DE1620382B2 - 8-substituierte 10-(4-Methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b,(,) thiepine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

OH

worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, insbesondere entsprechende Halogenide, mit N-Methylpiperazin umsetzt und die erhaltenen basischen Produkte mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Die Erfindung betrifft 8-substituierte 10-(4-Methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepine der allgemeinen Formel I

\/X

CH₃

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, einen Methoxy- oder Methylmercaptorest, einen Methansulfonyl- oder einen Dimethylsulfamoylrest bedeutet, sowie deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze kennzeichnen sich in überraschender Weise durch ihre außerordentliche pharmakodynamische Wirksamkeit. Man kann sie als eine neue Gruppe von multipotenten neuro- und psychotropen Stoffen betrachten. Am meisten ausgeprägt ist ihre zentraldämpfende und neuroleptische Aktivität, die in einer Reihe von pharmakologischen Testen festgestellt wurde. So zeigen z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen im Test des rotierenden Stabes eine sehr starke und langdauernde dämpfende Wirkung, welche bedeutend stärker als die des Chlorpromazins ist. Die mittlere wirksame Dosis beträgt bei diesen Stoffen Zehntel von Mikrogrammen pro kg des Versuchstiergewichtes (s. Tabelle). In diesem Test tritt die Wirkung in 10 Minuten nach der intravenösen Verabreichung ein und ist noch nach 24 Stunden merkbar.

Besonders typisch ist ferner die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die lokomotorische Aktivität bei den Mäusen. In diesem Test ist der Unterschied zwischen den neuen Verbindungen und Chlorpromazin noch deutlicher, und zwar zugunsten der neuen Stoffe. Bei der Anwendung der Strahlmethode nach Dews dämpfen die erfindungsgemäßen Verbindungen die lokomotorische Aktivität der Mäuse (je drei in Glaszylindern untergebracht) auf 50% des durchschnittlichen Kontrollwertes in Gaben von 30 bis 100 mg/kg, während Chlorpromazin erst in einer Gabe von 700 mg/kg wirksam ist. Da die Toxizität der neuen Verbindungen ungefähr dieselbe wie die des Chlorpromazins ist (s. Tabelle), geht daraus hervor, daß sie einen vielfach günstigeren therapeutischen Index besitzen.

In lOmal kleineren Gaben als Chlorpromazin (0,1 mg/kg intravenös) potenzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Thiopentalnarkose bei der Maus (s. Tabelle), und in ähnlichen Gaben setzen sie significant die Körpertemperatur der Mäuse herab. Mit Gaben von 1,0 bis 2,5 mg/kg i. p. läßt sich die typische kataleptische Wirkung bei den Ratten hervorrufen.

In Versuchen in vivo bei den Ratten dämpfen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Serotoninwirkung nach ihrer subplantaren Applikation in die hintere Pfote, und zwar ab 0,5 mg/kg i. p. Sie zeigen auch histaminantagonistische und antiemetische Aktivität.

Die typischen Verbindungen gemäß der Erfindung sind 8-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (in Form des Maleats), ferner 8-Methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (ebenfalls in Form des Maleats). In der nachfolgenden Tabelle wird die Toxizität und die zentraldämpfende Wirksamkeit in den drei Grundtesten mit der Toxizität und mit der Aktivität des Chlorpromazins und des 10-(4-Methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepins [im Benzolkern nicht substituierter Grundkörper der Gruppe von neurotrop aktiven lO-Piperazino-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinderivaten] zahlenmäßig verglichen. Aus den angegebenen Werten und berechneten therapeutischen Indizes geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen bedeutenden Fortschritt sowohl gegenüber der Grundsubstanz der chemisch

entsprechenden Gruppe als auch gegenüber Chlorpromazin, d. i. dem typischen Vertreter der Neuroieptika der Phenthiazinreihe, darstellen.

In der klinischen Praxis liegt der Schwerpunkt der therapeutischen Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem in der Psychiatrie. Sie sind geeignet zur Behandlung von Psychosen verschiedener Genese, emotioneller Spannung, Angst, Unruhe, motorischen Erregungszuständen, Melancholie, Schizophrenie, paranoid-halluzinatorischen Zustandsbildern, Agitiertheit und psychosomatisch bedingten Störungen in allen Bereichen der prophylaktischen und therapeutischen Medizin und ähnliche.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-substituierten 10-(4-Methylpiperazino-10,lldihydrodibenzo(b,f)thiepine der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ester sekundärer Alkohole der allgemeinen Formel II

OH

worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, insbesondere entsprechende Halogenide, mit N-Methylpiperazin umsetzt und die erhaltenen basischen Produkte mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Üblicherweise kann die Kondensierung des entsprechenden Chlorderivats mit 1-Methylpiperazin, z. B. durch Erhitzen beider Komponenten auf Temperaturen um 10O⁰C entweder ohne Lösungsmittel oder in geeigneten organischen Lösungsmitteln (Äther, Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen), gegebenenfalls in Gegenwart von alkalisch reagierenden Kondensationsmitteln (Alkalimetallcarbonaten, Pyridin, Triäthylamin usw.), durchgeführt werden. Die durch Neutralisierung der Basen erhaltenen Salze sind vorwiegend kristalline Stoffe, die mäßig wasserlöslich sind. Soweit man zur Neutralisierung eine pharmakologisch gee'gnete Säure verwendet, sind die gewonnenen Salze zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen geeignet.

Bericht über Vergleichsversuche

Zu den Vergleichsprüfungen wurden folgende Verbindungen herangezogen:

I. 8-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,
II. 8-Methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

III. 8-Methylmercapto-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

IV. 8-Methansulfonyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

V. 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

VI. 8-Nitro-10-(4-methylpiperazino)-

10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,

und als Vergleichsstoff Chlorpromazin.

Die angeführten Verbindungen wurden den Versuchstieren in Form ihrer Salze (Maleate oder Methansulfonate, das Chlorpromazin als Hydrochlorid) verabreicht, die in der Tabelle enthaltenen Zahlenangaben stellen jedoch auf die Basen umgerechnete Werte dar.

