Chloratom bedeutet,

umgesetzt wird. Diese Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsraittels wie Natriumhydroxid, IJatriuiuaiaid und Phenyllithium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmit telgemis ches wie Birne tliy If onaaniid, Benzol und Toluol durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel III verwendet wurde, bei der X ein Chloratom bedeutet, wird das erhaltene Produkt anschließend mit einem Amin der Foriiel

HlT

worin R~ und R. die bei Formel I angegebene Bedeutung haben,

umgesetzt. Wenn die Herstellung einer Verbindung der Formel I gewünscht wird, bei der R^ und/oder R, Wassers toffatoame toedeuten, und diese Verbindung nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren nicht erhalten wird, wird anschließend dieentsprechende Verbindung der Formel I, in der R^ und/odei* fi, ein Aralkylradikal wie ein Benzyl- oder 2-Furfurvlradikal bedeutet, unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoil in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Palladium oder A-Kohle reduziert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein Verfahren

-7-

009823/1800

1645S07

zur Herstellung von "biologisch aktiven "beziehungsweise therapeutisch -wertvollen Derivaten des Phenanthridons der allgemeinen Formel

!H-OH-OH-H

I I

R R- Ro

worin R, R₁ und Rp jeweils ein "Wasserstoffatom oder den Methylrest "bedeuten, R, und R, jeweils für ein "Wasserstoffatom oder für einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Rest stehen, oder zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring "bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten kann, wobei ein derartiges weiteres Stielißt off atom durch einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Rest substituiert sein kann, und R₁ und Kg jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Trifluorine thy 1-, llitro-, Amino-, Hydroxyl-, Cyanid- oder Sulfamoyl-Gruppe stehen,

und von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenanthridon der Formel

II

worin R₍ und Rg die gleiche Bedeutung haben, mit einer Vex'bindung der Formel

009829/1800

CH - CH - CH - X

1645207

worin R, R₁ und R₂ die obige Bedeutung Traben, Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonylory-Rest steht und X ein Chloratom oder eine Gruppe der Formel

worin R^ und R_y, die obige Bedeutung haben,

darstellt, wobei Y für ein Bromatom steht, wenn X ein Chloratom ist,

in Gegenwart eines Kondensat!onsmitteis umgesetzt wird, anschließend im Falle der Verwendung einer Verbindung der P or tu öl III, in der X ein Chloratom bedeutet, das erhaltene Produkt mit einem Amin der Formel

R,

HlT

worin R₅ und R₄ die obige Bedeutung haben,

umgesetzt und danach, falls eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der H^ und/oder R ein Wasserstoffatom bedeuten und diese Verbindung nach dem bisherigen Verfahren, nicht erhalten wurde, die entsprechende Verbindung der Foruol I, in der R^ und/oder R^ ein Aralky!radikal bedeuten, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzung nut der gewünschten Säure in ein Bäureadditionssals überführt wird .

Die gemäß der Erfindung horste!J baren Halse der Verbindungen

009829/1800

BADORJGiNAL

1645807

der Formel I sind insbesondere Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch annehmbare, ungiftige Additionssalze mit geeigneten Säuren, a. B. Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie organischen Carbonsäuren, beispieslweise Essigsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, nikotinsäure oder Isonikotinsäure, oder organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, ii.thans ulf ons äure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Iiaphthalin-2-sulfonsäure. Heben der Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gehört auch die Herstellung von anderen Säureadditionasalzen zum Gegenstand der Erfindung. Diese können als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung anderer beispielsweise pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze dienen. Sie können auch nützlich zur Identifikation, Charakterisierung oder Reinigung der Basen sein.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann in die freie Verbindung nach an sich bekannten Verfahren überführt v/erden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser. Geeignete derartige Verbindungen sind Metallhydroxyde, beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde wie Iiithiumhydroxyd, ITatriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, oder Kalziumhydroxyd, sowie Metallcarbonate wie Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonate oder Hydrogencarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Kalziumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak, oder Hydroxyl!onenaustauscher sowie sonstige geeignete Reagenzien.

Ein nach dem Vorfahren gemäß der Erfindung hergestelltes Säureaddi tionsaalz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz nacn an sich bekannten Verfahren überführt werden, lach derartigen Verfauren kann beispielsweise ein Salz einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, beispielsweise Natrium-, Bariumoder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Verdünnunga-.-,

009829/1800

mittel "behandelt werden, in dem ein sieb bildendes anorganische Salz unlöslich ist und somit aus dem Reaktionsmedium ausgeschieden wird. Ein Säureadditionssalz kann in ein anderes Säureadditionssalz auch durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher überführt werden.

