DE1643105B - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 16 - 20-Ketosteroiden Ausscheidung aus: 1253708 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 16 - 20-Ketosteroiden Ausscheidung aus: 1253708Info
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Description
IO
Gegenstand der Erfindung ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von /f16-20-Ketosteroiden der
allgemeinen Formel
CH2X
in der sich in 1(2)- und 4(5)-Stellung Einfach- oder Doppelbindungen befinden können, V Wasserstoff
oder die Hydroxygruppe darstellt, wobei V nicht vorhanden ist, wenn sich in 4(5)-Stellung eine
Doppelbindung befindet, W Wasserstoff oder die Methylgruppe, X die Hydroxy- oder Acetoxygruppe,
Y = H,0-OH, Η,,ί-Acetoxy, Ketosauerstoff
oder den 2,2-Dimethylpropylendioxy-Rest und Z Wasserstoff oder H,ß-OH bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
20
in der sich in 1(2)- und 4(5>-Stellung Einfach- oder
Doppelbindungen befinden können, V Wasserstoff oder die Hydroxygruppe darstellt, wobei V nicht vorhanden
ist, wenn sich in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung befindet, W Wasserstoff oder die Methylgruppe,
X die Hydroxy- oder Acetoxygruppe, Y = Η,/ί-ΟΗ,
Η,/5-Acetoxy, Ketosauerstoff oder den 2,2-Dimethylpropylendioxyrest
und Z Wasserstoff oder H,ß- OH bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der V, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, einer photosensibilisierten Oxydation
unterwirft, anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
in der V, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise reduziert
und das erhaltene 1l6-20a(bzw./3)-Hydroxyd
oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Oxydation mit Sauerstoff in Gegenwart von .Hämatoporphyrin, die Reduktion
mit Raney-Nickel und die Oxydation mit aktiviertem Mangandioxyd durchführt.
in der V, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, einer photosensibilisierten Oxydation unterwirft,
anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
CH2X
H-C ~ OOH
Z
Z
-w
in der V, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeu-
tunghaben,reduziertunddaserhaItened16-2Oa(bzw.0>-Hydroxyd oxydiert. Die erfindungsgemäße Umsetzung
verläuft nach folgendem Schema:
-w
| ι — | A Y |
r |
| CH2X | CH2X | |
| C=O | H-C ~OH | |
| \|A s/K/ ν I W |
||
| I | ||
| I |
Die Wellenlinien in den obigen Formeln deuten an, daß die HO- und HOO-Gruppe sowohl u- als auch
/(-ständig sein können.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere entzündungshemmende Wirkung. Sie können daher zur Behandlung entzündlicher Zustände
der Haut, Augen, Atmungsorgane, Knochen und inneren Organen, die durch Virus- oder bakterielle Infektionen
hervorgerufen werden, von Kontaktdermatitis, allergischen Reaktionen und rheumatischer Arthritis
verwendet werden. Die Verfahrensprodukte stellen ferner wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung
therapeutisch wirksamer entzündungshemmender Verbindungen dar, die in 16-Stellung des Steroidgerüsts
substituiert sind. Zum Beispiel kann man die erfindungsgemäß herstellbaren JI6-20-Ketone in an sich
bekannter Weise in 9u-Fluor-U/U6«,17a,21-tetrahydroxy
-1,4 - pregnadien - 3,20 - dion (Triamcinolon) und dessen ön-Fluor-Analoges überführen, z. B. nach
dem in J.Amer.Chem. Soc, Bd. 78, S. 5693 (1956), und J. Amer. Chem. Soc, Bd. 82, S. 3399 (1960), beschriebenen
Verfahren.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können an Menschen, Säugetiere, Vögel und sonstige
Tiere in zahlreichen oralen und parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit anderen,
ihre Wirkung verstärkenden oder ergänzenden Verbindungen verabreicht werden. Als Träger hierfür können
feste oder flüssige Substanzen verwendet werden, in denen die zu verabreichenden Verbindungen gelöst,
dispergiert oder suspendiert werden. Als feste Verabreichungsformen eignen sich Tabletten, Pulver oder
Kapseln, zur Vereinfachung der Verabreichung vorzugsweise in Einheitsdosierungen.
