DE1620514A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[b,f],[1,5]diazocinen - Google Patents

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PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMAN*N*~*^ 1620514 DR. R. KOENIQSBERGER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER

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Gase 5/308
10/zb

Dr. Karl Süioöae GmI)H, Biberaeh an der Riß Verfahren zur Herstellung von neuen Mbenso/b^f7/T,j57diaeocinen

Die 2Srf inching "betrifft Verfahren zur Herstellung neiier Dibenzo-,f7/T_Sig7>l!azocine der allgemeinen 3?onael

Ib. dieser Fomel bedeuten die Reste R₁ "biß R₁₉ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, R,- ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl- oder Allcenylrest oder einen Aralkylrest,

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_ÖAD.

der im aromatischen Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein kann, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen substituierte Alkylreste, Aryl- oder Aralkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch niedere Alkylreste substituiert sein kann; der Rest A bedeutet einen bivalenten aliphatischen Eohlenwasserstoffrest mit 2 oder 3 Kohlenwasserstoffen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren hergestellt:

1 a) Umsetzung eines Dibenzo-diazocins der Formel

in der R₁ bis Re die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel

Hal -A-H^ III,

oo«iia/ie2s

In der Rg₁ R« und A die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer wasserfreien anorganischen Base. Als solche können beispielsweise Alkalihydroxyde, Alkalimetalle, Alkalihydride oder Alkaliamide verwendet werden.

Sie Umsetzung wird in Gegenwart eines inerten wasserfreien organischen Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt* Man kann entweder zunächst aus der Verbind..- _ώ-der Formel II und der wasserfreien anorganischen Base eine Alkalimetallverbindung herstellen und diese anschließend mit der Verbindung der Formel III umsetzen oder aber zu einer heißen Lösung der Verbindung der Formel II gleichzeitig die wasserfreie anorganische Base und die Verbindung der Formel III zufügen. Als inertes wasserfreies Lösungsmittel können bei der ersten Variante beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe oder Dimethylformamid, bei der zweiten Variante beispielsweise Aceton verwendet werden.

1 b) Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel II lflit * -.nem Dinalogenalkan der Formel

Hai - A - Hal¹ IV,

in der A die angeführten Bedeutungen besitzt und Hal uud EaI'

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gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten, und anschließende Umsetzung der so erhaltenen 11-Halogenalkylverbindung mit einem Amin der Formel

v,

in der Rg und R„ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung mit der Dihalogenverbindung der Formel IY erfolgt unter den bei Verfahren 1a) angegebenen Reaktionsbedingungen, die erhaltene 11-Halogenalky.lverbindung wird dann in oiraem inerten Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei der Siedetemperatur daa verwendeten Lösungsmittels, umgesetzt. Als Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe oder aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe verwendet werden, die Umsetzung erfolgt Kweckmäßig in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kai ium .iod id. . Zweckmäßig wird ein Überschuß des Amino der Forme? V eingesetzt, el or auch gleich zeitig als lösungsmittel dienen kann.

2) Cyclisierung einer Yerbinduns; der Formel

YI₇

009818/1825 bad original

in der die Reste R.. bis R₇ und A die angeführten Bedeutungen "besitsen,. Die Cyclisierung erfolgt in einem inerten Lösungsiaittel entweder "bei Raumtemperatur mit Hilfe von Carbodiimid oder bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, mit Hilfe von Cyanamid. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid ρ Tetrahydrofuran oder Chloroform verwendet werden. Erhält man nach diesem Verfahren eine Verbindung der 3?oxmel I, .in der Re ein Wasserstoffatom bedeutet, so kann dieses gewünschtenfalls nachträglich nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder· Aralky!halogenid ₉ durch einen Alley 1-, Alkenyl- oder Aralkylrest ersetir?; werden.

Die erhaltenen Verbindungen aer Formel 1 können gewünschten-.falls mit physiologisch verträglichen anorganischen oder- organischen Spuren nach bojfaanten Methoden in ihre Säur^aäditioassal&e überflihrt werden. Als Säuren haben sich beispielsv/eise Salzsäure _s Bromv/asssrstoffsäure, Schv/efßlßäure, Phoaphorsäure ₉ MilGhiiä.ure„ Zitronensäure, Weinsäure und MaD-einsäure als geeignet e5:-i;/issen.