Eine freie Verbindung kann in ein Säureadditionssalz nach an sich "bekannten Verfahren überführt werden. Derartige Verfahren sind beispielsweise die Umsetzung der Base vorzugsweise in lösung in einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung mit der geeigneten Säure oder einer Lösung dieser Säure oder mit einem Ionenaustauscher unter Isolierung des gewünschten Salzes, das in Form eines Hydrates oder mit einem Gehalt an Kristall-Lösungsmittel erhalten werden kann.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1t

5-(3'-Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlöridinonohydrat

40 g (etwa 0,2 Mol) Phenanthridon wurden portionsweise zu Natriumhydrid (9,5 g einer bO^igen Dispersion in Öl : etwa 0,2 Mol) gegeben, das in eine Mischung von 160 ml Dimethylformamid und 40 ml Benzol suspendiert war. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Mischung auf einem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt. Dann wurden 24,2 g (etwa 0,2 Mol) frisch hergestelltes Dimethylaminopropylchlorid zugegeben und die Mischung auf einem Dampfbad etwa 5 Stunden lang erhitzt. Anschließend wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und in überschüssiges Wasser gegossen. Die gebildete rohe Base wurde durch Itherextraktion, anschließende Rückextraktion mit verdünnter Salzsäure (etwa 2,5 N), Alkalisierung, Rückextraktion mit Ither und schließliche Entfernung des Lösungsmittels isoliert. Das rohe Hydrochlorid, das durch Behandlung einer ätherischen Lösung dieses Produktes mit ätherischer Salzsäure erhalten wurde, wurde in Wasser gelöst und die AIkkalisierung, Extraktion und Salzbildung wiederholt. Um-

009829/1800

kristallisation des rollen Salses aus einer absoluten Alkohol/ Äther-IIischung er^ab b-(3' -Diniethylaiiiinopropyl) phenanthridonh,ydrochloridmonoh;ydrat, vom Schmelzpunkt 22i?-226°C. Die Analyse dieser Verbindung ergab die folgenden Ergebnisse:

C₁₀H₂₁ClN₂O-H₂O

gefunden
berechnet

64.6

64 .6

6.8
6.93

10.b 10.6

8.37

Beispiel 2:

t>-( 3' -Dimethylaminopropyl) phenanthridon

Eine wäßrige Lösung des gemäß Beispiel 1 hergestellten Hydrochlorid-Salaes wurde mit verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die durch Verdampfen des Äthers erhaltene rohe Base wurde aus Petroläther umkristallisiert (Siedepunkt 40-60 C), wobei 5-(3^f-Dimethylaminopropyl) phenanthridon vom Schmelzpunkt 83-&4,i)°C erhalten wurde. Die Analyse dieser Verbindung ergab die folgend en Ergebrri s se:

(~i(c'\ Tt ( c- \ TT ( of, \

gefunden 77.1 berechnet 77.2

7.22
7.17

9.9b 9.99

eispiel 3: jj-(3^f -IJ-Benzyl-il-inethylaminopropyl) plienantliridonhydrochlorid

19,b g (0,1 Iiol) Phenanthridon wurden portionsweise su Hatriuiiihydrid (4,8 g einer Dispersion in Öl; 0,1 Hol) gegeben, daß in einer Mischung von 100 ml Dimethylformamid und 10 ml Benzol suspendiert war. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Lösung eine Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. 19, g (0,1 Mol) H-Benz^l-N-meth_<yl-3-chlorpropjlamin wurden au der Lösung gegeben und die Mischung auf einem Dampfbad 21 Stunden lang erhitzt. Dann wurde abgekühlt und filtriert. Das PiItrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und in über-

schüssiges Wasser gegossen. Die rohe haue wurde durch -12

009829/1800

Ätherextraktion und anschließende Rückextraktion mit verdünnter Salzsäure (etwa 2,!? II), Alkalis ieruiig unter Verwendung von Natriumhydrogenearbonat und endgültige Rückextraktion mit Äther isoliert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das verbleibende Öl in trockenem Äther wieder aufgelöst und das rohe Salz durch Zugabe von ätherischer Salzsäure ausgefällt. Nach Umkristallisation zunächst aus Methylethylketon und dann aus absolutem Alkohol/Äther wurde das b-(3^l-Ii-Benz_<yl-Ii-methylaminopropyl) phenaiithridoiihydrochlorid vom Schmelzpunkt 211-213°C erlia.lten. Die Analyse diesel* Verbindung ergab die folgend en Erge bni s s e:

	73-	H(	9.	II (	*ίά.*
gefunden	73-	6,	9.	6.	4b
CpJIp, NpClO berechnet		6,		7.	13
Beispiel 4:	L
!?-(3' -Methylaminopropy	,0		.1b	id
	.4		.02
	.41
	1) phenanthrid onhydrochlor

