DE1620382A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur Herstellung derstelben - Google Patents
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur Herstellung derstelbenInfo
- Publication number
- DE1620382A1 DE1620382A1 DE19661620382 DE1620382A DE1620382A1 DE 1620382 A1 DE1620382 A1 DE 1620382A1 DE 19661620382 DE19661620382 DE 19661620382 DE 1620382 A DE1620382 A DE 1620382A DE 1620382 A1 DE1620382 A1 DE 1620382A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- thiepin
- dihydrodibenzo
- solution
- methylpiperazino
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
17. Juni 1969
Br.J/Ha.
Aktenzeichens P 16 20 382*0-44
Anmelder : Spofa ...
Mein Zeichen: 1099
Anmelder : Spofa ...
Mein Zeichen: 1099
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen«
einen Perfluoralkylreet, eine ffitrogruppe, einen Alkoxy-,
einen Alky!Mercapto-, einen Alkaneulfonyl- oder einen
BAD OB«««*
009815/1847
dialkylsulfamylrest bedeutet und deren Salze, sowie
ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel X und deren Salze kennzeichnen sich in überraschender Weise durch ihre ausserordentliche pharmakodynamische
Wirksamkeit. Man kann sie als eine neue Gruppe von multipotenten neuro- und psychotropen Stoffen
betrachten. Am meisten ausgeprägt ist ihre zentraldampfende
und neuroleptische Aktivität, die in einer Heihe von pharmakologischen Testen festgestellt wurde.
So zeigen z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen im Test des rotierenden Stabes eine sehr starke und langdauernde dämpfende Wirkung, welche bedeutend stärker
als die des Ghlorpromazins ist. !Die mittlere wirksame
Dosis beträgt bei diesen Stoffen Zehntel von Mikrogrammen
pro kg des Versuchstiergewichtee (siehe Tabelle), In diesem lest tritt die Wirkung in 10 Minuten nach
der intravenösen Verabreichung ein und ist noch nach 24 Stunden merkbar.
Besonders typisch ist ferner die Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen auf die lokomotorische Aktivität bei den Hausen. In diesem Test ist der Unterschied zwischen
den neuen Verbindungen und Chlorpromazin noch deutlicher und zwar zugunsten der neuen Stoffe. Bei der
Anwendung der Strahlmethode nach Dews dämpfen die erfindungsgemäßen
Verbindungen die lokomotorische Aktivität der Hause (je drei in Glaszylindern untergebracht)
auf 5ö& des durchschnittlichen Kontrollwertes in Gaben
009815/1847
von 30 bis 100 mgAg» während Chlorpromazin erst in
einer Gabe von etwa 700 mg/kg wirksam ist. Da die Toxieität der neuen Verbindungen ungefähr dieselbe wie
die des Chlorpromazins ist (siehe Tabelle), geht daraus hervor, daß s„ie einen vielfach günstigeren therapeutischen
Index besitzen.
In lOmal kleineren Gaben als Chlorpromazin (0,1 mg/kg
intravenös) potenzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Thiopentalnarkose bei der Maus (siehe Tabelle)
und in ähnlichen Gaben setzen sie significant die Körpertemperatur der Mäuse herab. Mit Gaben von 1,0 bis 2,5
mg/kg i«p. lässt eich d ie -typische kataleptische
Wirkung bei den Eatten hervorrufen.
In Versuchen in vivo bei den Ratten dämpfen die erfindungsgemäßen
Verbindungen die Serotoninwirkung nach seiner subplantaren Applikation in die hintere Pfote,
und zwar ab 0,5 mg/kg i.p. Sie zeigen auch histaminantagonistische
und antiemetische Aktivität.
Die typischen Verbindungen gemäß der Erfindung sind 8-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)thiepin
(in Form des Ifaleats), bezeichnet mit dem generischen Kamen "Meperathiepin", ferner 8-Methoxy-IO-
-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f )thiepin
(ebenfalls in Form des Maleats), bezeichnet mit dem
generischen Kamen "Oktometothepin*. In der nachfolgenden
Tabelle wird die Toxicität und die zentraldämpfende
009815/1847
Wirksamkeit in den drei Grundtesten mit der Toxieität
und mit der Aktivität des Chlorpromazins und der des
"Perathiepins", d.i. des 10-(4-Methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepins
(im Benzolkern nicht substituierter Grundkörper der Gruppe von neurotrop aktiven
1O-Piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinderivaten)
zahlenmäßig verglichen. Aus den angegebenen Werten und berechneten therapeutischen Indexen geht hervor, daß
die erfindungsgemäßen Verbindungen einen bedeutenden
Portschritt sowohl gegenüber der Grundsubstanz der chemisch entsprechenden Gruppe als auch gegenüber Chlorpromazin,
d.i. dem typischen Vertreter der Neuroleptika der Phenthiazinreihe, darstellen.
In der klinischen Praxis liegt der Schwerpunkt der therapeutischen
Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem in der Psychiatrie. Sie sind geeignet zur Behandlung
von Peychosen verschiedener Genese, emotioneller Spannung, Angst, Unruhe, motorischen Erregungezuständen,
Melancholie, Schizophrenie, paranoid-halluzinatorischen Zustandsbildern, Agitiertheit und psychosomatisch
bedingten Störungen in allen Bereichen der prophylaktischen und therapeutischen Medizin und ähnliche.
Die Dosierung und die !Eherapiedauer ist streng individuell
und richtet sich nach der vorliegenden Indikation, nach dem klinischen Krankhe its bild und nach der Empfindlichkeit
des Patienten gegenüber dem Präparat, unter Berücksichtigung
von individuellen Unterschieden macht die optimale Tagesdosie 10 bis 30 mg aus und wird in
_ 5 _ BAD
009-8 15/184
1 bis 3 Einzelgaben gegeben. Die typischen Stoffe gemäß Erfindung, d.i. insbesondere Meperathiepin und
Oktometothepin, werden in Form von Dragee» oder Tabletten mit 5 oder 10 mg Wirkstoff (berechnet auf den
G-ehalt der Base im entsprechenden Salz) verabreicht.
Das "Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man Ester sekundärer
Alkohole der allgemeinen Formel II
II
worin E dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit anorganischen oder organischen Sauren, insbesondere entsprechende
Halogenide, Alkaneulfonate oder Arensulfonate,
mit K-Methylpiperazin umsetzt, wonach man die erhaltenen
basischen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen
oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.
Die Umsetzung, üblicherweise die Kondensierung des entsprechenden
Chlorderivate mit 1-lfethylpiperazin, kann
z.B. durch Erhitzen beider Komponenten auf Temperaturen
S - £'--3 ΟΠ?ΟίΓ-!ΑΙ.
009815/1847
um 10O0C entweder ohne Lösungsmittel oder in geeigneten
organischen Lösungsmitteln (Äther, Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe), gegebenenfalls in Gegenwart
von alkalisch reagierenden Kondensationsmitteln (Alkalimetallcarbonate, Pyridin, Triethylamin usw),
durchgeführt werden. Die durch lieutralisierung der Basen
erhaltenen Salze sind vorwiegend kristallinische Stoffe, die wenigstens mäßig wasserlöslich sind. Soweit man
zur lieutralisierung eine pharmakologisch harmlose Säure
verwendet, sind die gewonnenen Salze zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern ohne sie zu beschränken. In diesen Beispielen ist auch die Herstellung von den Zwischen- und Ausgangsprodukten,
welche überwiegend neue Verbindungen sind, angegeben.
!Tabelle
loxicität
mg/kg
a)
Meperathiepin 54
Oktometothepin 38 Chlorpromazin 52,2 Perathiepin 42,3
Rotie- Wirkung- Lokomo- ThIopenrender
index torische talpοten-Stab Aktivi- zierung
tat
mcg/kg mgAg
b) c) d) e)
135 400 63,9 12,1+
49 775 30,5 8,O+
585 89 693 5,7+
187 252 156 7,9+
Bemerkungen:
a) Akute Toxicität bei Mäusen nach intravenöser Verabreichung.