In erster Linie wurde die akute Toxizität an Män^n bei intravenöser und/oder oraler Verabreichung c urchgeführt. Es wurden Weibchen in Gruppen zu je 10 Tieren benutzt und das Eingehen der Tiere 48 Stunden nach der Verabreichung verfolgt. Die Resultate

ίο sind in der Tabelle in Form der üblichen mittleren Letaldosen LD₅₀ in mg/kg angegeben.

Zur Bewertung der dämpfenden Wirkung wurde bei allen Stoffen der Drehstabtest an Mäusen angewendet, bei dem die Wirkung auf die motorische Koordinierung verfolgt wurde. Die Fähigkeit von Mäuseweibchen, sich für die Dauer von 1 Minute auf dem horizontal rotierenden Stab zu halten, wurde an Gruppen zu je 10 Tieren ermittelt. Die Zeitabstände zwischen der intravenösen Verabreichung des Stoffes und der Bestimmung der Koordinierung betrugen 5, 10, 15, 30, 45 und 60 Minuten.

Bei oraler Verabreichung betrugen diese Zeitabstände 15, 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten. Die in der Tabelle angeführten Werte stellen mittlere Wirksamkeitsdosen ED₅₀ in mg/kg, die eine Störung der Koordinierung während der maximalen Wirkung der Stoffe herrufen, dar.

Ebenfalls für die Bewertung der dämpfenden Wirkung wurde ein Teil der Stoffe im Test angewendet, bei dem die Wirkung der Stoffe auf die lokomotorische Aktivität der Mäuse mittels der Lichtstrahlmethode nach Dews (Brit. J. Pharmacol., 8, 46,1953) verfolgt wurde. Es wurden Mäusemännchen herangezogen, die in Gruppen zu dritt in Glaszylindern für die Dauer von 15 Minuten in einen Dunkelraum gebracht wurden. Für jede Dosis wurden fünf Tiergruppen verwendet. Der Zeitabstand zwischen der intravenösen Verabreichung des Stoffes und der Bestimmung der Aktivität betrug 30 Minuten. Statistisch wurde diejenige Dosis errechnet, die die lokomotorische Aktivität auf 50% des Durchschnittswertes behindert (D₅₀ in mg/kg).

Zur Bewertung der neuroleptischen Aktivität wurde bei allen Stoffen der Katalepsietest an Ratten angewendet. Dabei wurde die kataleptische Wirkung (B ο i s s i e r und Simon, Therapie, 18, 1257, 1963) an Rattenweibchen (Gewicht 100 bis 140 g) ermittelt. Als kataleptisch wurde dasjenige Tier betrachtet, das in der Lage mit gekreuzten Pfoten für die Dauer von 5 Sekunden verharrte. Die einzelnen Stoff gaben wurden intraperitoneal Gruppen zu je 10 Tieren verabreicht und die Katalepsie in halbstündigen Zeitabständen während 4 Stunden ermittelt. Aus den im Verlauf des ganzen Versuches gewonnenen Optimalwerten wurden die mittleren Wirksamkeitsgaben (ED₅₀), die eine Katalepsie bei 50% der Tiere hervorrufen, bestimmt. Diere Werte sind in der Tabelle angeführt.

Bei einem Teil der Stoffe wurde eine Potenzierung der Thiopentalnarkose ermittelt, und in der Tabelle sind Schwellendosen angegeben, die die Dauer der Narkose bei Mäusen nach intravenöser und/oder oraler Verabreichung signifikant verlängern. Die Schwellengaben D sind gleichfalls in mg/kg angegeben.
Ebenfalls bei einem Teil der Stoffe wurde ihre hypothermische Wirkung an Mäusen ermittelt. Die in der Tabelle angeführten Werte (Gaben) D (in mg/kg) sind Schwellengaben, die statistisch die Körpertemperatur der Mäuse signifikant herabsetzen.

1. Alle Gaben sind in mg/kg angegeben.

2. Soweit der Stoff in allen Testen intravenös verabreicht ist, wurde er im Katalepsietest intraparitoneal verabreicht.

Stoff	Verab reichung	Toxizität LD50	Drehstabtest ED60	Lokomot. Aktivität D50	Katalepsie ED50	Thiopental- potenz D	Hypo thermie D
I	i. V.	54	0,135	0,064	1,6	0,05	0,05
II	i. v. p. o.	38 36	0,049 1,5	0,030	1,3 4,0	0,01 0,25	0,05 0,5
III	i. v. p. o.	51 94	0,094 1,9		1,95 10,5	0,01 1,0	0,025 0,5
IV	i. v.	47	0,215		4,6	0,05
V	i. v.	40,5	0,42	0,32	1,2
VI	p. o.	86	1,0		9,2
Chlor- promazin	i. v. p. o.	52,2 198	0,585 8,2	0,693 4,8	8,6 16,0	0,25 2,5	0,25 5,0

Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Stoffe in den angewandten Testen 2- bis lOmal wirksamer als Chlorpromazin, wobei ihre Toxizität bei intravenöser Verabreichung überwiegend mit dem Chlorpromazin vergleichbar ist und bei oraler Verabreichung sind sie 2- bis 3mal toxischer, was jedoch für die Stoffe immer noch günstigere therapeutische Indizes gewährleistet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. In diesen Beispielen ist auch die Herstellung der Zwischen- und Ausgangsprodukte, welche überwiegend neue Verbindungen sind, angegeben.