Einige in 5-S^ellung dnveh alöd^rs /IUcylreste snbstjtuierte AusgangsEitoffßd-3.e iOrtael ΪΪ sind literaturbekanat, άία nicht bekannten V'ärcbindunisen lassen sich durch Risogachluß der oiit-BpreGhenclen A:f),thranoylantht^är!.nilsä-areder5.vate mittelo öarbod i- XmU\en_v Oyanavixden oder Ba3ignäiireanhydritl erhalten. Auf diese

009*18/1825 bad

Weise wurden beispielsweise folgende naue Verbindungen der Formel II hergestellt:

5-Methyl-8-brom-5 »6,11,12-tetrahydro-dibenzo/b,f7/i". .Jj/diazocin-6,12-dion; P. 242 ⁰C 2-Brom-5-methyl-5;>6,1 I, ^- 6,12-dion; P. 224 ⁰C 5-ithyl-5,6,11,12~.tetrahyd??o-dibenzo/B', i7/T,^7diaaooizi-6,12-dion; P. 237 - 238 ⁰C 5-Propyl-5_t6,, 11,12-tetrah3dro~dibonao/E_lf7/T,_iS/'diBa(3Fcin--6_f 12· dion; P. 185 - 189 ⁰C 5-Allyl-5j6,11,12-tet?Bhy(lvo-dihQnzojyi_t.ffjH,SJoAazo jir.-6,1?- dion; P. 178 - 181 ⁰C

dion; P. 212 ⁰C

6,12-dion; F. 236 ⁰C

6,12-dion?

7~Ohlop-5-iaethyl~5,6', 11, 6,12-dion; P. 214 ⁰C 8-Chlor-5-niethyl-5,ö_s 11, i 6,12-dion? P. 246 ⁰C 8-Chlar-5-ätliyl-5,6,11,12«t 6,12-dion; P. 130 ⁰C

BAD ORIGINAL

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-Sjö, 11, ^-

6,12-dion; F. 264 ⁰C

9-Chlor-5-ätliyl-5,6,11,1^-

6,12-dion; F. 217 ⁰C

10-Chlor-5-methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo/b", tjß ', cin-6,12-dion; P. 265 ⁰C

3,9-Dichlor-5-methyl-5,6₁11, i^-

aeocin-6,12-dioni P. 145 ⁰C

Die Ausgangsstoffe der Formel YI können durch ReduKtion der entsprechenden K-acainoalkylierten N-(2-Nitro"benzoyl)-autliranil~ säureester nach bekannten Methoden und anschließerde Verseifung zu den entsprechenden Carbonsäuren erhalten v/erc.en. So läßt sich beispielsweise aus lf-(2~Diathylaminoäthyl}-*anthranilsäuremethj'leeter und 2-N5,trol)enzoylchlorid der iJ-'?-I)iäthylarainoäthyl)-N-(2-^iitrOben2!oyl)»aixthranil8äuremethylestor ι F. 86 87 ⁰C) herstellen, der durch katalytische Reduktion, i.n den S-( 2-D iä thy laminoäthyl) ~N-i tnthran c 3^rl--anthrani 1 Bäur 6D¹ e thy 1 e s t er (F. 91 ⁰O) tiberführt were"cn

Die erfindungsgem£.'3 hergestellton Yexl'indimg«Z' der Fonr.el I sowie Ihre Salae v/eisen wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften aui_r insbesondcroe beeitsen sie eine antieme^hieche und eine sehr gute hustenstillcnde Virksaißikeit.

00^818/182

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

5-Methyl-11-/5- (4-methyl-piperazino)~propyl7-5«6,11,12-tetra~ hydro-dlbenzo/b*,f7/T.57diagocin-6«12-dion

7,6g 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo/f>, 6,12-dion werden mit 1,44 g Natriumhydrid in 100 ecm Xylol 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man abkühlen, gibt 5,3 g 3-(4-Methyl-piperas;ino)-propylchlorid dazu und er-· hitzt drei weitere Stunden unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung wird das Xylol abdestilliert, der Rückstand in 30 ecm 2n-Salzsäure aufgenommen, ungelöstes Material abgetrennt und auß dem Piltrat mit 20 ecm 4n-Natronlauge ein öl ausgefällt, das mit Essigester aufgenommen wird. Man wäscht die Essigesterlösung mit Wasser aus, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Tersetzen mit Äther. Schmelzpunkt: 114 ⁰C.

Beisp,iel_2

8-Brom-5~methvl-11/"'?- ⁽ 4-«a etlr/l-pi. peras;j no j -ρΐΌργΓ/- '■'■ · G, 1"!, '" -

3,3g 8-Brom-5-methyl-5.6,11,12-te-fcrahyflro·-d dlasocin~S.12"dion srhitst nan mit 0,B g

BAD 009818/1825

in 60 ecm Xylol eine Stunde unter Rückfluß, läßt abkühlen, versetzt mit 1,8 g 3-(4*-Methyl-piperazino)-propylchlorid und erhitzt noch einmal 3 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird filtriert, das lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Ess igest er aufgenommen, woraus er als Dihydrochlorid gefällt wird.
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 263 ⁰C (Zersetzung).