Angegeben *ind Wert· der mittleren Letaldoeen
- LD 50.
009815/1847
ORIGINAL
■ — 7 —
b) Angegeben sind Werte der mittleren Wirkungsdose
(ED 50), ermittelt zum Zeitpunkt des Maximaleffektee.
Durchgeführt mit Mäusen nach intravenöser Verabreichung.
c) Verhältnis der loxicitätswerte zu den Wirksamkeitswerten
im Test mit dem rotierenden Stabe, d(.i. LD 50/Ed 50.
d) Angegebene Werte (D 50) sind Gaben, die zur Dämpfung der lokomotorischen Aktivität der Mäuse auf 50$ des
Kontrollwertes notwendig sind.
e) Angegebene Werte sind relative Schlafdauer bei Mäusen
nach konstanter Thiopentalgabe, wobei die Schlafdauer nach üChiopental = 1 · Meperathiepin und Oktometothepin
wurden intravenös in einer Gabe, die 0,25$ dee ID 50/kg-Wertee entspricht, verabreicht,
während Chlorpromazin und Perathiepin in einer Gabe, die 2,5# des ID 50/kg-Wertes entspricht, verabreicht
wurden. Auch bei dieser VersuchsVeranstaltung verlängert
Meperathiepin den Thiopentalechlaf zweimal mächtiger als Chlorpromazin.
1. 8-Methyl-10- (4-methylpiperazino )-10,11 -dihydrodibenzo-(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 6,7 g 8-Methy 1-10-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin
und 11 ml ΙΓ-Methylpiperazin erhitat
man 3 Stunden auf 100 - 1100O und lässt dann bei -Zimmertemperatur
über Nacht stehen. Das Reaktionagemisch versetzt man mit 70 ml Wasser und extrahiert es dreimal
je 50 ml Benzol. Aus der Benzollösung überführt man das
basische iodukt durch Schütteln in 60 ml verdünnter
009815/1847
Salzsäure (Is3), die sauere wässrige Lösung verdünnt
man mit Wasser, filtriert sie und macht sie mit einer
2O#Lgen HaOH-Lösung alkalisch. Die in Freiheit gesetzte
Base extrahiert man mit Benzol, den Extrakt wäscht man mit Wasser und mit gesättigter ITaCl-Lösung und
troeknet ihn mit wasserfreiem Kaliumcarbonat. Danach
dampft man Benzol ab, den Rückstand löst man in einem
kleinen Volumen siedenden Äthanols und versetzt diese Lösung mit 6,0 g Maleinsäure. Das auskristallisierte
Salz kristallisiert man aus siedendem Äthanol um· Man
gewinnt iss, einer Ausbeute von 6,9 g reines 8-Methyl-
»1O- (4-iäethylpiperazino )-10,11 -dihydrodibenzö (b, f )-thiepis-Hydrogenmaleat,
welches bei 160 - 1620O schmilzt
und analytisch der vorausgesetzten Bruttoformel C28^52^2®8S entspricht. Ee löst sich in kaltem Wasser
zu t^iger Lösung.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methyl-IO-chlor-10,11-dihydrodibenzö(b,f)thiepin
stellt man aus der bekannten 4'-Methyldiphenylsulfid-2-carboneäure auf folgende
Weise her:
Eine Suspension von43,O g der genannten Säure in 700 ml
abs. Äther reduziert man mit einer Lösung von 14,0 g
Lithiumaluminiumhydrid in weiteren 200 ml Äther. Bach langsamem Vermischen beider Komponenten kocht man das
Heaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden unter Bückfluß
und zersetzt es nach Abkühlen vorsichtig tropfenweise mit 15 ml Wasser und danach mit verdünnter Schwefelsäure.
Die ätherische Schicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und trockenei sie über wasserfreiem Natriumsulfat, nach Abdampfen des Äthers destilliert man den
- 9 - SAP OMSGiNAL
009815/18 47
Rückstand im Vakuum. Man erhält 34,4 g 2-Bydroxymethyl-•^'-methyldiphenylsulfid
mit Zp- ■ 185-1880C.
Zu einer Lösung von 33,1 g dieses Alkohole in 11,4 g
abs. Pyridin tropft man langsam unter Rühren und äusssrem
Kühlen 17,1 g !Thionylchlorid zu. Das Re'aktionsgemisch
rührt man 1 Stunde:, unter ständigem aus β er en Kuhlen mit Eis und Wasser, danach noch 1 Stunde bei
Zimmertemperatur. Bach Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit Äther. Die ätherische Lösung wäscht man mit
einer 5$igen liatriumcarbonatlöeung, mit Wasser und mit
gesättigter HaCl-Lösung, trocknet sie mit Calciumchlorid
und arbeitet durch Destillation auf. In einer Ausbeute von 28,7 g gewinnt man 2-Chlormethyl-4*-methyldiphenyl·-
sulfid mit KpR = 178 - 1800C, welches durch Stehen
auskristallisiert und nach Umkristallisieren aus Petroläther
bei 37-380C schmilzt.
Zu einer Lösung von 7,0 g Hatriumzyanid in 15 ml Wasser
und 30 ml Äthanol setzt man eine Lösung von 22,8 g
des obigen Chloride in 30 ml Dioxan zu und kccht dieses (remisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen
dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab und den Rückstand schüttelt man nach Verdünnen mit Wasser
mit Benzol aus. Die Benzollösung wäscht man mit Wasser,
mit gesättigter MaCl-Lösung und trocknet sie. Durch
Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 21,8 g 2-Zyanmethyl-4#-methyldiphenylsulfid,
welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 61 - 620C schmilzt· Ss lässt sieh
auch durch Destillation reinigen, Kp^ « 189 - 1900C.
- 10 - BAD ORiQINAL
OÖ0SU/18U
Zu einer Lösung von 20,0 dieses Nitrile in 110 ml
Äthanol gibt man eine lösung von 22 g KOH in 40 ml Wasser zu und kocht dieses Gemisch 6 Stunden unter
Rückfluß, dampft Äthanol zum größeren Teil ab und säuert die zurückbleibende Flüssigkeit nach Abkühlen
mit Salzsäure an· Nach Absaugen des ausgeschiedenen Produktes kristallisiert man es aus wässrigem Äthanol
um. Pie Ausbeute beträgt 16,8 g reiner 4'-Methyldiphenylsulfid-2-essigsäure
mit F. 116 - 1170C (Benzol-Petroläther).
Ein Gemisch von 70 g Polyphosphorsäure und 8,8 g der
obigen Säure erhitzt man 1 Stunde auf 11O0O, 3 Stunden auf HO0C und nach Abkühlen zersetzt man es mit Wasser
und extrahiert mit Benzol· Den Benzolextrakt wäscht man mit einer Sodalösung, mit Wasser, mit gesättigter
NaCl-Lösung, trocknet ihn über Natriumsulfat und
dampft ab. Durch Kristallisieren des Bückstandes aus Petroläther erhält man 7,9 g 8-Iffethyl-10-oxo-10,11-
-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin mit P. 68 - 69°C· Das
Infrarotspektrum des Produktes weist ein typisches Absorptionsband bei 1686 cm auf, welches einer mit
dem aromatischen Kern konjugierten Ketogruppe entspricht.
Eine Lösung von 10,9 g dieses Ketone 5 η 35 ml Dfcxan
und 35 ml 90#igen Methanols reduziert man mit 5,5 £ Natriumborohydrid. Das Eeaktionsgemiech lässt man
12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft es unter vermindertem Druck ab und den Bückstand schüttelt
man mit Wasser und einem Äther-Benaolgemiich (1:1)
durch. Sit abgetrennte organische Phase wäscht man «it
009315/1847
"BAD ORZGfNAL
Wasser, mit gesättigter EaGl-LOeUDg9 troeknst sie
mit latriiameulfat und dampft sie ab. !Durch Kristallisation
des, Bücketandes au® Petroläther gewinnt aaa
9,9 g 8~Hetfcyl-1Ü-hydr(oy-10,11-dihydrodibengo(b,£)-thiepia.mit
f. 70 - 720O.