Beispiele

1. 8-Methyl-10-(4-methyIpiperazino)-10,1 l-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Ein Gemisch von 6,7 g S-Methyl-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 11 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 3 Stunden auf 100 bis 110⁰C und läßt es bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit 70 ml Wasser und extrahiert es dreimal mit 50 ml Benzol. Aus der Benzollösung überführt man das basische Produkt durch Schütteln in 60 ml verdünnte Salzsäure (1: 3), die saure wäßrige Lösung verdünnt man mit Wasser, filtriert sie und macht sie mit einer 20%iBeri NaOH-Lösung alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base extrahiert man mit Benzol, den Extrakt wäscht man mit Wasser und mit gesättigter NaCl-Lösung und trocknet ihn mit wasserfreiem Kaliumcarbonat. Danach dampft man das Benzol ab, löst den Rückstand in einem kleinen Volumen siedenden Äthanols und versetzt diese Lösung mit 6,0 g Maleinsäure. Das auskristallisierte Salz kristallisiert man aus siedendem Äthanol um. Man gewinnt in einer Ausbeute von 6,9 g reines 8-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin - Hydrogenmaleat, welches bei 160 bis 162⁰C schmilzt und analytisch der vorausgesetzten Bruttoformel C₂₈H₃₈N₂O₈S entspricht. Es löst sich in kaltem Wasser zu l%iger Lösung.

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methyl-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thicpin stellt man aus der bekannten 4'-Methyldiphenylsulfid-2-carbonsäure auf folgende Weise her:

Eine Suspension von 43,0 g der genannten Säure in 700 ml abs. Äther reduziert man mit einer Lösung von 14,0 g Lithiumaluminiumhydrid in weiteren 200 ml Äther. Nach langsamem Vermischen beider Komponenten kocht man das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß und zersetzt es nach Abkühlen vorsichtig tropfenweise mit 15 ml Wasser und danach mit verdünnter Schwefelsäure. Die ätherische Schicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum. Man erhält 34,4 g 2-Hydroxymethyl-4'-methyldiphenylsulfid mit Kp.₅ = 185 bis 188°C.

Zu einer Lösung von 33,1 g dieses Alkohols in 11,4 g abs. Pyridin tropft man langsam unter Rühren und äußerem Kühlen 17,1 g Thionylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch rührt man 1 Stunde unter ständigem äußeren Kühlen mit Eis und Wasser, danach noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Nach Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit Äther. Die ätherische Lösung wäscht man mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter NaCl-Losung, trocknet sie mit Calciumchlorid und arbeitet durch Destillation auf. In einer Ausbeute von 28,7 g gewinnt man 2-Chlormethyl-4'-Methyldiphenylsulfid mit Kp.₅ = 178 bis 180⁰C, welches durch Stehen auskristallisiert und nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 37 bis 38° C schmilzt.

Zu einer Lösung von 7,0 g Natriumcyanid in 15 ml Wasser und 30 ml Äthanol setzt man eine Lösung von 22,8 g des obigen Chlorids in 30 ml Dioxan zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab, und den Rückstand schüttelt man nach Verdünnen mit Wasser mit Benzol aus. Die Benzollösung wäscht man mit Wasser, mit gesättigter NaCl-Lösung und trocknet sie. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 21,8 g 2-Cyanmethyl-4'-methyldiphenylsulfid, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 61 bis 62° C schmilzt.

F.s läßt sich auch durch Destillation reinigen. Kp. ■ = 189 bis 19O⁰C.

Z einer Lösung von 20,0 dieses Nitrils in 110 ml Äu.anol gibt man eine Lösung von 22 g KOH in

40 ml Wasser zu und kocht dieses Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß, dampft Äthanol zum größeren Teil ab und säuert die zurückbleibende Flüssigkeit nach Abkühlen mit Salzsäure an. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Produktes kristallisiert man es aus wäßrigem Äthanol um. Die Ausbeute beträgt 16,8 g reiner 4'-Methyl-diphenylsulfid-2-essigsäure mit F. 116 bis 117⁰C (Benzol—Petroläther).

Ein Gemisch von 70 g Polyphosphorsäure und 8,8 g der obigem Säure erhitzt man 1 Stunde auf HO⁰C, 3 Stunden auf 140⁰C, und nach Abkühlen zersetzt man es mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Den Benzolextrakt wäscht man mit einer Sodalösung, mit Wasser, mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ab. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man 7,9 g 8-Methyl-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 68 bis 69°C. Das Infrarotspektrum des Produktes weist ein typisches Absorptionsband bei 1686 cm"¹ auf, welches einer mit dem aromatischen Kern konjugierten Ketogruppe entspricht.

Eine Lösung von 10,9 g dieses Ketons in 35 ml Dioxan und 35 ml 90%igen Methanols reduziert man mit 5,5 g Natriumborhydrid. Das Reaktionsgemisch läßt man 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft es unter vermindertem Druck ab, und den Rückstand schüttelt man mit Wasser und einem Äther-Benzol-Gemisch (1: 1) durch. Die abgetrennte organische Phase wäscht man mit Wasser und mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ab.

Durch Kristallisation des Rückstandes aus Petroläther gewinnt man 9,9 g 8-Methyl-10-hydroxy-10,l 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 70 bis 72° C.

Zu einer Lösung von 9,6 g dieser Verbindung in 80 ml abs. Benzol setzt man 5 g wasserfreies Calciumchlorid in Pulverform und sättigt dieses Gemisch mit wasserfreiem Chlorwasserstoff 1 Stunde lang. Nach Filtrieren und Abdampfen des Filtrats kristallisiert man den Rückstand aus Petroläther um. Ausbeute 9,4 g 8-Methyl-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin mit F. 127 bis 128° C.

2. 8-tert.Butyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Ein Gemisch aus 12 g rohem 8-tert.Butyl-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 22 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 4 Stunden auf 110⁰C und arbeitet dann ähnlich wie im Beispiel 1 auf. Die erhaltene rohe Base löst man mit 6,0 g Maleinsäure in siedenem Äthanol. Nach Abkühlen dieser Lösung scheiden sich 10,5 g des 8-tert.Butyl-10-(4-methylpiperazino) -10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin - Hydrogenmaleats in Form des Hemihydrats, F. 92 bis 94° C, aus. Die Analysenwerte entsprechen der Bruttoformel C₃₁H₃₈N₂O₈S · 0,5 H₂O.

