DE1643383C3 - Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-7-hydroxy-8-acylcumarinen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-7-hydroxy-8-acylcumarinen, wobei der Alkylrest 1 bis 4 C-Atome und der Acylrest 2 bis 4 C-Atome umfaßt, durch Fries'sche Umlagerung des entsprechenden 4-Alkyl-7-acyloxycumarins in Gegenwart eines Frieskatalysators, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, bei einer Temperatur von etwa 160° bis 200° C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung kontinuierlich in der Weise durchführt, daß man eine pulverisierte oder geschmolzene Mischung, die einen Fries-Katalysator und das 4-Alkyl-acyloxycumarin und gegebenenfalls NaCl enthält, in einen auf die Reaktionstemperatur erhitzten Reaktor einführt und als Film durch den Reaktor hindurch leitet.

Derartige substituierte Cumarine wurden bisher durch ein absatzweises Verfahren unter Verwendung der Fries-Umlagerungsreaktion hergestellt. Die Reaktionsmischung ist während dieses Verfahrens sehr viskos, und die Wärmeübertragung durch die Mischung ist schlecht. Die Reaktion wurde daher nur in kleinem Umfang und unter ständiger Überwachung durchgeführt. Bisher wurde es nicht als möglich angesehen, die Reaktion in Anbetracht der außergewöhnlichen Viskosität der Reaktionsmischung kontinuierlich und in größerem Umfang durchzuführen.

Durch das neue Verfahren ist es nun möglich, die sonst üblicherweise auftretenden Schwierigkeiten zu vermeiden und die genannten Cumarine großtechnisch herzustellen.

Bei diesen Entwicklungsarbeiten stellte die Anmeldcrin fest, daß bei den üblichen Verfahren folgende Nachteile auftraten:

a) Bei größeren Ansätzen verursachte das Schmelzen der Reaktionsteilnehmer große Schwierigkeiten; der Teil der Reaktionsmischung, der der Wand des Schmelzgefäßes am nächsten war, schmolz zuerst und wurde dann übererhitzt und führte so zur Zersetzung der organischen Komponenten, während der mittlere Teil der Reaktionsmischung fest blieb. Auf Grund dieser schlechten Wärmeübertragung blieb etn Teil der Reaktionsmasse viel länger flüssig als der Rest, was zu einer sehr ungleichmäßigen Reaktion

führte. Es war z, B, nicht möglich, eine halbgeschmolzene Reaktionsmischung zu rühren,

b) Ein weiteres unerwartetes Problem lag darin, daß die geschmolzene Reaktionsmischung beträchtliehe Mengen an Gasen entwickelte, die die Reaktionsmischung zum Schäumen brachte. Das bedeutete, daß die Reaktion in einem übermäßig großen Reaktionsgefäß durchgeführt werden müßte, wenn sie unter Konntrolle gehalten werden sollte.

c) Nach dem Ablauf der Reaktion erhob sich das Problem, wie das Produkt vom Fries-Katalysator abgetrennt werden sollte. Im Laboratorium wird diese Trennung üblicherweise durchgeführt, indem man die heiße Reaktionsmischung (etwa 180° C) in Eiswasser gießt oder indem man die Mischung im Reaktionsgefäß abkühlen und erstarren läßt, sie dann zerbricht und die einzelnen Brocken mit Wasser extrahiert. Keine dieser Methoden ist jedoch im technischen Maßstab durchzuführen.

Andere Methoden für die Fries-Umlagerung sind die Verwendung von Lösungsmitteln wie Nitrobenzol und Schwefelkohlenstoff und die Verwendung verschiedener Katalysatoren wie Aluminiumchlorid, Zinn-II-chlorid, Eiseu-III-chlorid und Titantetrachlorid. Es ist offensichtlich, daß diese Lösungsmittel vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt her gesehen nicht attraktiv sind, da ihre Verwendung die Reaktionszeit verlängert und die anschließende Isolierung des Reaktionsproduktes schwierig ist.

Es wurden verschiedene Kombinationen dieser Methoden untersucht, aber in jedem Fall war die maximale Ausbeute an 4-MethyI-7-hydroxy-8-acetylcumarin weniger als die Hälfte dessen, was an fester Reaktionsmischung eingesetzt wurde.

Diese Versuche zeigen, daß die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Produkte nicht im kommerziellen Rahmen zufriedenstellend waren. Es war zweifellos überraschend, daß durch das beanspruchte Verfahren die genannten Schwierigkeiten behoben und die gewünschten Cumarine leicht und in guten Ausbeuten erhalten Werden konnten, zumal es bekannt war, daß die Fries'sche Umlagerung niedrige Ausbeuten ergibt, wenn größere Mengen an Ausgangsmaterial verwendet werden (vgl. Organic Synthesis Bd. 21 [1941] S. 22 bis 26, insbes. Anmerkung Nr. 4 auf S. 26/27 sowie Journal of Chemical Society [London] [1953], S. 2403 bis 2406, insbes. S. 2403 letzter Abs.).