Zu eimer Xsößnng τοπ 9,6 g dieser V©s?binteig ia 8© eü,
abs ο B©ss©l setgt s»®& 5 g, wssserfe®!©© OaI
ia Pulv©r£©2?M zi naä eättigt dies®© ©@nißo& sait
Jhlorwas® erst off-gas 1 Stimtt l®sgo Ii
AfefiaMpfea des !"iX^^ats kpistallioi
BMB £©troläth@£>
Ή&. Amiilemt© 9o4 g 3=
-10-ehloy-i O911 ->dibydrddife$iiso (bvf)thlepis mit
12T-128°0.
2 · 8» t er« Butyl-10- (4-E@t£sjlpipsrasia© )»1 ©a 11
dibenzo (b, f Jthiepin
Ein Gemiecli aus 12 g rohem 8-tert«
-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 22 al H-Methylplperasia
erhitzt man $ Stunden auf 11O0O und arbeitet dann ähnlich
wie im Beispiel 1 auf. Sie erhaltene rohe Base löst man mit 6,0 g Maleinsäure in siegendem Äthanol.
Hach Abkühlen dieser Lösung scheiden sich 10,5 g des 8-tert,Butyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f
)thiepin-Hydrogenxaaleats in Form des Hemihydrate
mit F, 92 - 94-0C aus. Die Analysenwerte, entsprechen
der Bruttoformel C, Λ^Ο^. 0,5 E2O.
Das als Ausgangsmaterial dienende rohe 8-tert.Butyl-
- 12 -0 9 8 15/1847 BÄD
-10-clilor-IO, 11-dihydrodibenzo(b,f )thiepin gewinnt
man aus dem bekannten 4-tert. Butylthiophenol auf folgendem Wege:
In einer Lösung von 56 g KOH in 500 ml Wasser löst man 54 g 4-tert. Butylthiophenol, setzt 81 g 2-Jodbenzoesäure
und 20 g Kupferpulver zu und erhitzt dieses Gemisch 6 Stunden zum Sieden· Danach, filtriert man das
noch warme Gemisch, nach Abkühlen verdünnt man das FiItrat mit 200 ml Wasser und säuert es mit 100 ml
konz. Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab und kristallisiert es aus was er ig em Äthanol um.
Man gewinnt 62 g 4'-tert. ButyldiphenyIsulfid-2-carbonsäure
mit P. 188-1910C
Zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Äther tropft man eine Lösung von 5,0 g
der genannten Säure in 50 ml Äther zu. !Das erhaltene Gemisch kocht man d anach unter Rühren 5 Stunden unter
Rückfluß. Nach Abkühlen zersetzt man es mit 1 ml Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäure. Nach Abtrennen
wäscht man die ätherische Schicht mit einer Batriumbicarbonatlösung, trocknet sie und arbeitet sie
durch Destillation auf. Man erhält 4,3 g 2-Bydroxymethyl-4'-tert.butyldiphenylsulfid
mit kp» * 184-1860C,
Zu einem Gemisch von 25,3 g dieses Alkohole und 7,4 g abs. Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen 11,3g
Thionylchlorid zu. Man rührt dieses Gemisch noch 1 Stunde und lässt es dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur
BAD - 13 -
009815/1847
stehen. Nach. Zusatz Ton Wasser schüttelt man mit Äther
aus uM wäscht die abgetrennte ätherische Schicht mit
einer NatriumbiQarbonatlösung, mit Wasser, mit gesättigter
NaCl-Lösung und trocknet sie mit Calciumchlorid· Fach Abdampfen von Äther destilliert man den Rückstand
im Vakuum. Man erhält 22,5 g 2-Chlormethyl-4#-tert. Butyldiphenylsulfid mit Ep5 - 175 - 1780C.
Zu einer Lösung von 23*9 g dieses Chlorids in 30 ml
Dioxan und 30 ml Äthanol gibt man eine Lösung von
5,5 g Natriumzyanid in 15 ml Wasser zu und kocht dieses
Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Unter vermindertem Druck dampft man die flüchtigen Anteile
teilweise ab, den Rückstand verdünnt man mit Wasser und extrahiert ihn mit Benzol« Man wäscht und trocknet
den Benzolextrakt und arbeitet ihn durch Destillation auf. Man erhält 21,8 g 2-Zyanmethyl-4*-tert.butyldiphenylsulfid
mit Kp5 5 m 1880C.
Eine Lösung von 21,8 g dieses Nitrile in 115 ml Äthanol
hydrolysiert man 6 Stunden durch Sieden mit einer Lösung von 24 g EOH in 45 ml Wasser. Nach Abdampfen
des Äthanols kühlt man den Rückstand ab, verdünnt ihn , mit Wasser und säuert mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt kristallisiert man aus Hexan um. Ausbeute
22,1 g 4'-tert.Bui^ldiphenyleulfid-2-eesigeäure>
F. 91 - 930C.
21,9 g dieser Säure cyklisiert man 4 Stunden durch Er-
"H- bad ORIGINAL'
0 0 9815/1847
hitzen mit 240 g Polyphoephoreäure auf 14O0C unter
Rohren. Nach Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch
mit Wasser und extrahiert es mit Benzol. Den Extrakt befreit man von saueren Stoffen durch Waschen mit einer
Sodalösung und nach Trocknen arbeitet man ihn durch Vakuumdestillation auf. Man erhält 18,5 g 8-tert.Butyl-
-10-OXO-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit Kp5 »
bis 1860O.
15,5 g dieses Ketone reduziert man mit 7,5 g Hatriumborohydrid in 50 ml Dioxan und 50 ml 9Obigen Methanols·
Bach 12 Stunden Stehen dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und extrahiert den Rückstand
nach Zugabe von Wasser mit Benzol. Den Benzolextrakt arbeitet man nach Waschen und {Trocknen durch Vakuumdestillation auf. Man erhält 15,1 g 8-tert.Butyl-10-
-hydroxy-10,11-dihydrodib«nsBo(b,f )thiepin mit Kp2 *
180 - 1820C.
Die ganze Menge dieses Alkohols (15,1 g) löst man in 180 ml Benzol und nach Zugabe von 10 g wasserfreien
pulverartigen Calciumchlorids sättigt man dieses Gemisch
mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Man filtriert nach 2 Stunden Stthen unter Zusatz von Entf ärbungskohl·
und dampft das Piltrat ab. Die Chlorwasserstoffreste
entfernt man durch Verdünnen des Rückstandes mit Benzol
und durch weiteres Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck. Der Rückstand stellt das rohe 8-tert.Butyl-
-1O-ehlor-10,11-dihydrodibenzö(b,f)thiepin (Auebeut·
12,0 g) dar, das man bei der SchluHkondensierung in dieser Fora verwenden kann.
00881-5/1847
3. 7- Tr if luormethyl-10- (4-me thy!piperazine )»10,11 —
-dihydrodibenzo (fe, f ) thiepin
Rohes 7-iErifluormet^-1-1O-eblor-10,11 -dlhydrodibenso-
-(b,f) thiepin» hergestellt au© 294 g 7-Sriflttoraetbyl·--
-10-O3Eo-1Og 11-dihydr©dibenzo(hf£)thiepin, Y^raaise&t
man mit 4 ail K-Methylpiperasia und erhitzt di@߮s
3 Stunden auf 1100O. lach Abkühlen gibt mm. Wasser uni
Benzol zuf di© Banzolphase treant man al ■eaä siefet das
darin enthalten© basis en® Iroiutet i^rob. gteMtteln Mit
TerdüJanter Salzsäure a.n@* Die ©raaltgn© salssamer©
filtriert Man mit Entfärbimgakohle und am filtrmt
kalisiejrt aan konz. wässrigem ismoai&ka 3Di@ ia
gesetzte Bas® extrahiert man mit Beagols iea
wäsoht man und trocknet« laeh 4"bdsmpfen wo& !©arol verdünnt man den Rückstand mit sied@ad@m Äthanol umi h@mtralieiert
diese Lösung mit lfel©iagäur©e Saeh ?@^ilinn®n
der Lösung mit Äther erfolgt !Kristallisation i©s Produktes.