Steroidähnliche /Il6-20-Ketoverbindungen werden
gewöhnlich aus pflanzlichen Sapogeninen erhalten (vgl. Fieser und Fieser, »Steroids«, S.547ff.,
Reinhold, New York, 1959). Sie sind auf diese Weise leicht zugänglich, in einer für die Corticoidsynthese
jedoch sehr frühen und nicht unbedingt zweckmäßigen Stufe. Für viele Zwecke wäre es vorteilhafter, die
Il6-20-Ketogruppierung erst zu einem späteren Zeit»
punkt der Synthese einzuführen. Ferner wäre es besser, wenn man von pflanzlichen Rohstoffen unabhängig
wäre. Die Wasserabspaltung aus 17«-Hydroxy-20-ke->
tosteroiden oder deren Derivaten (z. B. Semi-carbazo-i
nen) wurde bereits auf verschiedene Weise durchgeführt, siehe z.B. J. Amer. Chem. Soc, Bd.78;
S.5693 (1956); ibd., Bd.77, S. 1028 (1955), ibd., Bd.75, mit diesen Verfahren erzielten Ausbeuten sind jedoch
im Vergleich zu den erfindungsgemäß erhaltenen Aus-! beuten niedrig.
Die durch Licht sensibilisierte Oxydation von Olefinen
unter Bildung ungesättigter Hydroperoxyde1 wurde von Schenk und Mitarbeitern intensiv untersucht.
Falls das Olefin keine allylständigen Wasser- ■ Stoffatome enthält, das Sensibilisierungsmittel, die
Bestrahlung oder der Sauerstoff fehlt, tritt keine Reaktion ein. Genauere Erläuterungen zu dieser Umsetzung
sind in »Angewandte Chemie«. Bd. 69, S. 579 (1957), zusammengestellt.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können nach der Methode der USA.-Patentschrift 2 781 343, d. h. durch Reduktion (z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid) eines entsprechenden cis-Fa- ' vorskii-Esters der Formel (b)
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können nach der Methode der USA.-Patentschrift 2 781 343, d. h. durch Reduktion (z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid) eines entsprechenden cis-Fa- ' vorskii-Esters der Formel (b)
hergestellt werden, in der R einen niedrigen Alkylrest
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt. Die Verbindungen der Formel (b) erhält man ihrerseits nach dem
Verfahren der USA.-Patentschrift 2 790 814 aus Verbindungen der Formel (a)
CH3
Falls nicht besonders auf die eis- oder trans-Stellung
hingewiesen ist, werden unter Verbindungen der Formel (I) vorliegend solche verstanden, deren CH2X-Gruppe
am Kohlenstoffatom 20 sowohl eis- als auch trans-Konfiguration aufweisen kann, ferner Gemische
dieser Isomeren.
Bei der photosensibilisierten Oxydation der erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen reagieren
solche, bei denen X die Acetoxygruppe ist, langsamer als die in 21-Stellung durch eine Hydroxylgruppe
substituierten Verbindungen.
Das bevorzugte Mittel zur Photosensibilisierung ist Hämatoporphyrin, jedoch können auch Farbstoffe,
wie die Eosine, Methylenblau und Bengalrosa verwendet werden. Die Lichtquelle besteht vorzugsweise aus
einer üblichen Fluoreszenzlampe, die von einem die Steroidlösung enthaltenden Glasmantel umgeben ist.
Diese Anordnung kann für kontinuierliche Verfahren mit größeren Durchsätzen modifiziert werden; z.B.
kann in großen Reaktiongefäßen die Bestrahlung durch
Anbringen der Fluoreszenzlampe in einem Glas-Tauchrohr oder durch Anbringen der Fluoreszenzlampe an
einem Glaseinlaß erreicht werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch nicht auf die Verwendung
einer solchen Lichtquelle beschränkt. Es kann jede andere Lichtquelle, die Strahlen im maximalen Absorptionsbereich des Photosensibilisicrungsmittels erzeugt,
verwendet werden. So können Hämatoporphyrin mit einer maximalen Absorption bei 377 πΐμ, Bengalrosa
mit einer maximalen Absorption bei 340 und 550 πψ und Eosin Y mit einer maximalen Absorption bei 328
und 515 ταμ. sämtlich mit einer Fluoreszenzlampe als
Lichtquelle verwendet werden. Ferner können Sonnenlicht, Vakuumglühlampen und Kohlebogenlampen
eingesetzt werden.
Die bevorzugten Lösungsmittel sind Pyridin und Dimethylformamid; organische Basen, wie die Picoline
und Collidine, sind ebenfalls geeignet. Auch inerte Lösungsmittel, wie Benzol und Äthanol, sind verwendbar.