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ein Reaktor geeignet, in dem sich ein Film der geschmolzenen Reaktionsmischung über eine erhitzte Oberfläche bewegt. Auf Grund der sehr viskosen Natur der Reaktionsmischung ist es zweckmäßig, den gebildeten Film über die erhitzte Oberfläche zu treiben. Dies erfolgt durch Schaber, die sich über eine flache Oberfläche bewegen oder durch die Wirkung einer Archimedischen Schraube innerhalb eines erhitzten, rohrförmigen Reaktors. Bevorzugt wird ein rotierender, geneigter, rohrförmiger Reaktor, in dem die Bewegung der Reaktionsmischung durch den Reaktor durch die Kombination von Rotation und Rohrneigung erzielt wird. Besonders bevorzugt wird ein Glasrohr mit einem inneren Durchmesser von etwa 5 cm und einer Länge von etwa 2,5 m, das in einem Winkel von etwa 1,5° zur Horizontalen geneigt ist und rotiert werden kann. Die Reaktordimensionen,

der Abstand zwischen den Schabern und der erhitzten Oberfläche, die Neigung und Rotationsgeschwindigkeit des Reaktors kann entsprechend der eingeführten Reaktionsmischung variiert werden. Die variablen Größen werden vorzugsweise so gehalten, daß die Verweilzeit der Reaktionsmiischung auf der erhitzten Oberfläche mehr als 1 Minute, vorzugsweise 2—4 Minuten beträgt, so daß ein ausreichendes Maß an der Umlagerung erfolgen kann.

Die Oberfläche, über die sich die geschmolzene Reaktionsmischung bewegt, wird auf die angegebene Temperatur erhitzt. Dies kann in üblicher Weise, z. B. auf elektrischem oder einem anderen Weg erfolgen. Im Fall eines rotierenden Glasrohrreaktors wird vorzugsweise Infrarotbeheizung angewendet. Die Art der Beheizung wird in gewissem Maße durch den Schmelzpunkt der Reaktionsmischung bestimmt. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer im Reaktor selbst geschmolzen; daher wird der Reaktor zweckmäßigerweise mit einem Anfangsteil versehen, der nicht unmittelbar erhitzt wird und so eingerichtet ist, daß er die Reaktionsteilnehmer aufnimmt und diese sich ausbreiten können bevor sie in den direkt beheizten Teil des Reaktors eintreten. Dieser Anfangsteil kann aus einem Beschickungstrichter auf einem unbeheizten Teil einer heißen Platte bestehen, von wo sich die Materialien durch Einwirkung der oben erwähnten Schaber oder durch einen getrennten Beschickungsmechanismus auf den heißen Teil der Platten ausbreiten. Im Fall eines rohrförmigen Reaktors kann der Anfangsteil einfach ein unbeheizter Teil des Rohres sein, wobei die Rotation oder Archimedische Schraube das Ausbreiten der Reaktionsteilnehmer bei ihrem Durchgang durch den Reaktor bewirken.

Die zu verwendenden 4-Alkyl-7-acy. Dxycumarine sind solche bei denen sich der Acyloxysubstituent von einer Fettsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen ableitet, d. h. also eine Acetoxy-, Propionoxy- oder Butyroxy-Gruppe darstellt, während der Alkyl rest in der 4-Stellung die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyl-Gruppe bedeutet. Besonders bevorzugt wird das 4-MethyI-7-acetoxycumarin.

Die zu verwendenden 4-Alkyl-7-acyloxycumarine werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Acylierung des entsprechenden 7-Hydroxycumarins.

Als Katalysator kann jeder, normalerweise für die Fries'sche Umlagerung verwendete Katalysator eingesetzt werden, z. B. Aluminiumtrihalogenide, insbesondere Aluminiumtrichlorid; Mercurihalogenide; Stannihalogenide; Ferrihalogenide; Chromihalogenide; Lanthantribromid und Titantetrabromid; oder Mischungen derselben, z. B. eine Mischung der Ferri- und Aluminiumchloride. Bevorzugt wird das Aluminiumtrichlorid. Die verwendete Katalysatormenge beträgt im allgemeinen mindestens 4 Mol pro Mol des umzulagernden Cumarins. Obgleich keine obere Grenze für die zu verwendende Menge des Katalysators besteht, werden vorzugsweise 4-8 Mol, insbesondere 6,5 Mol, Katalysator pro Mol der umzulagernden Cumarinverbindung verwendet.