Man erhält 1,9 g 7-iErifluoriaethjl-10-(4raE@tbjlpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b
tf)thiepin-Hydrogemaaleat,
dae man durch nochmalige Kristallisation aus Ithanol-Äther
vollständig reinigt.
Dae ale Ausgangsmaterial dienende 7-2rifluormethyl-.1O-chlor-10,11-dihydrodlbenzo(btf)thiepin
stellt man aus dem bekannten 3-Trifluormethylthiophenol wie folgt hers
In einer Lösung von 28 g EOH in 250 ml Wasser löst man
29,7 g 3-Trifluormethylthiophenol, gibt 41,6 g 2-Jodbenzoesäure
und 30 g Kupferpulver hinzu und kocht das Gemiach 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Heißfiltration
säuert man das Piltrat nach Verdünnen mit Wasser mit
- 16 0 0 9 8 15/1847
Salzsäure an. Man gewinnt 31,8 g 3'-2Jrifluormethyläiphenyls'
(Benzol).
diphenylsulfid-2-earbonsäure mit P. 147,5 - 148,50G
24,8 g dieser Säure reduziert man mit 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid
in 500 ml siedenden abs. Äthanols. Durch Aufarbeitung des Rohproduktes durch Destillation erhält
man 15,8 g 2-Hydroxymethyl-3'-trifluormethyldiphenylsulfid,
Kp5 = 154 - 1560C.
18,6 g dieser Verbindung in 5,2 g Pyridin arbeitet man unter Rühren durch Einwirkung von 8,0 g Thionylchlorid
auf. !Fach 1 Stunde Rühren lässt man das (remisch 12 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt es mit Wasser und extrahiert mit Äther. Nach Beutralwaschen trocknet
man den Extrakt und destilliert. Wan erhält 16,7 g 2-Chlormethyl-3'-trifluormethyldiphenylsulfid mit Kp, »
158 - 1600O.
Eine Lösung von 16,3 g dieses Chlorids in 50 ml Dioxan
kocht man 6 Stunden unter Rückfluß mit einer Lösung von 3,5g Natriumzyanid in 10 ml Wasser und 15 ml Äthanol.
Durch Aufarbeitung wie in den vorhergehenden Beispielen erhält man 15,8 g rohes 2-Zyanmethyl-3*-trifluormethyldiphenylsulfid,
das man in rohem Zustand weiter verarbeitet, indem man es mit eigner Lösung von 18g KOH in
35 ml Wasser und 80 ml Äthanol durch sechsstündiges Kochen unter Rückfluß hydrolysiert. Durch übliche Aufarbeitung
erhält man die entsprechende Säure in Form
■-17- BAD
Π 0 9 8 1 5 / 1 8 U 7
eines Öls» das nach längerem Stehen kristallinisch erstarrt.
3'-!Drifluormethyldiphenylsulfid-2-essigsäure
bildet ein Hemihydrat mit I. 68,5 - 70,50O (wässr.Methanol ) ·
Ein Semisch von 70 g Polyphosphorsäure und 7,0 g der
hergestellten Säure erhitzt man unter Kühren 2 Stunden
auf 100 - 1100C. Nach Zersetzen mit Wasser isoliert man
in üblicher Weise ein neutrales Produkt, welches 7-Erifluormethy1-1Q-oxo-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
darstellt. Ausbeute 2,4 g F. 89 - 910C (Petroläther).
Dieses Keton (2,4 g) löst man in 15 ml Dioxan, gibt 10 ml 9O?6igen Methanol und nach und nach 1,2g Katriumborohydrid
zu. Das Beaktionsgemisch erwärmt man 12 Stunden auf 50 - 600C, nach Abkühlen dampft man die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck ab und vermischt den Bückstand mit Wasser und Benzol, !fach Abtrennen
wäscht man die organische Phase, trocknet und filtriert sie. Die erhaltene Benzollöeung des 7-Trifluormethyl-
-10-hydroxy-IO,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepins sättigt
man nach Zusatz von 3 g Calciumchlorid 1 Stunde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Filtrieren dampft
man Benzol im Vakuum ab, wodurch man das rohe 7-Trifluormethyl-1O-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
das in dieser Form zur SchluSkondensierung geeignet ist,
erhält.
4. 8-Bitro-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)thi«pin
Ein Gemisch von 5,0 g 8-BItro-1O-chlor-10,11-dihydrodi-
BAD
0098 IB/1847 " 18 "
benzo(b,f)thiepin und 10 ml ff-Methylpiperazin erhitzt
man 3,5 Stunden auf 110-1200C. flach Abkühlen
schüttelt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Waiser
und 100 ml Benzol durch, trennt die Benzolechicht ab
und.überführt das darin enthaltene basische Produkt durch Schütteln in 60 ml verdünnter Salzsäure (1:2,5)»
wobei man den ausgeschiedenen Anteil des Hydrochloride absaugt und in der wässrigen Lösung des Hydrochloridssuspendiert.
Die^se Suspension alkalisiert man mit
einer 15#igen KaOH-lösung und extrahiert die Base mit
Benzol. Den Ertrakt trocknet man und dampft ihn ab. Man erhält 2,05 g roher Base des 8-liitro-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepins.
!Durch Neutralisieren eigner Lösung von 2,0 g dieser Base in
15 ml Äthanol mit einer Lösung von 0,7 g Maleinsäure
in 5 ml Äthanol erhält man das entsprechende kristallinische
Maleat.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Bitro-10-chlor-
-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem
bekannten o-flydroxymethylthiophenol wie folgt her:
Ein Gemisch von 63,5 g rohen o-Hydroxymethylthiophenole
(hergestellt aus 77 g Methylthiosalizylat durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther), 67 g wasserfreien
Kaliumearbonats, 4-00 ml Wasser, 3,9 g Kaliumiodid,
68,5 g p-Hitroehlorbenzol und 800 ml Äthanol
kocht man unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Danach dampft man die flüchtigen Anteile unter vermindertem
Druck ab, den Rückstand vermischt man mit wenig Wasser und extrahiert ihn mit Äther. Den Extrakt wäscht man
- 19 3
0098 15/184 7
mit Wasser, trocknet ihn mit Magnesiumsulfat und dampft Äthe r ab« Den Hücketand kristallisiert man
aus einem Äther-Petroläther-Gemisch um. Man erhält 91,4 g 2-Bydroxymet?ayl-4'-nitrodiphenylsulfid mit
2. 68 - 690O.
Zu einem Gemisch von 15,6 g dieses Alkohols und 4?7 ml
abs. Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen 6,5 ml
!Ehionylchlorid zu und zwar so, iaß di® {Temperatur d@s
Reaktionsgemisches 300C nicht übersteigt. Bas Gemisch
rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und schließlich 1 Stunde bei 400C* Bas überschüssig® XhioxKj^-
chlorid dampft man im Takuum ab, den Rückstand gersetzt
man mit Wasser und extrahiert mit Äther. Mach
Waschen, Trocknen und Abdampf en, des Extrakts gewinnt
man 9,9 g 2-Chlormethyl<-4*-n±trodiphenylstilfid mit
F. 80 - 810C (Cyclohexan).
Zu einer Lösung von 12,9 dieses Chlorids in 30 ml Äthanol
und 18 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 3 g Natriumzyanid
in 6 ml Äthanol zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß. Nach bekannter
Aufarbeitung wie in den vorhergehenden Beispielen gewinnt man 11,2 g 2-Zyanmethyl-4'- nitrodiphenyleulfid,
welches nach Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther oder Äthanol bei 96 - 980C schmilzt.