BeispjLel.,3

5-Äthyl-11(2-diäthylamiaoäthyl)~5.6.11.12-tetrahydro-aibenzo_t ?7diazocin--6.12-aion

Zu einer heißen Lösung von 2,66 g S-dibeiizo/lb^fy/T,J^diazocin-6,12-dion in 150 ml Aceton gibt man 2,8 g gepulvertes Kaliumhydroxyd und 2,72 g 2-Diäthylaminoäthyl chlor id. Bas Gemisch wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt, anschließend filtriert und das lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Essigester und natronlauge aufgenommen νωά die organische Schicht mit 3n-Salzsäure extrahiert· Die erhaltene wäßrig-saure Lösung bringt man mit Soda auf pH 9 - 10, sättigt sie mit Kochsalz und nimmt das abgeschiedene öl mit Eesigester auf. Die organische Lösung wird getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand kristallisiert aus Petroläther und schmilzt bei 83 ⁰C.

00II1I/1I25

Beispiel 4

5-Methyl-1i-ZS^orphollnopropylT-Sie.11.12-tetrafrydro-dibenso-/E. f7/T. 57dlagocln-6.12-dion

10 g 5^ethyl-5,6_t11,12-tetrahydPO^lbeiieo2]b"_ti^7ZT,^7diaEOcin-6,12-dion In 120 ecm Dimethylformamid werden mit 2,2 g 5O56igem Natriumhydrid unter Rühren versetzt. Zur klaren lösung des Natriumaalzes gibt man 9,5g i-Brom-3-chlor-propan und erhitzt 20 Hinuten lang auf 100 ⁰C, die nunmehr neutrale lösung wird auf Wasser gegossen. Babel fällt ein öliger Niederschlag aus, der nach dem Abdekantieren mit Methanol digeriert v/ird. flach Filtrieren wird die methanolische Lösung mit Wasser versetzt. Der dabei ausfallende Niederschlag kristallisiert aus Benzol-Petroläther.
Schmelzpunkt 108 - 110 ⁰O.

¹»¹ S ¹1-Z5-Chlorpropyl^«5-methyl--5»⁶»¹¹ *¹2-tetrahydro-dibenzo-· Z^il7ZJi^diazocin-6,12»aion werden mit 0,64 g Morpholin in einem Gemisch von 25 ecm Benzol und 5 ecm Chloroform in Gegenwart von 100 mg Kaliumiodid 15 Stunden gekocht, Ifech dem Bi-adampfen des-ilesjktionsaiisatEses wiM der Rtickß-jsii'd ιηΐίΐα\)ΑβΆ Benzol und Wasser verteilt. Die Bfsnsolph&se \ ',?ä mit ,A-SB-IiU-Lt.ure extrahiert und die saure Phaae sait 4-n- Natronlaugea &11&:ΐΛαο!ι gestellt und das Reaktionspro&izkt mit Benzol ausgeschüttelt, Nach dem Eindampfen wirtl der ölige Rückstand mit Ithex aufgenommen und kristallisiereil !aasen.
Schmeißpunkt 124 - 126 ⁰C.

112S ^BAD

!•!spiel 5

5-Methyl-11 - ( 2-norphollnoäth_vl )-5 «6.11 % 12-tetrahydr o-dibenzo-/E.f7/T. S7dla«ooin-12-on

7,2g 5~Methyl-5,6 * 11»12-t etrahydro-dibenao/E\ ί7/Τ, J^diasocin-12-on werden in 100 ecm Xylol mit 1,Sg Katriumhydrid, 50$lg, 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 5 g 2-MOrPhOlIxIOOa¹UIyIOhIOrId dazu und erhitzt 4 Stunden. Zur Aufarbeitung wird die Xylollösirag dekantiert, eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenoxaoien. Nach dem Auswaschen mit Wasser, !Trocknen und erneutem Einengen bleibt ein öl zurück, das, in Ithanol aufgenommen, kristallisiert. Schmelspunkt: 126 - 127 ⁰C

Beispiel 6

a-Brom-11~(2-KUathylaminoäthyl)-5~methvl~^.6.11.12~tetrahydro-

i-·· 12-on

Hergestellt aus 8-Brom-5-methyl-5t6»1'ⁱ _r 12-tetrahydro-dibenao-

-12-on durch Umsetzung mit 2-DiäthylfiEiino-

athylchlorid analog Beispiel 1.