Eine Lösung enthaltend 8,fa g (ü,ü2 Mol) b-(3^f-N-Benzyl-II-methylaminopropyl) phenanthridonhydi'ochlorid in einer Mischung von 100 ml absolutem Methanol und 1bO ml absoluten Äthanol wurde unter einer Atmosphäre Druck unter Verwendung von 0,2 g eines Palladium/A-Kohlekatalysators hydriert. Zum Ingangbringen der Reaktion war ein gelindes Erwärmen erforderlich. Nach Beendigung der Hydrierung wurde die Lösung filtriert und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das"erhaltene rohe Produkt wurde unter einer Äther/ Aceton-Lösung granuliert und schließlich zweimal aus absolutem Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei ij-(3'-Methylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 23b-240 C erhalten wurde. Die Analyse dieser Verbindung ergab die folgenden Ergebnisse:

gefunden 67.3 6.40 11.9 8.60

0 bereclmet67.4 6.32 11.7 9.2f>

-13-

009829/1800

Beispiel 5 t

5-/5*-( 4"-Methyl-1 "-piperazinyl) propyl^ phenanthridondihydrogenmaleinat

15,5 g (etwa 0,08 Hol) Phenanthridon wurden portionsweise zu liatriumhydrid (3,8 g einer 50$üuigen Dispersion in Öl; etwa 0,08 Hol) gegeben, das in einer Mischung von 100 ml trockenem Dimethylformamid mit 10 ml trockenem Benzol suspendiert war. Die Mischung wurde während der Zugabe gründlich gerührt und dann auf einem Dampfbad etwa 30 Minuten lang erhitzt. 17g (etwa 0,1 Mol) 1-(3^f-Chlorpropyl)-4-methylpiperazin wurden zu der obigen Lösung unter Rühren zugegeben und die erhaltene Mischung wurde etwa 17 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. ITach Abkühlen wurde das erhaltene Produkt filtriert, das FiI-trat auf ein kleines Volumen konzentriert und in überschüssiges Wasser gegossen. Die rohe Base wurde durch Äther-Extraktion, anschlieiBende Rückextraktion mit verdünnter Salzsäure (etwa 2,ρ H), Alkalisierung, Rückextraktion mit Äther und schließliche Entfernung des Lösungsmittels isoliert, wobei die rohe Base als Öl anfiel.

7j7 g (etwa 0,023 Mol) dieser rohen Base wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu 5,4 g (0,046 Mol) Maleinsäure in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde etwa 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur (20-23 C) stehengelassen. Das ausgefallene rohe Salz wurde abfiltriert und aus IJitromethan umkriBtallisiert, wobei 5-/5^l-(4"-Methyl-1"-piperazinyl) propyl^" phenanthridondihydrogenmaleinat vom Schmelzpunkt 185-188⁰C (Zers.) erhalten wurde. Die Analyse dieser Verbindung ergab die folgenden Ergebnisset

	QM	HM	JM
gefunden	61.2	5.88	7.19
berechnet	61.4	5.86	7.4

-14-

009829/1800

Beispiel 6;

ί>-(3'-Dimethylaminopropyl)^-chlorphenanthridonhydrochloridhydrat

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,4 g einer bO^igen Dispersion in Öl; etwa 0,029 Mol) in einer Mischung aus 7ί? ml trockenem Dimethylformamid mit 15 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren 6,2 g (0,027 Mol) 3-Chlorphenanthridon gegeben und die Mischung eine halbe Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. 3,6 g (etwa 0,03 Mol) frisch hergestelltes Dimethylaminopropylchlorid wurde dann zu der Lösung gegeben und die Mischung 8 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, nach Abkühlen wurde die erhaltene Mischung filtriert. Daa PiItrat wurde konzentriert und in überschüssiges Wasser gegossen. Die erhaltene rohe Base wurde durch Ätherextraktion, anschließende Rückextraktion mit verdünnter Salzsäure (etwa 2,b N), Alkalisierung, Rückextraktion irLt Äther und sciiließliche Entfernung des Lösungsmittels isoliert. Das durch Behandlung einer Acetonlösung dieses Produktes mit ätherischer Salzsäure erhaltene rohe Hydrochlorid wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab nach Trocknen bei 110⁰C 5-(3*-Dimethylaminopropyl) -3-chlorphenanthridonhydrochloridhydrat vom Schmelzpunkt 223-226⁰O. Die Analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

gefunden

C₁₈H₁₉Ol N₂O.HOl.1 1/2 H₂O

berechnet

6.18

6.13

7.69 19.1 7.4

16.75

Beispiel 7:

5-(3'-Dimethylaminopropyl)~2-nitrophenanthridon

Zu in trockenem Dimethylformamid (150 ml) und trockenem Benzol (30 ml) suspendiertem Natriumhydrid (4,5 g einer 50$igen Dispersion in Öl; etwa 0,94 Mol) wurde unter Rühren 2-nitrophenanthridon (22,4 g; 0,93 Mol) zugegeben und die Mischung auf einem Dampfbad etwa 1/2 Stunde lang erhitzt. Zu dieser _.ju