Ein Gemisch von 10 g diese« Nitrile, 10 ml Wasser, 10 ml Essigsäure und 10 ml Schwefelsäure kocht man unter
Rühren 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Abkühlen gießt
·* 20 — 0 9 8 15/1847 'ta/©
mars, das Keaktionsgemiseh auf Eis und schüttelt es
mit Ätlier aus. Nach Beutralwaschen mit Wasser zieht
man aus der ätherischen Lösung das sauere Produkt durch Schütteln mit einer 10bigen Uatriiimcarbonatlöisung
aue3 Die erhaltene alkalische Lösung trennt
man ab um-ä säuert sie mit Salzsäure an. Durch Absaugen
gewinnt man 8,55 g 4'-liitrodiphenylsulfid-2-essigsäure,
welche nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 141 - 142°e schmilzt«
5jO g dieser Säure c^kliaiert man durch Erhitzen mit
25 g Polyphos&horeäure 2'Stunden auf 150 - 1550O.
Mash Abkühlen zersetst asai? das Reaktionsgemisch mit Eis
und Waases5 und in üblicher Y/eise isoliert man das neutrale
Prodiakte In einer Ausbe^t-s. τοη 3,45 g erhält
man 8-MtS1O-IO-OZo-IO9H-dili^drodibenzoi'bj.i^thiepin in
Form, eines· kristallinen Substanz, welche bei 174 - 1750C
schmilzt (Bensol).
Eine Lösung von 20 g dieses Ketone in 750 ml Dioxan reduziert
man mit 7,5 g Hatriumborohydrid, gelöst in 70 ml
eines Moxan-Wasser-Gemisches. Man rührt 5 Stunden bei
Zimmertemperatur, verdünnt sit Wasser und neutralisiert mit-verdünnter Salzsäure ο Me ausgeschiedene 8-ffitro-
-10-hyärossy-IO, H-dihyfiT-:-.^ ^enzo(b,f )thiepin saugt man
ab und krisiv-Xlisiert as &nw Benzol usu Ausbeute 19,5 g,
liöisL. ■; Yf ά ?.9.Q g ά±ΐτ-3ββ Alfcoho.!.© i-^isa 1 ml Pyrldi«
" 21 "8^ ORIGINAL
009813/184
-■- 21 -
in 10 ml abs« Benzol und 5 ml abs. Chloroform kühlt man auf O0O ab. Bei dieser Temperatur tropft man unter
Hühren 0,85 g !thionylchlorid zu. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur
und 15 Minuten bei 300G. Nach Zersetzen mit Eis extrahiert
man mit Benzol und den Benzolextrakt dampft man nach Waschen und Trocknen ab. Den erhaltenen kristallinischen
Rückstand (2,2 g) reinigt man durch Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan. Reines 8-Bitro-1O-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
schmilzt bei 137-1380C.
5. 8-Methoxy-10 (4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo
(b , f ) thiepin ("Oktometothepin")
Ein Gemisch von 10 g 8-Methoxy-1 O-chlor-10,11 -dihydrodibenzo(b,f
)thiepin und 20 g If-Methylpiperazin erhitzt
man 3,5 Stunden auf 1*14 - 1250O (Badtemperatur). Sach
Abkühlen und Zersetzen mit Wasser arbeitet man da* Reaktionsgemisch in bereits beschriebener Weise auf.
Man gewinnt 6,05 g der Base des 8-Methoxy-10(4-methylpiperazino
)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine mit
F. 80-820C. Durch Neutralisieren mit äquivalenter Menge
Maleinsäure in Ithanol liefert es normales Maleat mit F. 207-2090C (Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methoxy-10-chlor-
-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin »teilt man aus der
bekannten 4#-Methoxydiphenyl»ulfid-2-carbon»äur· wie
folgt her:
Zu einer Suepension von 10 g Iiithiumaluminiumhydrid in
BAD ORIGINAL
009816/1847 - &»-
400 ml abs. Äther tropft man eine Suspension von
50 g ^'-Methoxydiphenylsulfid^-carbonsäure in 300 ml
abs. Tetrahydrofuran und 100 ml abs. Äther zu. Danach kocht man das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß
und arbeitet es in bekannter Weise (siehe vorhergehende Beispiele) auf. In fast theoretischer Ausbeute
gewinnt man 2-Hydroxymethyl-4*-methoxydiphenylsulfid
mit P. 47,5-48,50O (Äther-Petroläther)
Zu einer lösung von 20 g dieses Alkohols in 25 ml abs. Chloroform gibt man 11 ml abs. Pyridin zu und unter
Eiskühlen tropft man eine Lösung von 14,4 g Thionylchlorid
in 35 ml Chloroform zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, zersetzt es
mit Wasser, säuert es mit Salzsäure an und extrahiert
es mit Chloroform. Den Extrakt wäscht man mit einer
Uatriumbicarbonatlösung, danach mit Wasser, trocknet es
mit wasserfreiem Calciumchlorid und dampft es ab. Man gewinnt 19 g rohes 2-Chlormethyl-4*-methoxydiphenylsulfid,
das man aus Methanol oder aus einem Cyklohexan-Aceton-Gemisch
umkristallisiert. 3?· 83 - 840C.
Zu einer Lösung von 5,0 g dieses Chlorids in 25 ml
abs. Aceton gibt man 1,4 g Hatriumzyanid und 0,2 g
natriumiodid zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren
16 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen und filtrieren
dampft man das I1Iltrat ab und löst den Rückstand in
Benzol. Diese Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet
sie und dampft sie ab. Man gewinnt 4,5 g 2-Zyanmethyl-
-4*-methoxydiphenylsulfid mit F. 57 - 590C (Cyklphexan).
0098 15/18 47 °*'Θ/ΝΑί
16 g dieses rohen Hxtrils hydrolisiert man durchfünfstündiges
Kochen mit einer Lösung Ton 15 g EOH in
50 ml Wasser und 70 ml Äthanolo Haeh Abdampfen des·
flüchtigen Anteile arbeitet man den Rückstand la. üblicher Weise aufs wodurch man 11 g 4r-M©tho^äiphenylsulfid-2-essigsäure
mit ΪΌ 103 - 104°fcl· (wäesr.
Ä'thsnol) erhälto
5s>4 g'dieser Säure cyklisiert man durch 20ständiges
Kochen in einem S-emisch τοη 25 g Polyphosphorsäur©
und 100 ml abse Soluel«. Uach teilweiser Abkühlung
trennt man die foluolschicht ab vaiä. kociit den""Stick·=·
stand dreimal mit ioluol aus« Me Yereinigten ϊοΐιιοΐ-lösungen
wäscht man mit Wasser9 mit einer 5^igen IFaOH-Lösung
und wiederum mit Wasser9 trocknet si© fflit wasser^
freiem fegnesiumsiulfat und dampft sie abo Man ©rhält
4 s 3 g 8-ffiethosy^=1 0·=-©εο=1 ö, 11 "dih3rdrQ.dlb.ens0 (b 8 f )t&iepln
mit Io 97 ·=■ 980G (Gykloliesan)'.