Das als Ausgangsmaterial dienende rohe 8-tert.Butyl-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin gewinnt man aus dem bekannten 4-tert.Butylthiophenol auf folgendem Wege:

In einer Lösung von 56 g KOH in 500 ml Wasser löst man 54 g 4-tert.Butylthiophenol, setzt 81 g 2-Jodbenzoesäure und 20 g Kupferpulver zu und erhitzt dieses Gemisch 6 Stunden zum Sieden. Danach filtriert man das noch warme Gemisch, nach Abkühlen verdünnt man das Filtrat mit 200 ml Wasser und säuert es mit 100 ml konz. Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab und kristallisiert es aus wäßrigem Äthanol um. Man gewinnt 62 g 4'-tert.-Butyldiphenylsulfid-2-carbonsäure mit F. 188 bis 191°C.

Zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Äther tropft man eine Lösung von 5,0 g der genannten Säure in 50 ml Äther. Das erhaltene Gemisch kocht man danach unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen zersetzt man es mit 1 ml Wasser und dann mit verdünnter

ίο Schwefelsäure. Nach Abtrennen wäscht man die ätherische Schicht mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie und arbeitet sie durch Destillation auf. Man erhält 4,3 g 2-Hydroxymethyl-4'-tert.butyldiphenylsulfid mit Kp.₃ = 184 bis 186° C.

Zu einem Gemisch von 25,3 g dieses Alkohols und

7.4 g abs. Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen 11,3 g Thionylchlorid zu. Man rührt dieses Gemisch noch 1 Stunde und läßt es dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach Zusatz von Wasser

so schüttelt man mit Äther aus und wäscht die abgetrennte ätherische Schicht mit einer Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, mit gesättigter NaCl-Lösung und trocknet sie mit Calciumchlorid. Nach Abdampfen von Äther destilliert man den Rückstand im Vakuum.

Man erhält 22,5 g 2-Chlormethyl-4'-tert.butyldiphenylsulfid mit Kp.₃ = 175 bis 178⁰C.

Zu einer Lösung von 23,9 g dieses Chlorids in 30 ml Dioxan und 30 ml Äthanol gibt man eine Lösung von

5.5 g Natriumcyanid in 15 ml Wasser zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Unter vermindertem Druck dampft man die flüchtigen Anteil; teilweise ab, den Rückstand ver dünnt man mit Wasser und extrahiert ihn mit Benzol. Man wäscht und trocknet den Benzolextrakt und arbeitet ihn durch Destillation auf. Man erhält 21,8 g 2-Cyanmethyl-4'-tert.butyldiphenylsulfid mit Kp._3>5 = 188° C.

_ Eine Lösung von 21,8 g dieses Nitrils in 115 ml Äthanol hydrolysiert man 6 Stunden durch Sieden mit einer Lösung von 24 g KOH in 45 ml Wasser. Nach Abdampfen des Äthanols kühlt man den Rückstand ab, verdünnt ihn mit Wasser und säuert mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt kristallisiert man aus Hexan um. Ausbeute 22,1 g 4'-tert.Butyldiphenylsulfid-2-essigsäure, F. 91 bis 93° C.

21,9 g dieser Säure cyclisiert man 4 Stunden durch Erhitzen mit 240 g Polyphosphorsäure auf 140° C unter Rühren. Nach Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert es mit Benzol. Das Extrakt befreit man von sauren Stoffen durch Waschen mit einer Sodalösung, und nach Trocknen arbeitet man ihn durch Vakuumdestillation auf. Man erhält 18,5 g 8-tert.Butyl-lO-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit Kp.₃ = 184 bis 186° C.

15,5 g dieses Ketons reduziert man mit 7,5 g Natriumborhydrid in 50 ml Dioxan und 50 ml 90%igem Methanol. Nach 12 Stunden Stehen dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und extrahiert den Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Benzol. Den Benzolextrakt arbeitet man nach Waschen und Trocknen durch Vakuumdestillation auf. Man erhält 15,1 g 8-tert.Butyl-lO-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit Kp.₂ = 180 bis 182°C.

Die ganze Menge dieses Alkohols (15,1 g) löst man in 180 ml Benzol, und nach Zugabe von 10 g wasserfreiem pulverartigem Calciumchlorid sättigt man

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dieses Gemisch mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Man filtriert nach 2 Stunden Stehen unter Zusatz von Entfärbungskohle und dampft das Filtrat ab. Die Chlorwasserstoffreste entfernt man durch Verdünnen des Rückstandes mit Benzol und durch weiteres Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck. Der Rückstand stellt das rohe 8-tert.ButyI-lO-chIor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Ausbeute 12,0 g) dar, das man bei der Schlußkondensierung in dieser Form verwenden kann.

3. 8-Nitro-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Ein Gemisch von 5,0 g S-Nitro-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 10 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 Stunden auf 110 bis 120⁰C. Nach Abkühlen schüttelt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und 100 ml Benzol durch, trennt die Benzolschicht ab und überführt das darin enthaltene Produkt durch Schütteln in 60 ml verdünnter Salzsäure (1: 2,5), wobei man den ausgeschiedenen Anteil des Hydrochloride absaugt und in der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids suspendiert. Diese Suspension alkalisiert man mit einer 15%'geⁿ NaOH-Lösung und extrahiert die Base mit Benzol. Den Extrakt trocknet man und dampft ihn ab. Man erhält 2,05 g roher Base des 8-Nitro-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepins. Durch Neutralisieren einer Lösung von 2,0 g dieser Base in 15 ml Äthanol mit einer Lösung von 0,7 g Maleinsäure in 5 ml Äthanol erhält man das entsprechende kristallinische Maleat.

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Nitro-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem bekannten o-Hydroxymethylthiophenol wie folgt her:

Ein Gemisch von 63,5 g rohen o-Hydroxymethylthiophenols (hergestellt aus 77 g Methylthiosalicylat durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther), 67 g wasserfreien Kaliumcarbonats, 400 ml Wasser, 3,9 g Kaliumjodid, 68,5 g p-Nitrochlorbenzol und 800 ml Äthanol kocht man unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Danach dampft man die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab, den Rückstand vermischt man mit wenig Wasser und extrahiert ihn mit Äther.

Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn mit Magnesiumsulfat und dampft Äth?r ab. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Ather-Petroläther-Gemisch um. Man erhält 91,4 g 2-Hydroxymethyl-4'-nitrodiphenylsulfid mit F. 68 bis 69° C.

Zu einem Gemisch von 15,6 g dieses Alkohols und 4,7 ml abs. Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen 6,5 ml Thionylchlorid zu, und zwar so, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 30°C nicht übersteigt. Das Gemisch rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und schließlich 1 Stunde bei 40⁰C. Das überschüssige Thionylchlorid dampft man im Vakuum ab, den Rückstand zersetzt man mit Wasser und extrahiert mit Äther. Nach Waschen, Trocknen und Abdampfen des Extraktes gewinnt man 9,9 g 2-Chlormethyl-4'-nitrodiphenylsulfid mit F. 80 bis 81⁰C (Cyclohexan).

Zu einer Lösung von 12,9 dieses Chlorids in 30 ml Äthanol und 18 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 3 g Natriumcyanid in 6 ml Äthanol zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß. Nach bekannter Aufarbeitung wie in den vorhergehenden Beispielen gewinnt man 11,2 g 2-Cyanmethyl-4'-nitrodiphenylsulfid, welches nach Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther oder Äthanol bei 96 bis 98° C schmilzt.

Ein Gemisch von 10 g dieses Nitrils, 10 ml Wasser, 10 ml Essigsäure und 10 ml Schwefelsäure kocht man unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis und schüttelt es mit Äther aus. Nach Neutralwaschen mit Wasser zieht man aus der ätherischen Lösung das saure

ίο Produkt durch Schütteln mit einer 10°/₀igen Natriumcarbonatlösung aus. Die erhaltene alkalische Lösung trennt man ab und säuert sie mit Salzsäure an. Durch Absaugen gewinnt man 8,55 g 4'-Nitrodiphenylsulfid-2-essigsäure, weiche nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 141 bis 142° C schmilzt.

5,0 g dieser Säure cyclisiert man durch Erhitzen mit 25 g Polyphosphorsäure 2 Stunden auf 150 bis 155° C. Nach Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Eis und Wasser, und in üblicher Weise isoliert man das neutrale Produkt. Γη einer Ausbeute von 3,45 g erhält man S-Nitro-lO-oxo-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in Form einer kristallinen Substanz, welche bei 174 bis 175⁰C schmilzt (Benzol).

Eine Lösung von 20 g dieses Ketons in 750 ml Dioxan reduziert man mit 7.5 g Natriumborhydrid, gelöst in 70 ml eines Dioxan-Wasser-Gemisches. Man rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur, verdünnt mit Wasser und neutralisiert mit verdünnter Salzsäure. Das ausgeschiedeneS-Nitro-lO-hydroxy-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin saugt man ab und kristallisiert es aus Benzol um. Ausbeute 19,5 g, F. 191 bis 192⁰C.

Eine Lösung von 2,0 g dieses Alkohols und 1 ml

Pyridin in 10 ml abs. Benzol und 5 ml abs. Chloroform kühlt man auf O⁰C ab. Bei dieser Temperatur tropft man unter Rühren 0,85 g Thionylchlorid zu. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 15 Minuten bei 30°C. Nach Zersetzen mit Eis extrahiert man mit Benzol, und den Benzolextrakt dampft man nach Waschen und Trocknen ab.

Den erhaltenen kristallinischen Rückstand (2,2 g) reinigt man durch Umkristallisieren aus Benzol—Cyclohexan. Reines S-Nitro-lO-chlor-lOJl-dihydrodibenzo(b,f)thiepin schmilzt bei 137 bis 138°C.

4. 8-Methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Ein Gemisch von 10 g S-Methoxy-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 20 g N-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 Stunden auf 114 bis 125⁰C (Bad-Temperatur). Nach Abkühlen und Zersetzen mit Wasser arbeitet man das Reaktionsgemisch in bereits beschriebener Weise auf. Man gewinnt 6,05 g der Base des 8-Methoxy-10-(4-methyipiperazino)-10,l 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepins mit F. 80 bis 82°C. Durch Neutralisieren mit äquivalenter Menge Maleinsäure in Äthanol liefert es normales Maleat mit F. 207 bis 209° C (Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methoxy-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus der bekannten 4'-MethoxydiphenylsuIftd-2-carbonsäure wie folgt her:

Zu einer Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml abs. Äther tropft man eine Suspension von 50 g 4'-Methoxydiphenylsulfid-2-carbonsäure in 300 ml abs. Tetrahydrofuran und 100 ml abs. Äther zu. Danach kocht mar. das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß, und arbeitet es in bekannter

Weise (s. vorhergehende Beispiele) auf. In fast theoretischer Ausbeute gewinnt man 2-Hydroxymethyl-4'-methoxydipheny!suIfid mit F. 47,5 bis 48,5⁰C (Äther—Petrolälher).

Zu eirer Lösung von 20 g dieses Alkohols in 25 ml abs. Chlore form gibt man 11 ml abs. Pyridin zu, und unter Eiskühlen tropft man eine Lösung von 14.4 g Thionylchlorid in 35 ml Choroform zu. Man rührt das Feaktiorsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, zersetzt es mit Wasser, säuert es mit Salzsäure an und extrahiert es rrit Chloroform. Den Extrakt wäscht man mit einer Natriumbicarbonatlösi ng, danach mit Waiser, Irockret es mit wasserfreiem Calciurr chic rid und dampft es ab. Man gewinnt 19 g rohes 2-Chlorrretl yW-ir.ethoxydiphenylsulfid, das man aus Melhanol oder aus einem Cyclohexan-Aceton-Gerrisch um! ristallisiert. F. 83 bis 84°C.

Zu einer Lösung von 5,0 g dieses Chlorids in 25 ml abs. Aceton gibt rran 1,4 g Natriumcyanid und 0,2 g Natriurrjodid zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 16 Stunden unter Rückfuß. Nach Abkühlen und Filtrieren dampft rran das Filtrat ab und löst den Rückstand in Fenzol. Diese Lösung wäscht rran mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ab. Man gewinnt 4.5 g 2-Cyanme!hyl-4'-methoxydiphenylsulfid mit F. 57 tis 59°C (Cyclohexan).