009829/1800

Lösung wurde frisch hergestelltes Dime thy laininopropylchlorid (1.⁽) g; etwa 0,12 Hol) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang auf etwa öO 0 erhitzt. Das Produkt wurde kalt filtriert und das Filtrat konzentriert und in überschüssiges V/aßser gegossen. Die rohe Base wurde durch Extraktion mit Iiethylenchlorid und schließliche Granulation unter Petroläther (Siedepunkt 4U-(So⁰O) isoliert. TJmkristallisati on aus Aceton und Petroläther (Siedepunkt 4Ü-60 C) ergab die reine Base vom Schmelzpunkt. 113-114 C. Die Analyse dieses Produktes ergab die folg end en Ei'g ebn i s s e:

H(ff) iiLhl

gefunden 66.2 6.10 12.9

C₁₆H₁₉II₅O₅ berechnet 66.5 5·8ϋ 12.9

Beispi el 8:

5-( 3^f -Dirne th;, laminopropyl)-2~nltrophenanthridonhydrochl orid -monohydrat

Eine acetonische Lösung der gemäß Beispiel 7 hergestellten Base wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Dao erhaltene rohe Hydrochlorid wurde aus iithanol umkristallisiert, wobei b-( 3' -Dimethylaiainopropyl) -2-nitrophenanthrid onhydrochloridmonoh;drat erhalten wurde, das₅ naciidem es unter normalen atmosphärischen Bedingungen ins Gleichgewicht gebi"aciit viorden war, einen Scnmelzpunkt von 284-286 C aufwies. Die Analyse dieses Produktes ergab die folgenden Ergebniese:

H(^) Cl(fl)

gef. i>6.ij 5.Ö0 11.2 9-41

⁰18^H19^N3⁰2'^HGl*^H2° ^⁹ ^ ⁹³ⁱ

Die in den Beispielen 1-8 beschriebenen Herstellungsverfahren können natürlich vom Durchschnittsfachmann zur Herstellunganderer neuer Verbindungen, die von der allgemeinen Formel I umfaßt v/erden, abgewandelt v/erden.

-16-009829/ 1800

16459Ü7

Bei s

9?

-i-{3 ^! -Dimethyl am j nopropyl)-phenanthrid ⁰¹ⁱlij7iX^" l22Ji

Oo g ^-(S'-Clilorpropyl) plienanthridon in ätlianolis ehern Di*- methylamin (etwa 2 nil einer 55^i gen Lösung)wurden in einem verschlossenen Rohr acht Stunden lang auf ^u-IOu C ea:hitst. Das erhaltene Prod übt wurde sur Trockene eingedampft, mit ver dünntem wässrigen J:Jatriumh;vdrozid alkalisch gemacht und mit Äther eztrahiert«. Dan Hydrochloric!, das durch Behandlung de;:' getrockneten Äther-Eztrakt mit ätherischer;. Ghlorwasserstolf erhalten wurde, wurde aus iith^nol-jither umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt mit F. 226-226⁰C erhalten wurde«,

Beispiel 10:

ITacli dem in Beispiel 3 l^escln-ie!jenen Yerfahrc-n v-urde ^-(5'· GhI orprop_t7l)plienantLn?,i.rl on wit Ii-B encyl-H-ine thy le lain ui,■;'-;<setct, wobei nach Behandluij^; mit ätherischem Chlorwacnerct· und Umfcri π tallisati '·η a us 1 Ikoho]./Äther ^-( 3 ' -IT-Benzy 1-lime tliy land υ oj)ropy 1) ph enanthrid onhy droc iil orid , T¹. 21U-213 ⁰C erhalten wurde.

Die Y(¹Jbindung von 100 ml absolutem I-e de unter einem Drue von 0.2 g Palladium war ei ι« geringes Lr (lang au bringenc IUi Lösung filtriert <n:< eingedampft« Das er Α th e r/A c e t on-Lö 3 m~: -, Äthanol/Äther umln/ ■ ph enantli rid onliy ü r- e-

-:ΐ fc'pici 10, geiöat in einem ijeujcrh ^m? -^iio] UDd ']Vj ml absolutem !thanöl, ν.'ί-τ-von tinea: Atmospliäre unter Verwendung l:tivkoiile alß Katalysator hydriert. En irnen erforderlich, um die Reaktion in

Beendigung der Hydrierung wurde üic unter "/Rpmindertem Druck zur 'J'3/ockene itene ro]^ Produkt wurde unter einer ranuliert und schließlich aue absolutt-u allisiert, wobei :>-( 3' -Ht?tiiylaniinοj>rop₍", 1) ori.d . F. 25&~2'iO'C erhalten wurde.