Die optimale Temperatur für die Oxydation liegt zwischen etwa 25 und etwa 400C, jedoch sind auch
Temperaturen zwischen etwa —50 und etwa 800C anwendbar.
Die Zeit für die Umwandlung in die 20(<x- und ß)-Hydroperoxyde
(II) hängt von verschiedenen Faktoren ab, mit der der Sauerstoff durch das Reaktionsgemisch
geleitet wird, der verwendeten Menge Photosensibilisierungsmittcl und der Substratmenge. Im allgemeinen
verwendet man für die Oxydation Sauerstoff, jedoch kann auch Luft verwendet werden. Auch mit Sauerstoffbeschickte
Druckgefäße, die von innen oder außen bestrahlt werden, können verwendet werden. Das
Fortschreiten der Oxydation wird durch Probeentnahme und Dünnschicht-Chromatographie verfolgt.
Man kann zu diesem Zweck auch das gebildete Hydroperoxyd durch Titration bestimmen oder bei geschlossenem
System den absorbierten Sauerstoff messen. Unter den in den Beispielen angegebenen Bedingungen
lag die Reaktionszeit zwischen etwa 1 und etwa
ίο 24 Stunden, wobei für Ausgangsstoffe mit
X = Hydroxyl etwa 5 bis etwa 7 Stunden und für solche mit X = Acetoxy längere Reaktionszeiten benötigt
wurden.
Die Umwandlung der i16-20(«- und /i)-Hydroxy-
Die Umwandlung der i16-20(«- und /i)-Hydroxy-
peroxyde in 116-20(α- und /O-Hydroxyde erfolgt durch
übliche katalytisch^ Hydrierung, z. B. mit Raney-Nickel, oder mit anderen Reduktionsmitteln, z. B.
Kaliumiodid in wäßriger Säurelösung.
Auch für die Oxydation der Ι16-20(α und /J)-Hy-
droxyde zu I16-20-Ketosteroiden werden an sich bekannte
Oxydationsmittel angewandt, z. B. aktiviertes Mangandioxyd, das nach dem Verfahren von A11 e η b
u r r ο w et al, J. Chem. Soc. 1094 (1952), hergestellt wurde. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
können in üblicher Weise aus den Reaktionsgemischen isoliert werden, z. B. wenn ein mit Wasser
mischbares Lösungsmittel verwendet wurde, durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser und
Abtrennen des entstandenen Niederschlags durch Filtrieren oder Extrahieren mit mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmitteln. Auch die weitere Reinigung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch
Chromatographieren und Eluieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, verdünntem
Methanol, Äthanol, Äther, Methylenchlorid, Hexankohlenwasserstoffen oder mit Gemischen dieser
Lösungsmittel. Man kann auch stufenweise von einem Adsorbens mit geeigneten Lösungsmittelgemischen
eluieren, z. B. mit Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen, Aceton-Hexankohlenwasserstoffen u.dgl.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße
Verfahren.
a) 20«-Hydroperoxy-3-(2,2-dimethylpropylendioxy)-6p'-methyl-5«,
11 //-dihydroxy-16-pregnen
Eine Lösung von 1 g 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6/?-methyl-5«,l
1/f-dihydroxy- 17(20)-pregnen in
so 125 ml Pyridin, das 40 mg Hämatoporphyrin enthält, wurde mit einer 20-W-Fluoreszenzlampe bestrahlt,
wobei man Sauerstoff 2^4. Stunden lang durch die
Lösung leitete. Nach etwa einer Stunde zeigte die Dünnschichtenchromatographie, daß die Hauptmenge
des Ausgangsmaterials in ein stark polares Produkt umgewandelt worden war. Die Lösung wurde in
Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft,
worauf ein nicht kristalliner Rückstand erhalten wurde. Er wurde über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat
chromatographiert, wobei mit jeweils 11 eines Gemisches aus Hexankohlenwasserstoffen und 21Z2, 5,
I1I2, 10 und 20% Aceton eluiert wurde. Es wurden
Fraktionen von je 250 ml gesammelt. Das 20a-Hydroperoxy - 3 - (2,2 - dimethylpropylendioxy) - 6ß - methyl-5a,ll/i-dihydroxy-16-pregnen
(894mg) wurde als amorpher, nicht befriedigend kristallisierender Feststoff mit 10 bis 20% Aceton und Hexankohlenwasser-
stoffen erhalten. Es setzte aus Kaliumiodid Jod frei. RR-Absorption bei 3500, 1100, 1040 und 1015 cm"1.
Analyse für C27H44O6:
Berechnet ... C69,70, H9,55;
gefunden .... C 70,16, H 9,85.
Das in analoger Weise aus 11/?,21-Dihydroxy-4,17(20)-pregnadien-3-on hergestellte 20a-Hydroperoxy - 11^,21 - dihydroxy - 4,16 - pregnadien - 3 - on
schmilzt bei 128 bis 135° C (Zers.).
b) 3-(2,2-Dimethy)-propylendioxy)-6/?-methyl-5a, 1 ] /?,20cftrilrydroxy-16-pregnen
2,35 g 20a - Hydroperoxy-3 - (2,2 - dimethyl - propylendioxy) - 6ß - methyl - 5a, 11 β - dihydroxy -16 - pregnen
in 125 ml Pyridin wurden etwa 5 Stunden mit etwa 25 g Raney-Nickel (in Wasser) geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert,
dann in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und darauf mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wurde über 200 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Mit Hexankohlenwasserstoffen und 20% Aceton wurden 1,33 g kristalline Fraktionen eluiert. Sie wurden vereinigt und aus
Äthylacetat - Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 741 mg 3-(2,2-Dimethyl-l-propylendioxy)-6^-methyl-5«,l l/?,20a-trihydroxy-16-pregnen
vom Schmelzpunkt 198 bis 2000C, [a]o = -ITC
(in Chloroform).
Berechnet ... C723, H9,89;
gefunden .... C 72,03, H 9,83.
Die Verwendung des epimeren 20/?-Hydroperoxyds im obigen Verfahren ergibt 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-6/J-methyl-5a,ll/?,20/?-trihydroxy-16-pregnen.
c) 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-5a,l 10-dihydroxy-6/J-methyl-16-pregnen-20-on
Ein Gemisch aus 200 mg 3-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-6/S-methyl-5a,l l/i,20a-trihydroxy- 16-pregnen
und 2 g aktiviertem Mangandioxyd (J.Chem. Soc., S. 1094 [1952]) in 25 ml Athylacetat wurde etwa
16 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde darauf filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über 20 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Beim Eluieren mit einem Gemisch
aus Hexankohlenwasstoffen und 7,5% Aceton erhielt man 160 mg kristalline Fraktionen, die vereinigt und
aus Aceton-Hexankohlenwasserstoflen umkristallisiert wurden. Es wurden 46 mg 3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy) - 5a, 1 Ifi - dihydroxy - 6ß - methyl -16 - pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 213 bis 214°C erhalten;
X^1x bei 239 ΐύμ (f = 9150). Das TR-Absorptionsspektrum war mit einer nach einem anderen Verfahren hergestellten Probe identisch.
Analyse für C27H42O5:
Berechnet ... C 72,61, H 9,48;
gefunden .... C 72,25, H 9,83.
Bei Verwendung der 200-Hydroxyverbindung im
obigen Verfahren erhält man ebenfalls 3-(2,2-Dimethyl - propylendioxy) - 5a,l Iß - dihydroxy - 6/3 - methyl-16-pregnen-20-on.
Nach den Verfahrensstufen a), b) und c) wurden ferner aus den entsprechenden J17(2O)-Steroiden hergestellt:
110,21 - Dihydroxy -1,4,16 - pregnatrien - 3,20 - dion-
(21 - acetat, F. = 200 bis 2080C; 5a,Uß,2\ - Trihy-
' droxy - 3 - (2,2 - dimethylpropylendioxy) - 6ß - methyl-
16-pregnen-20-on-21-acetat, F. = 222 bis 228°C
und 16-Methyl-3/3,21-dihydroxy-16-pregncn-20-on-
3,21-diacetat, F. = 138 bis 1400C.
209 549/537
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von zlI6-20-Ketosteroiden
der allgemeinen Formel
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 11/?,
21 - Dihydroxy - 4,17(20) - eis - pregnadien - 3 - on,
110,21 - Dihydroxy - 1,4,17(20) - eis - pregnatrien-3-on,
3-(2,2-Dimethyl-propylendioxy)-5«,l 1/3-dihydroxy
- 6ß - methyl -17(20) - pregnen, 3 - (2,2 - Dimethyl - propylendioxy) - 5a, 11/7,21 - trihydroxy-6ß-methyl-17(20)-pregnen
und dessen 21 -Acetat als Ausgangsstoffe verwendet.
Family
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