ο Schmelzpunkt: 100 C.

Beispiel 7

β-Broa- 1 1 - ( 2~dläthylBiaJbioäjt^yl ^HPethyl-g, ^ 1 l,i,¹ ^"^^tf'^Y^yP.·* dibenzo/!). f7/T. 57dlagooln-6-on

Aus 8-Brom-5~methyl-5,6»11,12-tebraliydro-di.'ben2o^B,f7V/ⁱ'5

009818/1825

BAD

cin-6-on erhält nan mit 2-Diäthylarainoäthylchlorid das in der Überschrift genannte Derivat analog Beispiel 1« Schmelzpunkt; 158 ⁰C.

Beispiel β

11-(2-Dläthylaminoa'thyl)*5-ffiethyl-5_>6_> 11,12-tetrahydro~dil)eago-/E.tfTT. S7diagocin~6,12-dlon

Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo/b,d^/T,ffdiasooin-6,12-dion und Diäthylaminoäthylchlorld analog Beispiel 1 Schnelspraiktt 95 ⁰C.

Beispiel 9

11-.(2»Dimethylaiainoäthyl)~5'-methyl~5.6.11.12-tetrahydro-dlbengo-/F. i7/T. 57diagocin-6.12~dion

Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo/f), diasooin~6,12-dion und Dimethylaminoäthylchlorid analog spiel 1. SchmelEpunkt: 140 ⁰C.

Beispiel 10

% 1»(3~jD^^B|etihylBJPino'propyl)—5-»iaeth,yl««5»6« 11» 12—tetrahydro—dibengo /b*.i7/T. ^TfliagQcln-e«12-dlon

Hergestellt aus 5-Hethyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenJso/^, fJ/T,^J-

009818/1825 ^{BAD 0R1QiNAL}

diaaocin-6,12-dion und J-Dlmethylaainopropylchlorlcl analog Beispiel 1. Schmelzpunkt: 124 ⁰C

Beiggiel 11

5-Methyl- 11-» ( 37;'p|yTroiidinQPS?O'pyl )-jjj> _f 6_lt /S.f7/T.57diagoein-6« 12-dion

Hergestellt aus 5~Kethyl-5»6,11 ₉ 12-diaeocin-6,12-dioii und 3-SyrrolIdinopropylchlorid analog Bei spiel 1. Schmelzpunkt: 100 ⁰C.

Beisgiel_T2

Hergestellt aus 5-®ethyl-5»6,11, ^- diaBOcin~6,12~dion vudA 3~Piperidinopropylchlorid aralog Bel spiel 1. Schmelzpunkt 125 ⁰O.

Beisgiel.13

-e. 12-dlon

Hergestellt aue 5-Äetnyl-5»6,11,12«

0ÖII18/1825 BAD ORIG'NAL

diasocin-6,12-dion und 2~Horpholinoäthylchlorid analog Beispiel 1. Schmelzpunkt: 176 ⁰C,

Beispiel 14

5-Ätayl-11-(3»dimethylaninoT)ropyl)~5.6_< 11«12-tetrahvdxo-dibengo- /JS . fZ/T. 57diazocin-6 .12-& ion

Hergestellt aus 5-Ithyl~5 s 6»11»■ 1 Z-teirwüiyaro-clibeiizo/BfiTZ^»^" diaBooin-6,12-dion und S-Dimetbylaminopropylchlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 140 - 142 ⁰C.

Beispiel

benao/S. f7/T. 57diagociit-6«12-dion

Hergestellt aus S-Brom-S-iaethyl-S.6,11,12-tetrahydro-diTjenao^b"_p^?^r-/Tj^/diaeocin-e^ 2-dion und 2~Horpholinoätliylchlorld analog Beispiel 1. Schaelzpunkt des Hydrochlorideϊ 236 °0 (Zersetzung).

. 57diagocin-6.12-dion

Hergestellt aus 5~Methyl-8-broBi-5_?6_f 11,12-tetrahydro-dibenso-Z^t^^t^diaeocin-e

analog Beispiel 1» Seteelsptmkts 105 ⁰O ·

2-DiäthyU»ixioÄtaylcia<»id

^{BAD 0R1G}'^NAL

- 15 -BelBplel 17 .

5>7dlaiopln-6« 12-dlon

Hergestellt «us

/p_fjJ7ZT,^7diaBocin-6,12-dion und ^Dlmethylaiftinopropylctaorid analog Beispiel 1.

SolMMlspvmlctt 81 °0, Beispiel 18

5-Wethvl-8~bron-11~(3-ρ1υοΓΐα1ηο·ρτορν1)-5.6.11.12-tetratodro-

Hergestellt ans 5-M«thyl-8-,6,11»12-tetrahydro-dlbengo-/F_f^7ZT_f)S7dl*jiooin-6,12-dlon υιΛ 3-Plperidinopropylclilorld analog Beispiel 1. SolMel«punktt 7? ⁰O.

Beispiel 19

-5.6.

. 12-dlon

Hergestellt aus 2~Broin-5HBethyl-5,6_t11,12--tetrahydro-di'oenao-· /B»^T^diaKocin-e, 12-dlon und 2-Dittthylaadno£thylclilorid axaalog Beispiel 1. Schaelspunkt: 119 ⁰O₀

2-Brom-5Hnethyl-11-(3~morpholinopropyl)-5.6» 11,12-tetrahyaro

-^12-dion

Hergestellt aus 2-Brom-5-ittetliyl-5,6,11,12-tetranydro-clibenzo-/K,£r/T,5/^rdiazocin-6_t12-dion und 3-Morpholinopropylchlorid analog Beispiel 1. ·
Sohmelspunkt: 146 ⁰C.

Beispiel 21

"11-(2-diäthylaminoätliyl)-5_>6,11,12~tetrahydro--dibengo_r -e, 12-dion

Hergestellt aus 5-Propyl-5,6,11,12-tetrahydro-diT)enzo/B,f7^J,,27-· diaeocln-6,12~dion und 2-Diäthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 5.
Sotamelzpunkt des Hydrochlorids: 60 ⁰C (Zersetzung).

BeiS2>iel_22

5°gropyl-11-/^-(4-metnylT)iT>era2ino)-pro-py 17-5.6.11«12 -tetrahydrodibengo/p".l7/T.^7diazocin-6« 12-dion

Hergestellt aus S-

diaBOcin-6,12-dion und 3-(4-Methyl-piperazino)-propylchlorid analog Seiepiel 1.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 260 ~ 262 ⁰C (Zersetzung).

009818/1825 bad original

162051

-5 »6.11,12-tetrahrdro-

^ 57diazocin-6»12-dion

Hergestellt aus 5~Allyl-5,6,11,12~

diazocin-6,12-dion und 3-{4-Metliylpiperazino)~propylclilorid analog Beispiel 1·

Schmelzpunkt (Dihydrochlorid): 252 ⁰C.

Beispiel 24

^ ^··^. 6«11.12-tetralwflro«-

. 57dlagocin-6.12-dion

Hergestellt aus 5-Beazyl-5,6,11,12-tetranydro-dil)ens5o/Et, diazocin-6,12-dion und 3-(4~Methylpipera2ino)-propylchlorid analog Beispiel 1. Sciimeiapunkt (Bis-maleinat): 165 - 166 ⁰C.

BeispJLel_2!5

5-Methyl-11~(2-

/E« i7/T. 5TdIaBOCJn-12-on

Hergestellt aus 5-Methyl-5,6,11,12-tetrahydro-dil)enao_J/F_f fT diaj5ocin-12~on und 2-DiäthylamInoäthylChlorid analog Beispiel SchmelEpunkt des Dihydrochloride: 220 ⁰C (Zersetzung).

009818/1825

BeispjLel_26

5-Methyl--8-l)rom~11~(3^ime-ttiylaBiinopropyl)~5.6.11.12-tetrahydro . 5>7diagocin-12-on

Hergestellt aus 5-Methyl-8-brom-5,6,11,12-tetrab.ydro-dibenzo-/F,l7/T,^7diaBocin-12-on mid 3-Diätliylarainopropylchlorid analog Beispiel 5. Schmelzpunkt: 149 ⁰C,

Beispiel 27

5-Allylr-l 1-Ζ5τ.( 4-methylpiperazino )-propyl7-5 _f 6.11.12-tetrahydro* dibengo/p".l7/T, 57aiazocip-6.12-H

Hergestellt aus 5-PxOpyl-5,6,11,12~tetrahydro-d 1\>βη&ρβί₉ diazocin-6 ,12-dion und 3-(4-Methyl-piperazino)-propylchlorid analog Beispiel 1· Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 252 ⁰C.

5-Benzyl-11-/?-(4-methylpiperagino>~propyl7-5.6« 11,12-tetrahydrodibenzo/b"_f f/ZT. ^Tdiagocin-e. 12-dion

Hergestellt aus 5-Bensyl-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo/b",f7/T diazooin-6,12-dion und 3-(4-Hethyl-piperazino)-propylchlorid analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt dee Bls-maleinats (plus 1 Mol Eristallwaeeer): 165 - 166 ⁰C. .

001818/1*25

BAD ORIGINAL

Beispiel 29

~11~/%-(4HPethylplpera8ino)"-T>roT>yi7~5«6«11»1 Z

Hergestellt aus 2-Chlor-5-metliyl-5,6,11,1 2-tetrahydro-dlbeMO-/B_fj5^nr_#^7diaeocijfc-6,12-dloii und 5-(4-Metliyl-pipera2ino)-propylohlopid analog Beispiel 1. Solwelapualct des Bis-naleinatss 169 ⁰C.

Beispiel 30

(y5.6.11.12-tetrahydro-

. 57aiagoctn-6.12-dion

Hergestellt aus Z"bft7Z3t57diazocin-6,12-dion und 2-DiäthylflwInoäthylciaorid

analog Beispiel 1.

Soleelepraifct: 105 ⁰C. Beispiel 51

S-llethyl-7-chlor-11~ ( 2~fflorOhollno&thyl )-5 .6,11.12-»t etrahydrodibemso/g,f7*/T« sTdiagocin.-^, 12-dioa.

Hergestellt aus J-Methyl-T-chloi?-? »6,11,12-tetrahydro-dlbenao-/JS₉ff£f_f*p'6.iB.BOcin-6_t'\ 2-dion xmd P-IIorpholiiioäthylchlorid analog Beispiel 1.

: 157 ⁰C,

Beispiel 32

5«4Iethyl-7"Chlog»11 -/1S-C 4-methylPiperagino )-propyl7-5.6.11«1 2- tetrahydro-dibengo/p*. f7/T. 57diagocin-6.12-dion

Hergestellt aus 5-Methyl-7-chlor-5,6,11,12-tetrahydro-dibenzo- £B_tff/T,ff&i&2ioclA-6_f'\2-ä.lon und 3-(4-MethylpiperaBino)-propyl ohlorid analog Beispiel 1. Scimelzpunkt des Bis-maleinats: 170 ⁰C.

Belipiel_35

5-Meth.vl-e-ohlor-i 1-/5»( 4-methylOiperazino )-propyl7~5.6.11.1 2- tetrafavdro-dibengo/F« fTH^ 57diagocin-6.12-dion

Hexgestellt aus 5-Hethyl-8-chlor~5»6,11,12-tetrahydro-diben«o- £G_tf?£f_f*[?ü.ia.zoQtn-6,12-dion und 3- (4-Methylpiperaaino )-propylchlorid analog Beispiel 1. Schnelspunkt des Bis-maleinatB; 170 ⁰C.

Beispiel 34

— c\fi or— 11-(3-4JPe^yTqMJnOPgOPyI)- 5»6« 11» 1 2— t /T. 57diagocin-6.12-dion

Hergestellt aus 5-Methyl-8-chlor-5,6,11,12-tetrahyaro-dibenzo-/b",^7ZT,^7diaeocin-6,12-dion und Bimethylamin analog Beispiel 1; nicht destillierbares öl»

BAD 000818/1825

'-'5«6^,11^1g-tetrafoydro-

dibengo/b*.:f7/T.

Hergestellt aus 5-Metbyl-8-ehlor~5 »6,11,12~tetrabydro-dibenzoiP»£^Ut£7diaBOOin und 3-Morplioliiiopropylclilorid analog Beispiel 1; nicht destillierbares öl.

Beispiel 36

5-«ethyl~8«chlor>-11~C2~aiä-fchylaminoäthyl)~5,6_t 11,12-tetirahydro

Hergestellt aas 5?-Methyl<-8-ehlo3?-5 _f 6 ,11 _f 12~tetrahydro-dibeneo- ^>,|7£i,§7diai!!ocia uaä 2~2)iätliylaiainoäthylclilorid analog Beispiel 1; !licht destillierbares Öl.

Beispiel 37

~prQPyl7-5 _r 6.11.12-

-6 _T 12-aion

Hergestellt aus S-Äthyl-e-chlor-S*6,11,12-tetrab^dro-dibenBO- £ßf f/ZTj^diazocin-o, 12-dion und 3~ (4-Methylpiperazino )-propyl chlorid analog Beispiel 1.
Solhmelzpuiaict des Bis-maleinats! 169 ⁰G ·

~5.6« 11.12-

tetraftydro-dibengo/S»f7/T« 57diazocin~6 »12-dion

Hergestellt aus 5-Methyl~9-clilor-5t6,11, 12-tet3»hydro-slil)enao- ^5»i7iüT_fjS7äiaeooin-6._f 12-dIim. wa& 3-(4-H8thylpiperazino)-propyl chlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt dee Bis-maleinatsi 170 ⁰C.

39

- ( 3-dijae thylaainopropyl )-5_f6_f11,12» tetrahydro·

Hergestellt aus 5-Ketliyl~9-clilor-5t6_f11_f 12-
£5t4J/l_f£?ü.i&*öct3L-6112-öion Tand 3-Dimetliylaminopropylclilorid. Schmelzpunkt: 163 ⁰C.

BeispJLel_40

dibenao/^. tJ/^_? g7diazocin-6.12-dlon

Hergestellt aus 5-Met&3rl-9~cfclor«-5,6,11,12-tetrahydro~dibenzo-

,12-dioa ual 3-Piperiäinopropylchlorid
analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt'. 112 ⁰C.

^BAD0Rra'^NAL

Beispiel 41

5-Methyl»9-ohlor-11»(3~morpholinopropyl)-5te, 11 ,^-tetrahydro

Hergestellt aus 5-Methyl-9-chlor~5,6,11,12-tetrahydro-dibenso~ £S₉^^r _j£T_t^7^>diaBOcin-6₉-12-dlon und 3-Morpholinopropylchloriä analog Beispiel Schmelzpunkts 132 ⁰C.

Beispiel 42

5-Methyi-9-ohlor-11-( 2-di&thylaialnoäthyl)-5.6.11.12-tetrahvdro-. 57diagocin.-6.12-dlon

Hergestellt aus 5-Höthyl-g-chlor-5,6,11,12-tetrahydro«dl1>en£o-> ^BitÄi^tiTalMoetib-et 12-dlOÄ und 2-DläthylaratnoStliylchlorld analog Beispiel Sohaelepunkti 132 ⁰O.

Beispiel 43

5-4jethyl-9-chlor-1 i~(2Hmorpholinoäthyl)-5_B6,11 _v 12-tetrahydrodlbengo/S, f7/T, 57diagooin~6,12-dion

Hergestellt aus S-Methyl-g-ehlor-Sje, 11,12~tetrahyäro~dit /E>,^T_t27diaeocin-6_t12-diOÄ und 2-analog Beispiel SefesaelBpunkt: 175 ⁰C.

00i81i/i82S

5-Äthyl~9~chlor-11-/5^(4-^
tetrahydro-dl1)engso/S_qf7/T, 57diasocin~6., 12-dlo.n

Hergestellt aus 5--S.thyl-9"-chlor-5,6,11,12~tetrah.ydro-diben2io-/E,i7ZT?J57äia20cin^,12--äio]!i und 3-(4~MetbylptperazIno)-propyl chlorid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des SisHsmleinats: 166 ⁰O.

Beispiel.,45

5-ithyl--9-chlor-1 1- ί 2~diätkylamino8,tl:.yl)--5«6 J1,12»tetrahydrodibenzo/H _n ffi/T^ g7diagoolii-6,12-dion

Hergestellt aus 5~üthyl-9«-chlor»5,6,11,12-tetrahydro-di'benj5o- 3*ffßt^^zooin-6_tt2"ä±oO. imd 2-Diäthylaminoäthylciilorld analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt 121 ⁰C.

5.-&thyl-9- chlor-11-C3-ilimeth.ylemip.op2?opyl)«5,6,11,12-•■tetrahydrodibengo/b°,f7/T, 5Tdiaeocin-6,12-fiion

Hergestellt aus 5-&thyl-9-chlor-5 _f 6,11₁12-/^,f^^y^äiAZocin-S, 12-dion und
analog 3eispiel 1.
Schmelzpunkt: 106 ⁰C.

BAD Oa

009818/1825

5-Xthyl-°,-ehlor-11- (3-mpgi)h,plinoproT)yl )-5«6«11.i 2-t etrahydro-» dlbenso/E. ffl/T» 57diazocin-6.12-dion

Hergestellt aus 5-Äthyl-9-chlor-5,6,11,12-tetraiiyclro-dibenaoßi,4J/y,jgrdiaeocin-e, 12-dion und 3-Morpholinopropylchlorid analog Beispiel 1; nicht destillierbares öl.

48.

^Hethyl-IO-chlor-i 1-/B[-(4-^iethylT)iperagino)_rprop^l7-5.6.11.12 tetrahydro-dibengo/F. f7/T.57dlazocin-6,12-dion

Hergestellt aus 5-Methyl«1O-cnlor-5,6,11,12-tetrabydro-dibenzo /Ι&,^Π',^αΙβζοοΙη-ο,12-dion und 3-(4-Methylpiperazino)-propyl chlorid analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Bis-maleinats: 173 ⁰O ·

5-Methyl-IO-chlor-11-(2-aorpholinoäthyl)«-5,6.11. ^- dibengo/b"« f7/f. 57diagocin-6.12-dion

Hergestellt aus 5-Methyl-1O-chlor-5»6,11,12-tetrahydro-dibenso- ^T&ii^iTfjS^diazocin-eji 2-dion und 2-Morpholinoäthylchlor:Ld analog Beispiel 1» Schmelzpunkt* 186 ⁰O.

000918/1825

Beifljgiel_JO -

3>9-Dlchlor-5Hnethyl-11-{2~diäthvlaminoäthvl)-5.6.11.12-tetrahYdro-dibenzo/l>.f7/T. 57diagocin--6.12-dion

Hergestellt aus 3,9-35ichlor-5-methyl-5,6,11,12-betrahydro-diben2o/F,f7/T,57diazoeinr-6,12-dion und 2-Siäthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 1. Schmelzpunkt 145 ⁰C

5-/?~Diäthylaminoathyi7~5.6.11,12-tetrahydro--dihenzo/g.f7/T. 57-diazocin-6«12-dion

4_f2 g (0,0114 Hol) H-(2-Diätliylamino£th3rl)-Bf-anthrancyl-anthra-

o nilsäuremethylester, F. 91 C, worden zur Verseifung in 20 ecm Methanol mit 3,5 ecm ^-Ifatritunhydroj^rd 3 Sage bei Zimmertemperatur stehen gelaasen, dann Bit Salzsäure angesäuert und eingedampft. Das verbleibende Hydrochlorid von H-(2-Diäthylaminoathyl)-N~anthranoyl~antiiranilBäure wurde ohne weitere Reinigung ixt 50 ecm Dimethylformamid suspendiert und mit einer lösung von 5 g Dicyclohezyl-carbodiimid in 30 ecm Tetrahydrofuran versetzt und jswei Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz vom ausgeschiedenen Dicyclohexylhamstoff abfiltriert,, das Filtrat ist Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand zwischen 50 ecm Benzol und In-Salssäuro verteilt. Die salssaure !hase ergab nach Zusatz von Fatronlauge

ein öl, das, in Äther gelöst, mil; ätherischer Oxalsäure versetzt wurde. Das ausgefallene, halbkristalline Oxalat hat man wieder mit natronlauge in die freie Base übergeführt» Aus Benzol-Tetroläther wurden 2,0 g (48 $> der !Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 147 ⁰O erhalten, '

008814/182S

Claims (2)

1. ■- 28 -

   Verfahren eur Herstellung neuer der allgemeinen Formel

   In der die Reste R^ bis Rj, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Re ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkylrest, der im aromatischen Ring gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein kann, Rg und R-, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen substituierte Alkylreste, Aryl- oder Aralkylreste oder susaanen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch niedere Alkylreste substituiert sein kann und A einen bivalenten aliphatischen Kohlen-

   089818/1825 _{BAD 0RIQ1NAL}

   wassörstoffrest mit 2 öder 3 kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalaen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß >

   1a) ein Dibenzodiazocin der Formel

   II,

   in der R₁ bis Rc die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem AminoallEylhalogenid der Formel

   Hai - A - ■

   in der R^₉ R- und A die oben erwähnten Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatoxa bedeutet ₉ in Gegenwart einer wasserfreien anorganischen Base umgesetzt wird oder

   Ib) ein Dibenzodiazocin der Formel II mit einem Dihalogenalkan der Formel

   Hai - A - Hal* ,

   i34 der A die angeführten Bedeutungen bssitat und Hai und Hai*

   009818/T825

   BADORlQiNAL

   gleiche oder verschiedene Hslogenatome bedeuten, in Gegenwart einer wasserfreien oder anorganischen BaBe -umgesetzt und die erhaltene 11-Balogemlkylverbindung mit einem Amin. der formel

   HH V,

   in der Rg und R« die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen» zur Reaktion gebracht wird oder
2. 2) eine Verbindung der Formel

   .A

   in der die Reste R₁ bis R™ und A die angeführten Bedeutungen besitzen, mittels Carbodiimid bei Raumtemperatur oder aittels Cyanamid bei erhöhten Temperaturen cyclisiert wird und falls Re ein Wasserstoffatom bedeutet, dieses gegebenenfalls nachträglich durch einen Alkyl-_r Alkenyl- oder Aralkylrest nach üblichen Methoden ersetzt wird und gevränschtenfalls die erhaltene Base nach üblichen Methoden in ein Säureedditionssalz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure überführt wird.