Nach dew in Beir-;};-OhI orpropyl) phr-.^

i> Veriahren wuroe ^--(3^f~ ti:-."ipiperoain ui»-vi,i$o'i-i.;t,

O 3 B 2 ί ι /18 0 0

BAD OBIGfNAL

yjbuL die rohe Base 2-(3'-C 4"-Methyl-'! "~piperazinyl)-propyl~ phouanthridon erhalten vmrde. Diese rohe Base wurde in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde zu 5 »4 g Maleinsäure in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben» nachdem das Gemisch 16 οbunden lang stehengelassen worden war, vmrde das Dihydro gerimaleat sal ζ abfiltriert und aus llitromethan umkristalli· aiert. Es besaß dann den Schmelzpunkt von 185-188 C (Zersetzung) .

Unter Verwendung ähnlicher Herstellungsverfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

r>-(3^!-Dibenz7laminopropyl) phenanthridon, 1» 136-7⁰C ^-(3'-Aminopropyl) phenanthridonhydrochloridmonohydrat

F. 265-7°G

2-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-bromphenanthridonhydrochloridmonohydrat F. 225-8⁰C.

In den nachfolgenden Beispielen wurde als aktive Komponente beispielsweise das 5-(3'-Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid verwendet. Diese Verbindung kann natürlich ganz oder teilweise in diesen Beispielendurch andere aktive Verbindungen der vorliegenden Erfindung ersetzt werden.

Beispiel 15;

Tabletten, die jeweils die folgende Zusammensetzung hatten, wurden wie nachfolgend beschrieben hergestellt:

5-(3'-Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid

Lactose

Maisstärke, getrocknet Hatriumlaurylsulfat Magnesiumstearat

48.15 mg

41.5 mg 0.05 mg 0.3 mg

Es wurde eine Stärkepaste hergestellt, die 4·5 mg Maisstärke in 45 ml Wasser enthielt.

-18-

009829/1800

Das·5-(3'-Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid, die Maisstärke (29 mg), Uatriumlaury!sulfat und Lactose wurden durch ein B.S'. Ir. 44 Sie"b getrieben und gut miteinander vermischt. Das Pulvergemisch wurde mit der Stärkepaste zu einer Masse verarbeitet, und die Masse wurde durch ein B.S. Nr. mesh-Sieb granuliert. Das Granulat wurde bei 40⁰O getrocknet und durch ein B.S, Ur. 16 mesh-Sieb getrieben. Der restliche · Teil der Maisstärke und das Magnesiumstearat wurden durch ein B.S. Nr. 60 mesh-Sieb getrieben, mit dem getrockneten Granulat vermischt, und das erhaltene Gemisch wurde schließlich zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg verpreßt.

Beispiel H:

Tabletten, die jeweils die folgende Zusammensetzung hatten, wur

den wie nachfolgend beschrieben hergestellt:

5-(J¹-Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid 50 mg

Lactose 123.8 mg

Maisstärke, getrocknet '12b mg Uatriumlaurylsulfat 0.2 mg

Magnesiumstearat " 1 mg

Es wurde eine Stärkepaste hergestellt, die 14 mg Maisstärke und 140 ml Wasser enthielt. ~ ~.

Das 5-(3'-Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid, die Maisstärke (87 mg)» Uatriumlaurylsulfat und Lactose wurden durch ein B.S. Ur. 44 mesh-Sieb getrieben und gut miteinander vermischt. Das Pulvergemisch wurde mit der Stärkepaste zu einer Masse verarbeitet, und die Masse wurde-durch ein B.S. Ur. 12 mesh-Sieb getrieben. Das Granulat wurde bei 40⁰C getrocknet, durch ein B.S. Ur. 16 mesh-Sieb getrieben und mit dem restlichen Anteil der Maisstärke und dem Magnesiumstearat, die beide durch ein B.S. Ur. 60 mesh-Sieb getrieben waren, vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde schließlich zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg verpreßt.

-19- ·

9829/1800

Beispiel Tbi. ....".

Kapseln mit jeweils der folgenden Zusammensetzung wurden wie nachfolgend beschrieben hergestellts

5~(3^f-Dimethylaminopropyl) phenanthrid on-, hydrochlorid 25 mg

Lactose 175 -mg

Das 5-(3¹~Bimethylarainopropyl) phenanthridonhydrochlorid und die Lactose wurden durch ein B«S. Nr. 44 meBh-Sieb getrieben_f gut miteinander vermischt und in Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede Kapsel 200 mg des Pulvergemisches enthielt.

Beispiel 16; - ^: .

Ein EÜ3d.er mit der folgenden Zusammensetzung wurde wie-, nachstehend beßCiirieben hergestellt:

!>-(3^t--Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid · 100 mg

Hateiumsaecharin 120 mg

Hatriumbenzoat 100 mg

Flüssiger Invertzucker ' 30.0 ml

Glycerin 10„0 ml

Farbstoffe "■ q-.a.-

Geschmacksstoffe q„s.

Destilliertes Wasser " 100 ml

Das 5-(3'--Dimethylaminopropyl). phenanthr-idonhydrochlorid, Farbstoff e, Hatriumsaccharin und Natriumbenzοat wurden in 30 ml destilliertem Wasser gelöst. 'Die Lösung wurde dann mit dem Glycerin und dem flüssigen Invertzucker verdünnt. Schließlich wurden die Geschmacksstoffe zugesetzte Dann wucde das Volumen mit dem destillierten Wasser auf 100 ml aufgefüllt*

5 ml dieses Elixiers enthalten jeweils J mg ^-^'-Diiiiethylaminopropyl) pheiianthridonhydrochrorid. ■

Beispiel 17t ' —

Suppositoryen mit jeweils der folgenden Zueammenaetzung -20-

00 98297-1 80P-. . BAD

■wurden wie nachfolgend "beschrieben hergestellt:..

5-(3'~Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid 15 mg

Kakaobutter 1g

Bas 5~(3^t'-Dimethylaminop3ipyl)-phenanthridonhydrochlorid wurde durch ein B.S. Er. 85 Sieb getrieben und. mit der geschmolzenen Kakaobutter bei 45⁰C digeriert, um eine homogene Suspension herzustellen. Das Gemisch wurde gut gerührt und in· Formen von jeweils nominal 1g Kapazität gegossen, um Suppositorien herzustellen*

Beispiel 18:

Eine Injektionslösung der folgenden Zusammensetzung wurde wie nachfolgend beschrieben hergestellt:

5-(3*--DimethylaminaprQpyl) phenanthridonhy.drochlorid 25 mg

Wasser zur Injektion bis 2 ml

Das ^-(J'-Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid wurde im Wasser zur Injektion gelöst, so daß die erhaltene Lösung 25 mg/2 ml enthielt. Die Lösung wurde durch eine Mr. 4 G-lasfritte filtriert und in Ampullen verteilt, die verschmolzen wurden.

JDiese Ampullen wurden dadurch sterilisiert, daß sie 30 Minuten lang auf etwa 115⁰O erhitzt wurden·

Beispiel 19:

DiefolgendenVerbindungen wurden darauf untersucht» ob sie die bei Mäusen- induzierte Ptose bekämpfent

λ* S^C^'^iiaeiihylaminopropyl) phenanthridonhydroGhloridmoiio-

• hytett ■ ■■ ". ' ' ■ . ' ·

Β· S-C^^-H-Benzyl-N-methylaiainopropyl)

Q* 5*"(3^l-Methylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid

00982971800

D. 5-(3^f-I)xmeiJliylamirLopropyl)-3-clilorplieiiant]iridon

E. p-(3' -Dime-fctiylaminopropyl)-2-nitropheiiantliridoiihydrocbloridmonohydrat ' ·

F. t3-(3'-Di'benzylamiiiopropyl) phenanthridon

ß-· b-(3'-Aminopropyl) phenanthridonhydrochloridmonohydrat

Es wurde die Methode angewandt, wie sie durch Chen und Bonner, J. Pharm. Exp. !her., 131« 179, (1961) besehrieben wurde. Es wurde wie folgt gearbeitet:

Gruppen von fünf aufs Geratewohl' ausgewählten Mäusen wurden intraperitoneale Injektionen der !Festverbindung 1 Stunde vor einer weiteren intraperitonealen Injektion von 5 mg/kg Reserpin verabreicht. 60 Minuten nach der Injektion des Reserpine wurde dann die Ptose subjektiv geschätzt mit den Beurteilungen 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei das Beurteilungasystem angewandt wurde, das durch Rubin et al., <J. Pharm. Exp. Ther», 120, 125 (19b7) erfunden worden ist. Gleichzeitig wurde einer weiteren Gruppe von Mäusen das Reserpin als Kontrolle verabreicht» Das Ergebnis ist ausgedrückt als der jaittiere Anstieg in der Ptose-Bewertung (als Prozentsatz der maximal möglichen).

Dementsprechend stellt ein 0 ^-Anstieg in der Ptose-Bewertung eine vollständige Bekämpfung der Reserpin-induzierten Ptose dar, und dementsprechend ist dies die aktivste Terbindung in diesem Versuch. Im Hinblick auf die !Eatsache, daß dies ein subjektiver lest ist, wird im allgemeinen angenommen, daß Verbindungen, welche einen prozentualen Anstieg in der Ptose-Bewertung zeigen, der weniger als die Hälfte etes prozentualen Anstiegs in der Ptose-Bewertung einer Kontrollgruppe beträgt, eine nützliche anti-depressive Aktivität aufweisen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt;

-22-

009829/1800

	TestverMndung	•	Dosis	- 22 -	nach	60 Min.	Mittlerer Anstieg	•
			mg/kg i.p.		60 Min.	0.2	in Ptose-Bewerung
	A		50	Mittlere Ptose, Be	nach Reserpinwi-	1.0	als io des mög-^,
			100	urteilung	injektion	2.4	liehen Maximi^ö	ED_Rn
			Kontrolle	0 Min. und		1.4
	B		100	0 Min.	2.6		i ·ρ· mg/kg
			Kontrolle	0	0.6
	C	50	0	1.6	5 io : .
O		100	0	2.8	25 io	200
O		Kontrolle	1.0		60 io
co			0	2.5	13 io
OO	D	100	0.2	5.0	65 io	200
co		Kontrolle	0.8	0	io io
V —i.	E	64	0	1.2	25 io	350
co		Kontrolle		0.6	70 -/o
O	J	64	1.4	1.4
O		Kontrolle	0.2	0.4	55 ⁰Jo
	G	64	0	1.4	74 io	125
		Kontrolle	0		ο io
			0		54 io	100
			0		15 io
		0		55 io	> 512
	0	io io
		55 ^cfo	200 σ>
			cn
			CO
			O
		-25-"°

Es ist daraus ersichtlich, daß alle untersuchten Verbindungen aktiv in der Bekämpfung der Reserpin-induzierten Ptose "bei Mäusen sind. Es ist gefunden worden, daß Verbindungen, welche in diesem lest eine Aktivität zeigen, eine nützliche antidepressive Aktivität beim Tier und auch beim Mensch aufweisen.

Patentansprüche:

009829/1800

Claims

Patentansprüche:

worin R, R₁ und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten, R, und R. jeweils für ein Wasserstoff atom oder für einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Rest stehen, oder zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten kann, wobei ein derartiges weiteres Stickstoffatom durch einen niederen Alkyl—oder Hydroxyalkyl-Rest substituiert sein kann, und R^ und Rg jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, Cyanid- oder Sulfamoyl-Gruppe stehen,

und von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenanthridon der Formel

II

worin R^ und Rg die gleiche Bedeutung haben,

-25-

AI*3 O Satz 3 des AndwngaOM. V. 4.8« Mfc >

mit einer Verbindung der Formel

Y-OH-CH-i I₁

CH

III

worin R, R- und R₂ die obige Bedeutung haben, Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Alkyl oder Arylsulfonyloxy-Rest steht und X ein Chioratom oder eine Gruppe der Formel

worin

, und R,

die obige Bedeutung haben,

darstellt, wobei Y für ein Bromatom steht, wenn X ein Chloratom ist,

in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird, anschließend im Falle der Verwendung einer Verbindung der Formel III, in der X ein Chloratom bedeutet, das erhaltene Produkt mit einem Amin der Formel

worin R₇ und R. die obige Bedeutung haben,

umgesetzt und danach, falls eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R, und/oder R- ein Wasserstoffatom bedeuten, und diese Verbindung nach dem bisherigen Verfahren nicht erhalten wurde, die entsprechende Verbindung der Formel I, in der R- und/oder R. ein Aralky!radikal bedeuten, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Base durcn Umsetzung mit der gewünschten Säure in ein Säureadditionseals überführt wird.

-26-

009829/ 1800

2. Verfahren gemäß Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte eine Verbindung der Formel

II

worin R₅ für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl- eine Nitro-, Amino- oder Hydroxylgruppe steht,

und eine Verbindung der Formel

Ϊ - CHo - 0H„ - OH₀ - H VI

worin Y für Cl, Br oder I oder ein Alkyl- oder Arylsulphonyloxyradikal steht und R, und R, jeweils ein Waeserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder einen Aralkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen b-7 Ringatome aufweisenden heterocyclischen Ring bilden, der ein gegebenenfalls durch, einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Rest substituiertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann,

verwendet werden, die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird, anschließend, falls eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R~ und/oder R. ein Wasserstoffatom bedeuten, und diese Verbindung nach dem bisherigen Verfahren nicht erhalten wurde, die entsprechende Verbindung der Formel I, in der R, und/oder R, ein Benzyl- oder 2-Furfurylradikal bedeuten, unter Verwendung von Wasserstoif in Gegenwart eines Hydrierkatalyaators reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzung miiyfier gewünschten Säure in ein Säure-

009829/1800

additionssalz überführt wird.

3· Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen verwendet werden, in denen R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe ist und R, und R, jeweils für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 6 Ringatomen "bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, daß gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituiert ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenanthridon der !Formel

VII

worin R₁. und Rg die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z für eine Gruppe der Formel

- CH - CH - CH

ill

steht, wobei R, R^ und in Formel I haben,

mit einem Amin der Formel

VIII

die gleiche Bedeutung wie

HJ

. R₃

worin R, und IL die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

umgesetzt und danach, falls eine Verbindung der Formel I ~q.

009829/1800

'hergestellt werden soll, in der R^ und/oder R, ein Wasserstoff "bedeuten, und diese Verbindung nach dem bisherigen Verfahren nicht erhalten wurde, die entsprechende Verbindung der Formel I, in der R, und/oder R. ein Aralky!-Radikal bedeuten, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzung mit der gewünschten Säure in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenanthridon der Formel II mit einer Verbindung der Formel

Y-CH-CH-CH-I

I I

R R₁

worin R, R₁, R₀₁ R., und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y für ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom oder ein Alkyl- oder Aryl-Sulfonyloxyradikal steht,

in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt und danach, falls eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R, und/oder R, ein Wasserstoffatom bedeu ten, und diese Verbindung nach dem bisherigen Verfahren nicht erhalten wurde, die eni^rechende Verbindung der Formel I, in der R, und/oder R, ein Aralkyl-Radikai bedeuten, reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzung mit der gewünschten Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird.

6. Verbindungen der Formel

0 CH-CH-CH-Ii

III

III p

R R₁ R₂ H -29«

009829/1800

1645 90?

worin R, R. und Rp jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest stehenj R* und R. jeweils ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein Gycloalkylradikal oder ein Aralkylradikal "bedeuten, oder R, und R^ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, wobei dieser Ring ein weiteres Heteroatom enthalten kann und, falls dieses weitere Heteroatom ein Stickstoffatom ist, dieses durch ein niederes Alkyl- oder Hydroxy alkyl-Radikal substituiert sein kann, und R,- und Rg jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, 2rifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, öyano- oder Sulfamoyl-Gruppe stehen, sowie Säureadditionssalze davon.

Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R, R-j und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 6 haben, R~ und R, jeweils für ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl- oder Aralkyl-Radikal stehen oder R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom enthalten kannj R^ die obige Bedeutung hat und Rg für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest oder den (Drifluormethylrest steht, und Säureadditionssalze davon.

Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, R^, R₂ und Rg Wasserstoff atome bedeuten! Rj und R. jeweils für ein WaeserBtoffatom oder ein niederes Alkyl- o4er Aralkyl-Radikal stehen oder R^ und Ri aus aminen mit dem Sticks to ff atom einen net er ο cyclic ehe η Hing bilden» der ein weitere» Stickstoff- oder ein Sauerstoif-Atpm enthalten kann, und H^ für ein Waeseretoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, Nitro-, Amino- oder Hydroxyl-Öruppe *teht, und

009829/1800

davon.

1645 90/

9,. Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 6 "bis 8, da- · durch, gekennzeichnet, daß R~ und R. jeweils für ein Wasserstoff atom, ein niederes Alkyl- oder Arälkyl-Radikal stehen oder Η, und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring "bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom substituiert sein kann, wobei das Stickstoffatom durch ein niederes Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Radikal substituiert sein kann, und der heterocyclische Ring 5 bis 7 Ringatome enthält, und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein niederes Alkyl- oder Trifluormethyl-Radikal ist, und Säureadditionssalze davon*

10. Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R, R^, R₂ und Rg Jeweils für Wasserstoff atome stehen und R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein niederes Alkyl-, Nitro-, Amino- oder Hydroxyl-Radikal bedeuten, und Säureadditionssalze davon.

11. 5-(3^l-Dimethylaminopropyl) phenantkridon und Säur©additionssalze davon.

12. 5-(3^l-Dimethylaminopropyl) phenanthridonhydrochlorid.

13· 5^(3*-H-Benzyl-H-methylaminopropyl) phenanthridon und .Säureadditionssalze davon·

14· i?-C3* -N-Benzyl-N-methylaminopropyl)-phenantariäQnhydro-"· chlorid.

15. S-O^Hethylaminopropyl) phenanthridon und Säureadditionssalsse davon.

16t. ί>-i 3 * -Methylaminoprapy 1) pkenantfccidonhydrochlori d ·

17. i>-^f*^4»»-Kethyl-1^ll-piperaa4nyl)-propyl7 pnenantbridon und

Säureadditionsealse davon.

18. 5-^J»-(4^ll-Methyl-1»^l-pipeiia8inyl)-propy37

0 8 SI 21 / 11Q 6 ORIGINAL INSPECTED

- 31 - 164530?

19· b-(3^f-I)imethylaffiinopropyl)-3-ehlor phenanthridon und Säureadditionssalze davon·

20. 5-( 3 * -Bimethylaminopropyl) «-3-ohlor phenanthridonhydroehlorid*

21. 5-(3*-I):p*ethyIaminopropyl)-2~xLitrQ phenanthridoa. und Säureadditionssalze davon»

22. i>-( 3' -Diiaethylaminopropyl)-2-nitro phenanthridonhydrochlorid

23· Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine oder mehrere Ver-Tjindungen der Ansprüche 6 Ms 22 als Wirkstoff,

24* Pharmazeut!seile Präparate gemäß Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß sie oral, rektal oder parenteral verabreicht werden.

21?. Pharmazeutische Präparate geiaäß Ansprüchen 23 Ms 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen vorliegen.

26. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprüchen 23 Ms 2b zur Beeinflussung des zentralen nervensystems.

00982371800