Da man die Reaktionsmischung als geschmolzenen Film über die erhitzte Oberfläche leitet, wird der verhältnismäßig hohe Schmelzpunkt des Fries-Katalysators vorzugsweise erniedrigt, um das Verfahren in dem angegebenen Temperaturbereich durchzuführen. Dies erfolgt durch Bildung eutektischer Mischungen des Katalysators mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzen, wie NaCI, NH₄CI, KCI, CaCI₂, SrCI₂, BaCI,. Solche ewtektischen Mischungen können gebildet werden, indem man den pulverisierten Katalysator und das betreffende Salz in den gewünschten Vcrhält- -, nisseri mischt und diese Mischung in das Reaktionsgefäß einführt. Die eutektische Mischung kann auch gebildet werden, indem man das Salz zu einem geschmolzenen Bad des Katalysators zugibt und das Gemisch nachdem Abkühlen vermahlt. Das Menge πιο verhältnis von Katalysator zu Alkali- oder Erdalkatimetallsalz in der eutektischen Mischung kann über einen weiten Bereich variieren und hängt davon ab, bei welcher Temperatur in dem angegebenen Bereich die Umlagerung durchgeführt wird.

Die eutektische Mischung muß eine ausreichende Menge an freiem Fries'schen Katalysator enthalten. Wird daher ein Komplex aus dem Katalysator und dem zugefügten Salz gebildet, so müssen solche eutektischen Mischungen verwendet werden, die über- schüssigen Katalysator über die zur Komplexbildung erforderliche Menge enthalten. Im Falle von Aluminiumchlorid bildet dieses ein äquimolares Doppelsalz mit Alkalimetallhalogeniden, wie Natriumchlorid; daher müssen zur Herstellung einer solchen eutekti sehen Mischung die einen, für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Schmelzpunkt aufweist, mindestens 4 plus η Mol Aluminiumchlorid verwendet werden, wobei η die Anzahl an Mol des anwesenden Natriumchlorids bedeutet, da zur Durchführung der

Umlagerung im allgemeinen mindestens 4 Mol vonn

dem betreffenden freien Katalysator notwendig sind.

Der zu verwendende Katalysator ist vorzugsweise

praktisch wasserfrei. Geringe Wassermengen können in den anfänglichen Reaktionsteilnehmern anwesend

sein. Übermäßige Mengen sollten jedoch vermieden werden, da Wasser in den verwendeten Katalysator hydrolysieren kann, insbesondere, wenn dieser ein Aluminiumhalogenid ist, wodurch die Wirksamkeit des Verfahrens beeinträchtigt würde. Werden eutek tische Katalysatormischungen verwendet, so werden zu ihrer Herstellung praktisch wasserfreie Materialien bevorzugt.

Eine besonders bevorzugte Mischung für die Umsetzung enthält etwa 1 Mol umzusetzendes Cumarin- derivat, 6,54 Mol Aluminiumchlorid und 1,86 Mol Natriumchlorid.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden der betreffende Katalysator und das umzulagernde Cumarin zusammengemischt, und dann wird die Mischung dem Reaktor zugeführt, wo sich ein sich bewegender Film der geschmolzenen Mischung bildet. Das Mischen der Reaktionsteilnehmer kann durch einfaches Verrühren der betreffenden, pulverisierten Bestandteile erfolgen. Es können aber die pulverisierten Reaktionsteilnehmer getrennt in den Reaktor eingeführt und im Reaktor gemischt werden. Das Schmelzen der Reaktionsteilnehmcr kann vor ihrer Einführung in den Reaktor oder während ihres Durchganges durch denselben erfolgen. Es

wird bevorzugt, die pulverisierten Reaktionsteilnehmer einem Anfangsteil des Reaktors zuzuführen, der nicht direkt beheizt ist, und die Temperatur der Reaktionsteilnehmer auf die oberhalb ihres Schmelzpunktes liegende Reaktionstemperatur zu bringen, indem

man das zugeführte Gemisch den Reaktor entlang bewegt.

Vorzugsweise sollte der Schmelzpunkt der Mischungunter 180° C in dem angegebenen Bereich lic-

Während des Durchganges der Mischung durch den Reaktor prfolgt die Umlagerung. Die Umlagerungsgeschwindigkeit hängt von der anzuwendenden Temperatur im Reaktor ab. Wird diese auf einem konstanten Wert in dem angegebenen Bereich gehalten, so können die anderen Reaktionsvariablen, wie die Beschickungsgeschwindigkeit der Reaktionsteilnehmer zum Reaktor, die Bewegungsgeschwindigkeit der Schaber über die beheizten Reaktoroberflächen verändert wenJan, um eine optimale Verweilzeit der Mischung im Reaktor zwecks einer ausreichenden Umlagerung zu erreichen. Es wurde festgestellt, daß bei Verwendungeines rotierenden Rohrreaktors mit den oben besonders bevorzugten Größenangaben und der auf 180° C erhitzt, und mit 100 Umdr./Min. rotiert wird, befriedigende Ergebnisse erzielt werden, insbesondere dann, wenn die oben als besonders bevorzugt angegebene Mischung mit einer Geschwindigkeit von 16 kg/Std. in den Reaktor eingeführt wird.