16g dieses rohen Nitrils hydrolysiert man durch 5stürdiges Kcchen mit einer Lösung von 15 g KOH in 30 ml Wasser vnd 70 ml Äthanol. Nach Abdampfen der flüchtigen Anteile arbeitet man den Rückstand in üblicher We^:se auf, wodurch π an 11 g <'-Methoxydiphenyl:vl_fid-2'essigsäire mit F. 103 bis 104⁰C (wäCriges Äthanol erhält).

5,4 g dieser Säure cyclisiert man durch 20stündiges Kochen in einem Gemisch \on 25 g Polyphosphorsäure und 100ml abs. Toluol. Nach teilweiser Abki'hlung trennt man die Toluolschicht ab und kocht den Rückstand dreimal mit Toluol aus. Die vereinigten Toluollösungen wäscht man mit Wasser, mit einer 5%igen NaOH-Lcsung und wiederum mit Wasser, trccknet sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ab. Man erhält 4,3 g 8-Methoxy-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 97 bis 98⁰C (Cyclohexan).

10 g dieses Ketons reduziert man ähnlich wie in vorhergehenden Beispielen mit 5,3 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol und 25 ml Wasser. In einer Ausbeute \on 8,9 g erhält man das kristalline 8-Methoxy -10 - hydrcxy -10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 93 bis 94° C (Cyclohexan).

Eine Lösung von 5,0 g dieses Alkohols in 70 ml Benzol sättigt man mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Nach etwa 15 Minuten setzt man 2,5 g wasserfreien Chlor'ds zu und sättigt noch 1 Stunde. Nach Stehen über Nacht saugt man ab und dampft das Filtrat ab. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man 4,6 g S-Methoxy-lO-chlor-lO.ll-dihydroditenz3(b,f)thiepin mit F. 115,5 bis 116,5⁰C.

5. £-Methylmercapto-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Ein Gemisch von 10,2 gS-Methylmercapto-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 20 ml N-Methylpiperazino erhitzt man 2 Stunden auf 125°C. Nach Stehen über Nacht schüttelt man das Reaktionsgemisch gleichzeitig mit Benzol und einer verdünnten NaOH-Lösung, trennt die Benzollösung ab und arbeitet sie wie in den vorhergehenden Beispielen auf.

Die erhaltene rohe Base überführt man direkt durch Neutralisieren mit 2,05 g Maleinsäure in Äthanol in das normale 8-Methylmercapto-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-Maleat. Ausbeute 7,4 g, F. 160 bis 161⁰C (Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-MethyImercapto-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzoib.Othiepin stellt man aus dem bekannten p-Methylthio-thiophenol wie folgt her:

Zu einer Lösung von 9,2 g KOH in 95 ml Wasser gibt man 0,3 g Kupferpulver, dann 8,5 g p-Methylthiophenol und nach dessen Auflösen 13,5 g o-Jodbenzoesäure zu. Unter Rühren kocht man das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß, filtriert es noch heiß mit Aktivkohle, und durch Ansäuern des

Filtrats mit konzentrierter Salzsäure scheidet man die 4'-Methylmercaptodiphenylsulfid-2-carbonsäure aus. Nach Absaugen kristallisiert man sie durch Lösen in 100 ml siedenden Äthanols unter Zusatz von der gerade nötigen Menge konzentrierten wäßrigen Ammoniaks und durch Ansäuern der heißen Lösung mit Essigsäure um. Ausbeute 13,2 g, weiße Nadeln mit F. 197 bis 199°C.

27,6 g obiger Säure reduziert man ähnlich wie in vorhergehenden Beispielen mit 5,0 g Lithiumalu-

miniumhydrid in einem Gemisch von 200 ml Äther und 150 ml abs. Tetrahydrofuran. Man erhält 2-Hydroxymethyl-4'-methylmercaptodiphenylsuIfid in einer Ausbeute von 23,5 g, F. 56 bis 58° C (Benzol—Petroläther).

Zu einer Lösung von 36 g dieses Alkohols in 80 ml Benzol tropft man unter Rühren 24,5 Thionylchlorid so zu, daß das Reaktionsgemisch mäßig siedet. Danach kocht man es noch 10 Minuten und dampft es im Vakuum ab. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch erhält man 27,8 g 2-Chlormethyl-4'-methylmercaptodiphenylsulfid mit F. 59 bis 6I⁰C.

Zu einer Lösung von 13,4 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser setzt man eine warme Lösung von 27,8 g des

obigen Chlorids in 50 ml Äthanol zu und kocht dieses Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen verdünnt man es mit viel Wasser und extrahiert mit Äther. Den Extrakt trocknet man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, dampft ihn ab und destilliert den

Rückstand im Vakuum. Man erhält 2-Cyanmethyl-4'-methylmercaptodiphenylsulfid mit Kp._0>1 = 175 bis 180⁰C in einer Ausbeute von 23,4 g. Durch Stehen erstarrt es zum kristallinen Stoff mit F. 39 bis 41⁰C (Benzol—Petroläther).

Dieses Nitril (6,4 g) hydrolysiert man durch 4stündiges Kochen mit einer Lösung von 6,4 g KOH in 6 ml Wasser und 40 ml Äthanol. Nach Verdünnen mit Wasser und Behandlung mit Aktivkohle filtriert man die Lösung. Nach Ansäuern des Filtrats scheidet sich

4'-Methylmercaptodiphenvlsulfid-2-essigsäure in einer Ausbeute von 5,0 g, F. 117 bis 119⁰C (Benzol—Petroläther) aus.