10 g dieses Ketone reduziert man ähnlich wie in ■vorhergehenden Beispielen mit 5?3 g Hatriumborohydrid in
200 ml Xthanol und 25 ml Wasser. In einer Ausbeute von 8,9 g erhält man das kristallinische 8=Metho3cy*-10-hydroxy-1O511-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
mit Fo 93 94°0 (Qyklohexan). "
Sine Lösung Ton 5PO- g dieses Alkohols in 70 ml Benzol
sättigt aian mit wasserfreiem GhI orwass er stoff gas« Mach
etwa 15 Minuten setzt man 2,5 g wasserfreien Chlorids
■ . ■ ■ -: ..-..·■-■.■- 24 009815/1841
bad
zu und sättigt noch 1 Stunde. Nach Stehen über Wacht
saugt man ab und dampft das Filtrat ab. Durch Kristallisation
des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man 4,6 g 8-Methoxy-IO-chlor-iO,11-dihydrodibenzo(b,f )-thiepin
mit JV. 115,5"- 116,50C
6. 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihy drodibenzo(b,f)thiepin
Ein Gemisch von 10,2 g 8-Methylthio-IO-chlor-IO,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
und 20 ml IT-MethyIpiperazino
erhitzt man 2 Stunden auf 1250C. Nach Stehen über Nacht
schüttelt man das Reaktionsgemisch gleichzeitig mit Benzol und einer verdünnten NaOH-losung, trennt die
Benzollösung ab und arbeitet sie wie in den vorhergehenden Beispielen auf. Die erhaltene rohe Base überführt
man direkt durch Neutralisieren mit 2,05 g Maleinsäure In Äthanol in das normale 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazlno)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-Maleat.
Ausbeute 7,4 g, P. 160- 1610C (Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methylthio-IO-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
stellt man aus dem bekannten p-Methylthio-tMophenol wie folgt hers
Zu einer Lösung von 9,2 g KOH in 95 ml Wasser gibt man O1 3 g SUpferpulver, dann 8,5 g p~Methylthio-thiophanol
und nach dessen Auflösen 13,5 g o-Jodbenzoeeäure zu.
Unter Rühren kocht man das Reaktionsgemisch 6 Stunden
9815/1847
- --25--BAD
unter Rückfluß, filtriert es noch heiß mit Aktivkohle
und durch Ansäuern des Filtrats mit kohz. Salzsäure
scheidet man die ^'-Methylthiodiphenylsulfid^-car'bonsäure
aus. Nach Absaugen kristallisiert man sie durch
Lösen in 100 ml siedenden Äthanols unter Zusatz von der gerade nötigen Menge konz. wässerigen Ammoniaks
und durch Ansäuern der heißen Lösung mit Essigsäure um. Ausbeute 13,2 g, weiße Nadeln mit P. 197 - 1990O.
27,6 g obiger Säure reduziert man ähnlich wie in vorhergehenden
Beispielen mit 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid
in einem Gemisch von 200 ml Äther und 150 ml abs. Tetrahydrofuran.
Man erhält 2-Hydroxymethy1-4'-methylthiodiphenylsulfid
in einer Ausbeute von 23,5 g, 1. 56 - 580C
.(Benzol-Petroläther)·
Zu einer Lösung von 36 g dieses Alkohols in 80 ml Benzol
tropft man unter Rühren 24,5 Thionylchlorid so zu, daß das Reaktionsgemisch mäßig siedet. Danach kocht
man es noch 10 Minuten und dampft es im Vakuum ab· Durch
Kristallisation des Rückstandes aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch
erhält man 27,8 g 2-Chlorine thy 1-4'-me thy I-thiodiphenylsulfid
mit F. 59 — 610C.
Zu einer Lösung von 13,4 g Kaliumzyanid in 20 ml Waeser
setzt man eine warme Lösung von 27,8 g des obigen
Chlorids in 50 ml Äthanol zu und kocht dieses Gemisch
7 Stunden unter Rückfluß· Nach Abkühlen verdünnt man
es mit viel Wasser und extrahiert mit Äther. Den ittrakt
- 26 9t15/1847
trocknet man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, dampft ihn ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man
erhält 2-Zyanmethy1-4'-methylthiodiphenylsulfid mit
EPA ι - 175 - 1800C in einer Ausbeute von 23,4 g.
Durch Stehen erstarrt es zum kristallinen Stoff mit P. 39 - 410C (Benzol-Petroläther).
Dieses Nitril (6,4 g) hydrolisiert man durch vierstündiges
Kochen mit einer Lösung von 6,4 g KOH in 6 ml Wasser und 40 ml Äthanol. Nach Verdünnen mit Wasser und
Behandlung mit Aktivkohle filtriert man die Lösung. Nach Ansäuern des Filtrate scheidet sich 4'-Methyl-
-thiodiphenylsulfid-2-essigsäure in einer Ausbeute von
5,0 g, P. 11 -7 - 1190C (Benzol-Petroläther) aus.
Zu Polyphosphorsäuren frisch hergestellt aus 65 ml
8.5#iger Phosphorsäure und 129 g Phosphorspentoxyd,
setzt man bei 125 - 1350C unter Rühren 21 g obiger
Säure zu und hält das Reaktlonsgemisch 1/2 Stunden bei
der angegebenen"Temperatur. Nach Abkühlen zersetzt man
es mit Eis und isoliert in üblicher Weise das neutrale Produkt. Man erhält e-Methylthio-IO-oxo-IO^I-dihydrobenzo(b,f)thiepin
in einer Ausbeute von 17,2 g, P. 88 - 900C (Benzol-Petroläther).
Die Reduktion von 1,85 g obigen Ketone mit 0,52 g Batriumborohydrid in 20 ml Äthanol führt man wie in
vorhergehenden Beispielen durch. Man erhält 1,75 g 8-Me thylthio-10-hydroxy-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-
-thiepin mit P. 118 - 1190C (wäesr.Xthanol).
BAD ■ - 27 -
009 815/1847
/ 162a382
Diesen Alkohol (10 g) löst man in 80 ml Benzol und
sättigt die Lösung mit wasserfreiem ChIorwässeretoffgas.
Iiach .Trübung gibt man 4 g wasserfreies, gepulvertes Calciumchlorid hinzu und sättigt noch eine Stunde.
¥aeh einer Stunde Stehen filtriertman das Ganze und
dampft das Filtrat ab. Man erhalt 10,6 g rohes, fcristallinisches
8-Methylthio-1O-chlor-10,11-dihydrodibenzo*
(b,f)thiepin mit F. 106■— 1080C.
7« 8 - Methansulfonyl-1O-(4-methylpiperazino)-10,11-
-dihydrodibenzo (b,f) thiepin
Ein Gemisch vo.n 3,7 g 8-Hethansulfonyl-IO-chlor-IO, 11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
und 11,5 ml H-Methylpiperazin
erhitzt man 2 Stunden auf 120 - 1250C (Badtemperatur).
Nach Abkühlen verteilt mail das E eakt ions gemisch zwischen
eine verdünnte laöH-Lösung und Benzol und isoliert da®
basische Brodukt ähnlich wie in den vorhergehenden Beispielen. Man erhält die rohe Base des S-Methansulfonyl-
-1O-(4-methylpiperazino)-1O,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine
in einer Ausbeute von 1,4 g. Durch Neutralisieren mit
Maleinsäure liefert sie reinesMaleat (Ausbeute 1,5 g)
mit F. 141 - 1450C (Athanol-lther).
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methansulfonyl-10-
-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus
dem bekannten p-Bromphenylmethylsulfön wie folgt her:
Bin Gemisch von 8,1 g Ihiosalizyleäure, 117 g p-Brom-
0098 15/1847
phenylmethylsulfon und 0,5 g Kupferpulver erhitzt man
auf 1200C und homogenisiert es durch Rühren. Danach,
wiederum unter Rühren, t^rägt man allmählich 7,1 g wasserfreien Kaliumcarbonats ein. !Jach Beendigung des
Schäumens setzt man Rühren und Erhitzen bis auf 1950C
fort. Hach Abkühlen laugt man die erstarrte Schmelze mit 200 ml siedenden Wassers aus, filtriert die Lösung
mit .Aktivkohle und säuert das FiItrat mit Salzsäure an.
Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab, wäscht es mit Wasser, trocknet an der Luft und kristallisiert es aus
Äthanol-lther um. Man erhält 11,1 g 4*-Methansulfonyldiphenylsulfid-2-earbonsäure
mit Ϊ. 184 - 1860C (Äthanol).