Das aus dem Reaktor austretende Produkt enthält den Fries-Katalysator, den ursprünglichen Cumarinrcaktionsteiinehmer und das umgelagerte Cumarinprodukt. Das Umlagerungsprodukt kann in üblicher Weise aus dieser Mischung gewonnen werden, z. B. indem man die Mischung in eine Mischung aus Eis, Wasser und Salzsäure einleitet und das ausgefallene 4-AlkyI-7-hydroxy-8-acylcumarin beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren abtrennt. Das Verfahrensprodukt kann dann, z. B. durch Umkristallisation aus denaturiertem Alkohol gereinigt werden.

Die 4-Alkyl-7-hydroxy-8-acylcumarinc werden als Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener organischer Chemikalien verwendet. Beispielsweise erhält man aus dem 4-Mcthyl-7-hydroxy-8-acctylcumarin in bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse 2,6-Dihydroxyacctophcnon.

Beispiel

4-Mctnyl-7-hydroxy-8-acctylcumarin
Unter Verwendung von 17,8 kg trockenem, fein pulverisiertem 4-MethyI-7-acetoxycumarin wurde mit wasserfreiem Aluminiumchiorid und Natriumchlorid eine Mischung in einem Verhältnis von 2:8:1 hergestellt. Diese Mischung wurde mit einer Geschwindigkeit von etwa Io kg/Std. in einen Reaktor eingeführt, der aus einem sich drehenden Glasrohr (100 Urndr,/ Min.) von 2,4 m Länge und 2 cm innerem Durchmesser bestand, das in einem Winkel von 1,5° geneigt und mittels Infrarot-Heizstrahlern über etwa 90% seiner Länge auf 170-180° C erhitzt wurde. Die Mischung schmolz zu einer frei fließenden Flüssigkeit,

in die unter Rühren in eine Mischung aus Eis, Wasser und konzentrierter Salzsäure mit einem Verhältnis von etwa 1:2:(),1 eingeleitet wurde und gegebenenfalls zusätzliches Eis zugefügt wurde, wenn dies zur Verminderung der Temperatur notwendig war. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann aus siedendem Äthanol (20 I/kg getrocknetes Produkt) umkristallisiert. Man erhielt 4-MethyI-7-hydroxy-8-acetyIcumarin vonF. 166-171° Cin 70%iger Ausbeute, bezogen

jo auf das eingesetzte 4-Methyl-7-acetoxycumarin.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-MethyI-7-acetoxycumarin ist wie f^gt hergestellt worden:

a) 4-Methyl-7-hydroxycumarin

10 kg Resorcin, 11,8 kg Äthylacetacetat und 30 ecm konzentrierte Schwefelsäure wurden in einem für Vakuumdestillation ausgerüsteten 50-l-Kolben gemischt. Die Mischung wurde erhitzt, bis der größte jo Teil des bei der Reaktion gebildeten Äthanols abdestillicrt war und sich der Rückstand verfestigt hatte. Dann wurde zur Entfernung letzter Äthanolspuren und etwa überschüssigen Esters Vakuum angelegt.

b) 4-Mcthyl-7-acetoxycumarin

Das warme, nach a) hergestellte feste Produkt wurde mit 25 1 Essigsäureanhydrid versetzt, die Mischung zum Sieden erhitzt, 10 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, dann auf unter 100° C abgckühlt und unter Rühren in 135 I Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Hierauf wurde dieses Produkt aus 100 I Äthanol umkristallisicrt, wobei man 17,8 kg (Ausbeute 90%) 4-Methyl-7-acel-

₄r, oxycumarin erhielt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-7-hydroxy-8-acyIcumarinen, wobei der Alkylrest I bis 4 C-Atome und der Acylrest 2 bis 4 C-Atome umfaßt, durch Fries'sche Umlagerung des entsprechenden 4-Alkyl-7-acyloxycumarins in Gegenwart eines Frieskatalysators, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, bei einer Temperatur von etwa 160° bis 200° C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung kontinuierlich in der Weise durchführt, daß man eine pulverisierte oder geschmolzene Mischung, die einen Fries-Katalysator und das 4-Alkyl-acyloxycumarin und gegebenenfalls NaCI enthält, in einen auf die Reaktionstemperatur erhitzten Reaktor einführt und als Film durch den Reaktor hindurch leitet.