Zu Polyphosphorsäure, frisch hergestellt aus 65 ml 85%iger Phosphorsäure und 129 g Phosphorpentoxyd, setzt man bei 125 bis 135°C unter Rühren 21 g obiger Säure zu und hält das Reaktionsgemisch Va Stunde bei der angegebenen Temperatur. Nach Abkühlen zersetzt man es mit Eis und isoliert in üblicher Weise das neutrale Produkt. Man erhält 8-Methylmercapto-

10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in einer Ausbeute von 17,2 g, F. 88 bis 90° C (Benzol—Petroläther). Die Reduktion von 1,85 g obiges Ketons mit 0,52 g

Natriumborhydrid in 20 ml Äthanol führt man wie in vorhergehenden Beispielen durch. Man erhält 1,75 g S-Methylmercapto-lO-hydroxy-lO.ll-dihydrodibenzo-(b.f)thiepin mit F. 118 bis 119°C (wäßriges Äthanol). Diesen Alkohol (10 g) löst man in 80 ml Benzol und sättigt die Lösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Trübung gibt man 4 g wasserfreies, gepulvertes Calciumchlorid hinzu und sättigt noch 1 Stunde. Nach einer Stunde Stehen filtriert man das Ganze und dampft das Filtrat ab. Man erhält 10,6 g rohes, kristallines 8-Methylmercapto-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 106 bis 108⁰C.

6. 8-Methansulfonyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Ein Gemisch von 3,7 g 8-Methansulfonyl-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 11,5 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 2 Stunden auf 120 bis 125° C (Bad-Temperatur). Nach Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen eine verdünnte NaOH-Lösung und Benzol und isoliert das basische Produkt äh ilicn wie in den vorhergehenden Beispielen. Man erhält die rohe Base des 8-Methansulfonyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepins in einer Ausbeute von 1,4 g. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure liefert sie reines Maleat (Ausbeute 1,5 g) mit F. 141 bis 143° C (Äthanol—Äther).

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methansulfonyl -10 - chlor -10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem bekannten p-Bromphenylmethylsulfon wie folgt her:

Ein Gemisch von 8,1 g Thiosalicylsäure, 117 g p-Bromphenylmethylsulfon und 0,5 g Kupferpulver erhitzt man auf 120⁰C und homogenisiert es durch Rühren. Danach, wiederum unter Rühren, trägt man allmählich 7,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat ein. Nach Beendigung des Schäumens setzt man Rühren und Erhitzen bis auf 195°C fort. Nach Abkühlen laugt man die erstarrte Schmelze mit 200 ml siedenden Wassers aus, filtriert die Lösung mit Aktivkohle und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab, wäscht es mit Wasser, trocknet es an der Luft und kristallisiert es aus Äthanol—Äther um. Man erhält 11,1 g 4'-Methansulfonyldiphenylsulfid-2-carbonsäure mit F. 184 bis 186⁰C (Äthanol).

9,1 g der obigen Säure reduziert man wie in den vorhergehenden Beispielen mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 70 ml Äther und 50 ml Tetrahydrofuran. Nach üblicher Aufarbeitung regeneriert man 2,6 g der nicht umgesetzten Säure und gewinnt 4,5 g 2-Hydroxymethyl-8-methansulfonyldiphenylsulfid mit F. 55 bis 57⁰C (Toluol).

Eine Lösung von 3,8 g dieses Alkohols in 8 ml abs. Benzol versetzt man nach Zugabe eines Tropfens Pyridin mit 1,4 ml Thionylchlorid. Man kocht das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluß und dampft es unter vermindertem Druck zur Trockne ab. Den ölartigen, langsam kristallisierenden Rückstand kristallisiert man aus Benzol—Petroläther um. Man gewinnt 2,5 g 2-Chlormethyl-4'-methansulfonyldiphenylsulfid mit F. 63 bis 65°C.

Eine Lösung von 9,1g des obigen Chlorids in 12 ml Äthanol kocht man unter Rühren mit einer Lösung von 3,75 g Kaliumcyanid in 5,5 ml Wasser 7 Stunden unter Rückfluß. Nach Verdünnen mit Wasser scheidet sich das kristalline 2-Cyanmethyl-4'-methansulfonyldiphenylsulfid aus, das man absaugt und aus Benzol—Äther umkristallisiert. Ausbeute 8,65 g, F. 128 bis 130⁰C.

Dieses Nitril (8,0 g) hydrolysiert man mit einer

äthanolischen KOH-Lösung ähnlich wie im vorhergehenden Beispiel. Man erhält 6,5'g 4'-Methansulfonyldiphenylsulfid-2-essigsäure, die man aus wäßrigem

Äthanol oder aus Benzol umkristallisiert. F. 137 bis 138⁰C.

Die Cyclisierung dieser Säure (4,0 g) führt man mit

ίο Polyphosphorsäure (frisch hergestellt aus 8 ml 85%'ger Phosphorsäure und 12 g Phosphorpentoxyd) durch lstündiges Erhitzen auf 140⁰C durch. Nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser isoliert man in üblicher Weise das neutrale Produkt, das man aus Chloroform—Äther umkristallisiert. Man erhält 3,0 g 8-MethansulfonyI-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin mit F. 190 bis 192° C.

Dieses Keton (4,7 g) reduziert man ähnlich wie in den vorhergehenden Beispielen mit 1,2 g Natriumbor-

hydrid in 75 ml Äthanol. Man erhält 3,3 g 8-Methansulfonyl-10-hydroxy-10,ll-dihydrodib2nzo(b,f)thjepin in reiner Form mit F. 127 bis 128°C (Benzol—Äthanol—Petroläther).
Eine Lösung von 1,4 g des obigen Alkohols in 20 ml Benzol sättigt man mit wasserfreiem Chlorwasserstoff, das Reaktionsgemisch befreit man vom Reaktionswasser mit wasserfreiem Calciumchlorid, und nach Filtrieren dampf man es ab. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Benzol—Äther—Petroläther gewinnt man 1,25 g S-Methansulfonyl-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 120 bis 121°C.

7. 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Ein Gemisch von 1,15 g 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 3,5 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 2 Stunden auf 115 bis 12O⁰C. Nach Abkühlen verteilt man das Gemisch zwischen eine verdünnte NaOH-Lösung und Benzol, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und überführt die darin enthaltene Base durch Schütteln in verdünnte Schwefelsäure. Aus dieser sauren Lösung setzt man nach Filtrieren die Base durch Alkalisieren in Freiheit. Man extrahiert mit Benzol, trocknet den Extrakt und dampft ihn ab. Der Rückstand stellt das 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-(4-methylpiperazino) -10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Ausbeute 0,45 g) dar, F. 162 bis 163⁰C (Methanol), das man mit einer Lösung von Methansulfonsäure in

Äthanol neutralisiert. Durch Verdünnen der gewonnenen Lösung mit Äther scheidet sich das Methansulf onat als Monohydrat ab; F. 139 bis 140⁰C (Äthanol-Äther).
Das als Ausgangsverbindung dienende 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem bekannten Ν,Ν-Dimethyl-p-brombenzolsulfonamid her:

Ein Gemisch von 8,1 g Thiosalicylsäure, 13,2 g N,N-Dimethyl-p-brombenzolsulfonamid und 0,5 g Kupferpulver homogenisiert man durch Schmelzen bei 14O⁰C und Rühren. Ohne das Reaktionsgemisch zu erhitzen, setzt man allmählich 7,1 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu, erhitzt es nach Beendigung des Schäumens unter Rühren auf 195 bis 200⁰C und hält die Temperatur 20 Minuten. Nach Abkühlen kocht man das Reaktionsgemisch mit 80 ml Wasser auf, filtriert die erhaltene Lösung mit Aktivkohle und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene

rohe Produkt kristallisiert man unter Zusatz von Aktivkohle aus Äthanol um. Man gewinnt 4'-(Dimethylsulfamoyl)-diphenylsulfid-2-carbonsäure in einer Ausbeute von 11,25 g, F. 178 bis 18O⁰C.

Zu einer Lösung von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man innerhalb V₂ Stunde eine Lösung von 10,75 g der obigen Säure in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Man kocht dieses Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß, und nach Abkühlen zersetzt man es mit 45 ml Wasser und danach mit 80 ml verdünnter Salzsäure (1: 3). Nach Benzolextraktion und nach üblicher Aufarbeitung des Extraktes erhält man 9,1 g eines ölartigen Produktes, das man in Benzol mit 5% Äthanolgehalt löst. Die Lösung filtriert man über eine Aluminiumoxydsäule. Die erste, zumindest polare Fraktion wird nicht weiter verwendet. Durch Abdampfen von nachfolgenden Eluaten gewinnt man 8,5 g des gereinigten Produktes, welches aus einem Benzol-Äther-Gemisch langsam kristallisiert. So erhält man 6,15 g 2-Hydroxymethyl-4'-(dimethylsulfamoyl)-diphenylsulfid mit F. 87 bis QOOp
OO L·.

Diesen Alkohol (5,75 g) löst man in 12 ml siedendem Benzol, gibt 1 Tropfen Pyridin zu und tropft 2 ml Thionylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch kocht man 15 Minuten unter Rückfluß und dampft danach die flüchtigen Anteile im Vakuum ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol—Äther um. Man gewinnt 5,15 g 2-Chlormethyl-4'-(dimethylsulfamoyl)-diphenylsulfid mit F. 99 bis 101⁰C (Benzol—Äther).

Eine Lösung von 4,6 g des obigen Chlorids in 6 ml Äthanol vermischt man mit einer Lösung von 1,75 g Kaliumcyanid in 2,5 ml Wasser und kocht dieses Gemisch unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Eingießen ins Wasser scheidet sich ein rohes, kristallines Produkt aus, das man absaugt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man gewinnt 3,5 5 g 2-Cyanmethyl-4'-(dimethylsuIfamoyl)-diphenylsuLld mit F. 79 bis 80⁰C.

Dieses Nitril (2,55 g) hydrolysiert man durch Sstündiges Kochen unter Rückfluß mit einer wäßrigalkoholischen KOH-Lösung (2,5 g KOH, 2,5 ml Wasser und 25 ml Äthanol). Nach Verdünnen mit Wasser filtriert man die Reaktionslösung und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene rohe Produkt saugt man ab und kristallisiert es aus wäßrigem Äthanol um. Man gewinnt 1,35 g 4'-(Dimethylsulfamoyl)diphenylsulfid-2-essigsäure mit F. 160 bis

ίο 162°C.

Die genannte Säure (2,0 g) cyclisiert man durch 4i>tündiges Kochen mit einem Gemisch von 10 ml Toluol und Phosphorsäure, frisch hergestellt aus 6 g Phosphorpentoxyd und 5 ml 85%iger Phosphorsäure. Nach Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Eis und isoliert in üblicher Weise das neutrale Produkt. In einer Ausbeute von 53% gewinnt man 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 207 bis 208⁰C (Benzo zol—Äthanol).

Das erhaltene Keton (3,0 g) reduziert man mit 0,68 g Natriumborhydrid in 45 ml Äthanol. Man kocht das Reaktionsgemisch unter Rühren bis zum Lösen des Ketons. Nach Stehen über Nacht verdünnt man es mit Wasser, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn und dampft ab. So gewinnt man 1,95 g rohes 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das aus Benzol kristallisiert, F. 156 bis 157° C.

Eine Lösung von 1,5 g des obigen Carbinols in 15 ml Benzol, mit Zusatz von 0,7 g pulverigen CaI-ciumchlorids, sättigt man 4 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Filtrieren dampft man das Filtrat unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand (1,7 g) stellt das rohe 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin dar, das aus einem Gemisch von Chloroform und Benzol umgelöst wird; F. 203 bis 206⁰C.

509525/395

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 8-substituierte 10-(4-Methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepine der allgemeinen Formel I

CH₃

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, einen Methoxy- oder Methylmercaptorest, einen Methansulfonyl- oder einen Dimethylsulfamoylrest bedeutet, sowie deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von 8-substituierten 10-(4-Methylpiperazino-10,l 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepinen der allgemeinen Formel I und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ester sekundärer Alkohole der allgemeinen Formel II