9,1 g der obigen Säure reduziert man wie in den vorhergehenden
Beispielen mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 70 ml Äther und 50 ml Tetrahydrofuran,
!fach üblicher Aufarbeitung regeneriert man 2,6 g der nicht umgesetzten Säure und gewinnt 4,5 g 2-Hydroxymethyl-8-methansulfonyldiphenylsulfid
mit F. 55 - 570C (Toluol).
Eine Lösung von 3,8g dieses Alkohols in 8 ml abs.
Benzol versetzt man nach Zugabe eines Tropfens Pyridin mit 1,4 ml Thionylchlorid. Man kocht das Reaktionsgemisch
15 Minuten unter Rückfluß und dampft es unter vermindertem Druck zur Trockne ab. Den ölartigen, langsam
kristallisierenden Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Petroläther um. Man gewinnt 2,5 g 2-Chlormethyl-
-4*-methansulfonyldiphenylBulfld mit F. 63 - 650C.
- 29 - BA0
009816/1847
Bine Lösung von 9,1 g des obigen Chlorids in 12 ml
lthanol kocht man unter Rühren mit einer Lösung von
3,75 g Kaliumzyanid in 5,5 ml Wasser 7 Stunden unter
Rückfluß. Mach Verdünnen mit Wasser scheidet sich das
kristallinis ehe 2-Zyanmethy 1-4*-methansulfonyldiphenylsulfid
aus, das man absaugt und aus Benzol-Äther
kristallisiert. Ausbeute 8,65 g, i1. 128 - 13Q0G.
Dieses Hitril (8,0 g)■ hydrolysiert man mit einer äthanolischen
KOH-Lösung ähnlich wie im vorhergehenden
Beispiel. Man erhält 6,5 g4#-Methansulfonyläiphenyl·-
sulfid-2-essigsäure7, die man aus wässrigem Äthanol oder
aus Benzol umkristallisiert. F. 137 - 1380C.
Die Zyklisierung dieser Säure (4,0 g) führt man mit
Polyphosphorsäure (frisch hergestellt aus 8 ml 85^iger
Phosphorsäure und 12 g Phosphorpentoxyd) durch einstündiges Erhitzen auf 1400Cdurch. Nach Zersetzen des Reaktionsgemisches
mit Wasser isoliert man in üblicher Weise das neutrale Produkt, das man aus Chloroform-Xther
umkristallisiert. Man erhält 3,0 g 8-Methansulfony1-10-
-0X0-10,11-dihydrodibenzO(b,f)thiepin mit JV 190- 1920C.
Dieses Keton (4,7 g) reduziert man ähnlich wie in den
vorhergehenden Beispielen mit 1,2 g liatriumborohydrid in
75 ml Ithanol. Man erhält 3,3 g 8-Methansulfony1-10-hydroxy-10,11>dihydrodibenzo
(b,f)thiepin in reiner form
mit■ P. 127- 1280C (Benzol-Äthaiiol-Petroläther),
Eine Lösung Ton 1,4 g des obigen Alkohols in 20 ml
0981 B/184?
-30-
- 50 -
Benzol sättigt man mit wasserfreiem Gnlorwasseratoffgas,
das Reaktionsgemisch befreit man vom Reaktionswasser mit wasserfreiem Calciumchlorid und nach. Filtrieren
dampft man es ab. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Benzol-Äther-Petroläther gewinnt man
1,25 g 8-Methansulfonyl-1O-ehlor-10,11 -äihydrodibenzo-
-(b,f)thiepin mit P. 120 - 121°G.
8« 8- (Dimethylsulfamyl )-10- (4-methylpiperazino )-10,11-
-dihydrodibenzo (b, f }thiepin
Ein Gemisch von 1,15 g 8-(Dimethylsulfamyl)-tO-chlor-
-10,11«dihydrodibenzo(b,f )thiepin und 3,5 ml IT-Methylp
ip eras in erhitzt man 2 Stunden auf 115 - 1200C. Fach.
Abkühlen verteilt man das Gemisch zwischen eine verdünnte
UaOH-Lösung und Benzol« trennt die organische
Phase ab, wäscht sie mit Wasser und überführt die darin enthaltene Base durch Schütteln in verdünnte Schwefelsäure.
Aus dieser saueren Lösung, setzt man nach Filtrieren
die Base durch Alkalisieren in iteiheit. Man
extrahiert mit Benzol, trocknet den Extrakt und dampft
ihn ab. Der Rückstand stellt das rohe ölartige 8-(Dime
thylsulf amyl )-10- (4-methy !piperazine }-10,11 -dihydrodibenzo(b,f
)thiepin (Ausbeute 0,4-5 g) dar, das man mit
einer üösung von 0,125 g Maleinsäure in Ithanol neutralisiert.
Durch Verdünnen der gewonnenen lösung mit
$ther scheidet sich das gewünschte Maleat in einer
Ausbeute von 0,50 g (3TjC) ab.
Das als Ausgangsverbindung dienende 8-(Mmethyl*i2lfaBQrl)-
-10-ohlor-iO,i1-dihydrodibenzo(b,f )thiepin stellt man aus
dem bekannten ^if-Dimethyl-p-brombenzoleulfonamid hers
008815/1847 " 51 -
■■- 31 - ■■■';- -ν ;. -
Ein" ffemiacli von 8,1 g ^iosalizylsäure, 15,2 g Η,Η-
-Dimethyl-p-brombenzolsulfonamid und 0,5 g Kupferpulver
homogenisiert man durch. Schmelzen bei 1400C und Rühren.
Ohne das Reaktionsgemiseh zu erhitzen setzt man allmählich
7,1 g wasserfreien Matriiuncarbonats hinzu,
erhitzt es nach Beendigung des Schäumens unter Rühren auf 195 - 2000C und hält die Temperatur 20 Minuten.
Nach Abkühlen kocht man das Reaktionsgemiseh mit 80 ml
Wasser aus, filtriert die erhaltene Lösung mit Aktivkohle und säuert das FiItrat mit Salzsäure an» Das ausgeschiedene
rohe Produkt kristallisiert man unter Zusatz von Aktivkohle aus Äthanol um. Man gewinnt 4'-
- (D^ethylsulfamyl)-diphenylsulfid-2-carbonBäure in
einer Ausbeute von 11,25 g, JP- 178 - 1800C.
Zu einer Lösung von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in
50 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man innerhalb 1/2
Stunde eine Losung von 10,75 g der obigen Säure in 50 ml
Tetrahydrofuran zu. Man kocht dieses Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß und nach Abkühlen zersetzt man es mit
45 ml Wasser und danach mit 80 ml verdünnter Salzsäure (1 : 5). Bach Benzolextraktion und nach üblicher Aufarbeitungdes
ütraktes erhält man 9,1 g eines ölartigen
Produktes, das man in Benzol mit 556 Ithanolgehalt löst.
Die Lösung filtriert man über «ine Aluminiumoxydsäule.
Die erste, zumindest "polare Erektion wird nicht weiter
verwendet. Durch Abdampfen von nachfolgenden Eluaten
gewinnt man 8,5 g des gereinigten Produktes, welches aus einem Benzol-Äther-Gemisch langsam kristallisiert.
So erhält man 6,15 g 2-Bydroxymethyl-4'-(dimethylsulfa~
myl)diphenylsulfid mit Έ, 87 - 880C.
- 32 0a98tS/18A7
Diesen Alkohol (5,75 g) löst man in 12 ml siedenden Benzole, gibt 1 Tropfen Pyridin zu und tropft 2 ml
Thionylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch kocht man 15 Minuten unter Rückfluß und dampft danach die flüchtigen
Anteile im Vakuum ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Äther um. Man gewinnt 5,15 g 2-Chlormethyl-4'-(Dimethylsulfamyl)diphenylsulfid
mit F. 99 - 101°0 (Benzol-Äther).
Eine lösung von 4,6 g des obigen Chlorids in 6 ml
Äthanol vermischt man mit einer Lösung von 1,75 g Kaliumzyanid in 2,5 ml Wasser und kocht dieses Gemisch
unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Mach Eingießen ins Wasser scheidet sich rohes, kristallines Produkt
aus, das man absaugt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man gewinnt 3,55 g 2-Zyanmethy1-4'-(dimethyls
ulfamyl)diphenylsulfid mit P. 79 - 800O.
Dieses tfitril {2,55 g) hydrolysiert man durch fünfstündiges
Kochen unter Rückfluß mit einer wässrig-alkoholischen KOH-Iösung (2,5 g EOH, 2,5 ml Wasser, 25 ml
Äthanol). .Nach Verdünnen mit Wasser filtriert man die
Reaktionslösung und säuert das Piltrat mit Salzsäure
an. Das ausgeschiedene rohe Produkt saugt man ab und kristallisiert es aus wässrigem Äthanol um. Man gewinnt
1»35 g 4*-(Dimethylsulfamyl)diphenylsulfid-2-eesigsäure
mit F. 160 - 1620C,
Die genannte Säure (2,0 g) zyklieiert man durch vier-
- 33 - -BAD
0098 15/1847
stündiges Kochen mit einem. G-emisch von 10 ml Toluol"
und Phosphors äure,. frisch hergestellt aus 6 g Phosphorpentoxyd
und 5 ml 85#iger Phosphorsäure. Kach Abkühlen
zersetzt man das Reaktiönsgemisch mit Eis und isoliert in üblicher Weise das neutrale Produkt. In einer
Ausbeute von 53# gewinnt man 8-(Mmethylsulfamyl)-1O-
-oxo-1O,1T-dihydrodiben!zo(b,f )thiepin mit F. 137 - 139°Ö
(Benzol-Petroläther)*
Das erhaltene Keton (3,0' g) reduziert man mit 0,68 g
Uatriumborohydrid in 45 ml Äthanol. Man kocht da«
Reaktionsgemisch unter Rühren bis zum Lösen des Ketons.
Uach Stehen ü«ber ffacht verdünnt man es mit Wässer,
säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Benzol.
Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn und dampft ab« So gewinnt man 1,95 g rohen 8-(Dimethylsulfamyl)-10-hydroxy-iO,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,
daß man ohne Reinigung weiter verwendet.
Eine Lösung von 1,5 g des obigen Earbinols in 15 ml
Benzol, mit Zusatz von 0,7 g pulverigen Galciuachloride,
sättigt man vier Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gas . lach !Filtrieren dampft man das FiItrat unter
vermindertem Druck afc. Der Rückstand (ΐ,7 g) stellt
das rohe 8-(Dimethylsulfamyl)-1p-chlor-10f11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
dar. Das erhaltene Prädukt ist zur weiteren Verwendung geeignet.
/■■ '■ ..■ : - . .■■■- ;...; bad
0OS81S/1847
Claims (10)
1. Heue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen
Pormel I
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 iCohlenstof fat omen,
einen Perfluoralkylxest, eine Bitrogruppe, einen
Alkoxy-, einen Alkylmercapto-» einen Alkansulfonyl-
oder einen Bialkylsulfamylrest» bedeutet, sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von. neuen heterocyclischen
Verblendungen der allgemeinen !Formel I und deren
Salzen,
dadurch gekennzeichnet,
daß man Ester sekundärer Alkohole der allgemeinen
formel II
II
BAD
Neue Unterlagen (Art 7 g I Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderanass·:!. v. 4.9.19671
009815/1847
worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere *
entsprechende Halogenide, Alkaneulfonate oder Arensulf
onate, mit B-Methylpiperazin umsetzt, wonach
man die erhaltenen basischen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren
in entsprechende Salze überführt·
3. 8-Me thyl-1 CU (4-methylpiperazino)-1Ö,1T-dihydrodibenzo-
-(b,f )thiepin und dessen Hydrogenmaleat·
4· 8-tert.Butyl-1O-{4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
und dessen Hydrogenmaleat.
5. 7-iErifluormethyl-10- (4-methylpiperazino )-l 0,11 -dihydro dibenzo (b,f)thiepinr und dessen Hydrogenmaleat·
6. 8-Itttro-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)thiepin
und dessen Maleat.
7. 8-Jfethoxy-10- (4-methylpiperazino )-10,11 -dihydrodibenzo-
-(b,f)thiepin und dessen Maleat.
8. 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f
)thiepin und dessen Maleat«
- 36 -
BAD
0 0 9815/1847
9. 8-Methansulfonyl-10- (4-methylpiperazino )-10,11-
-dlhydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Maleat.
10. 8- (Dimetnylsulfamyl)-10- (4-methylpiperazino )-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
und dessen Maleat.
009815/1847
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS404165 | 1965-06-22 | ||
CS404165 | 1965-06-22 | ||
DES0104389 | 1966-06-22 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1620382A1 true DE1620382A1 (de) | 1970-04-09 |
DE1620382B2 DE1620382B2 (de) | 1975-06-19 |
DE1620382C3 DE1620382C3 (de) | 1976-02-05 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI46164B (de) | 1972-10-02 |
SE319182B (de) | 1970-01-12 |
NL6608618A (de) | 1966-12-23 |
FI46164C (fi) | 1973-01-10 |
DE1620382B2 (de) | 1975-06-19 |
US3379729A (en) | 1968-04-23 |
FR6407M (de) | 1968-10-28 |
DK116442B (da) | 1970-01-12 |
NL150455B (nl) | 1976-08-16 |
AT261622B (de) | 1968-05-10 |
GB1123400A (en) | 1968-08-14 |
BE682977A (de) | 1966-12-01 |
CH476016A (de) | 1969-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2255247A1 (de) | Verfahren zur herstellung von indanyloxy-tetrazolen | |
EP0768302A2 (de) | Hydroxypyridinone | |
DE2630800A1 (de) | 2,3-dihydro-6,7-disubstituiert-5-acylbenzofuran-2-carbonsaeuren | |
DE2165260A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepin-10-methylaminen und zugehörige neue Zwischenprodukte | |
DD209446A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen | |
DE3334757A1 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
DE2415697A1 (de) | Alkylphenylbenzopyrane | |
DE3103372A1 (de) | Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
DE2514389A1 (de) | 6-oxo-7-substituiert-6h-indeno- (5,4-b)-furan(und thiophen)carbonsaeuren | |
DE2607305A1 (de) | 6-oxo-7-substituiert- und -7,7-disubstituiert-6h-indeno eckige klammer auf 5,4-b eckige klammer zu furan(und thiophen) carbonsaeuren | |
DE2448438A1 (de) | 2-substituierte und 2,2-disubstituierte eckige klammer auf 1,3-dioxoindanyloxy(oder -thio) eckige klammer zu -alkancarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben | |
DE1695111B1 (de) | Indolderivate | |
DE3326164A1 (de) | Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2847623C2 (de) | 4-Amino-2-(piperazin-1-yl oder homopiperazin-1-yl)-chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2351411A1 (de) | Eckige klammer auf 1-oxo-2,3hydrocarbylen-5-indanyloxy-(oder -thio) eckige klammer zu alkancarbonsaeuren | |
CH637132A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer piperidylidenderivate von benzoxanthenen, -thioxanthenen und -dibenzoxepinen. | |
DE1620382A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur Herstellung derstelben | |
DE1470314C3 (de) | ||
DE1963205C3 (de) | Basisch substituierte Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu benzofurane eckige Klammer auf 2,3,-e eckige Klammer zu oxepine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
DE1695812B2 (de) | Dibenzo [cfl -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
DE2502504A1 (de) | Neue derivate des phenothiazins, ihre herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
DE1927452C3 (de) | 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen und Verfahren zur deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen | |
DE2359359B2 (de) | Fluor-substituierte thioxanthene, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende neuroleptische mittel | |
DE1937056A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocylischen Carbonsaeuren | |
DE1470139B2 (de) | 5,11-Dihydrodlbenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |