DE1620382A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur Herstellung derstelben - Google Patents

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17. Juni 1969 Br.J/Ha.

Aktenzeichens P 16 20 382*0-44
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Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen« einen Perfluoralkylreet, eine ffitrogruppe, einen Alkoxy-, einen Alky!Mercapto-, einen Alkaneulfonyl- oder einen

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dialkylsulfamylrest bedeutet und deren Salze, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel X und deren Salze kennzeichnen sich in überraschender Weise durch ihre ausserordentliche pharmakodynamische Wirksamkeit. Man kann sie als eine neue Gruppe von multipotenten neuro- und psychotropen Stoffen betrachten. Am meisten ausgeprägt ist ihre zentraldampfende und neuroleptische Aktivität, die in einer Heihe von pharmakologischen Testen festgestellt wurde. So zeigen z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen im Test des rotierenden Stabes eine sehr starke und langdauernde dämpfende Wirkung, welche bedeutend stärker als die des Ghlorpromazins ist. !Die mittlere wirksame Dosis beträgt bei diesen Stoffen Zehntel von Mikrogrammen pro kg des Versuchstiergewichtee (siehe Tabelle), In diesem lest tritt die Wirkung in 10 Minuten nach der intravenösen Verabreichung ein und ist noch nach 24 Stunden merkbar.

Besonders typisch ist ferner die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die lokomotorische Aktivität bei den Hausen. In diesem Test ist der Unterschied zwischen den neuen Verbindungen und Chlorpromazin noch deutlicher und zwar zugunsten der neuen Stoffe. Bei der Anwendung der Strahlmethode nach Dews dämpfen die erfindungsgemäßen Verbindungen die lokomotorische Aktivität der Hause (je drei in Glaszylindern untergebracht) auf 5ö& des durchschnittlichen Kontrollwertes in Gaben

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von 30 bis 100 mgAg» während Chlorpromazin erst in einer Gabe von etwa 700 mg/kg wirksam ist. Da die Toxieität der neuen Verbindungen ungefähr dieselbe wie die des Chlorpromazins ist (siehe Tabelle), geht daraus hervor, daß s„ie einen vielfach günstigeren therapeutischen Index besitzen.

In lOmal kleineren Gaben als Chlorpromazin (0,1 mg/kg intravenös) potenzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Thiopentalnarkose bei der Maus (siehe Tabelle) und in ähnlichen Gaben setzen sie significant die Körpertemperatur der Mäuse herab. Mit Gaben von 1,0 bis 2,5 mg/kg i«p. lässt eich d ie -typische kataleptische Wirkung bei den Eatten hervorrufen.

In Versuchen in vivo bei den Ratten dämpfen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Serotoninwirkung nach seiner subplantaren Applikation in die hintere Pfote, und zwar ab 0,5 mg/kg i.p. Sie zeigen auch histaminantagonistische und antiemetische Aktivität.

Die typischen Verbindungen gemäß der Erfindung sind 8-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)thiepin (in Form des Ifaleats), bezeichnet mit dem generischen Kamen "Meperathiepin", ferner 8-Methoxy-IO- -(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f )thiepin (ebenfalls in Form des Maleats), bezeichnet mit dem generischen Kamen "Oktometothepin*. In der nachfolgenden Tabelle wird die Toxicität und die zentraldämpfende

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Wirksamkeit in den drei Grundtesten mit der Toxieität und mit der Aktivität des Chlorpromazins und der des "Perathiepins", d.i. des 10-(4-Methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepins (im Benzolkern nicht substituierter Grundkörper der Gruppe von neurotrop aktiven 1O-Piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinderivaten) zahlenmäßig verglichen. Aus den angegebenen Werten und berechneten therapeutischen Indexen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen bedeutenden Portschritt sowohl gegenüber der Grundsubstanz der chemisch entsprechenden Gruppe als auch gegenüber Chlorpromazin, d.i. dem typischen Vertreter der Neuroleptika der Phenthiazinreihe, darstellen.

In der klinischen Praxis liegt der Schwerpunkt der therapeutischen Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem in der Psychiatrie. Sie sind geeignet zur Behandlung von Peychosen verschiedener Genese, emotioneller Spannung, Angst, Unruhe, motorischen Erregungezuständen, Melancholie, Schizophrenie, paranoid-halluzinatorischen Zustandsbildern, Agitiertheit und psychosomatisch bedingten Störungen in allen Bereichen der prophylaktischen und therapeutischen Medizin und ähnliche.

Die Dosierung und die !Eherapiedauer ist streng individuell und richtet sich nach der vorliegenden Indikation, nach dem klinischen Krankhe its bild und nach der Empfindlichkeit des Patienten gegenüber dem Präparat, unter Berücksichtigung von individuellen Unterschieden macht die optimale Tagesdosie 10 bis 30 mg aus und wird in

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1 bis 3 Einzelgaben gegeben. Die typischen Stoffe gemäß Erfindung, d.i. insbesondere Meperathiepin und Oktometothepin, werden in Form von Dragee» oder Tabletten mit 5 oder 10 mg Wirkstoff (berechnet auf den G-ehalt der Base im entsprechenden Salz) verabreicht.

Das "Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man Ester sekundärer Alkohole der allgemeinen Formel II

II

worin E dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit anorganischen oder organischen Sauren, insbesondere entsprechende Halogenide, Alkaneulfonate oder Arensulfonate, mit K-Methylpiperazin umsetzt, wonach man die erhaltenen basischen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.

Die Umsetzung, üblicherweise die Kondensierung des entsprechenden Chlorderivate mit 1-lfethylpiperazin, kann z.B. durch Erhitzen beider Komponenten auf Temperaturen

S - £'--3 ΟΠ?ΟίΓ-!ΑΙ. 009815/1847

um 10O⁰C entweder ohne Lösungsmittel oder in geeigneten organischen Lösungsmitteln (Äther, Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe), gegebenenfalls in Gegenwart von alkalisch reagierenden Kondensationsmitteln (Alkalimetallcarbonate, Pyridin, Triethylamin usw), durchgeführt werden. Die durch lieutralisierung der Basen erhaltenen Salze sind vorwiegend kristallinische Stoffe, die wenigstens mäßig wasserlöslich sind. Soweit man zur lieutralisierung eine pharmakologisch harmlose Säure verwendet, sind die gewonnenen Salze zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen geeignet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken. In diesen Beispielen ist auch die Herstellung von den Zwischen- und Ausgangsprodukten, welche überwiegend neue Verbindungen sind, angegeben.

!Tabelle

loxicität

mg/kg

a)

Meperathiepin 54 Oktometothepin 38 Chlorpromazin 52,2 Perathiepin 42,3

Rotie- Wirkung- Lokomo- ThIopenrender index torische talpοten-Stab Aktivi- zierung

tat

mcg/kg mgAg

b) c) d) e)

135 400 63,9 12,1⁺

49 775 30,5 8,O⁺

585 89 693 5,7⁺

187 252 156 7,9⁺

Bemerkungen:

a) Akute Toxicität bei Mäusen nach intravenöser Verabreichung. Angegeben *ind Wert· der mittleren Letaldoeen - LD 50.

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b) Angegeben sind Werte der mittleren Wirkungsdose

(ED 50), ermittelt zum Zeitpunkt des Maximaleffektee. Durchgeführt mit Mäusen nach intravenöser Verabreichung.

c) Verhältnis der loxicitätswerte zu den Wirksamkeitswerten im Test mit dem rotierenden Stabe, d₍.i. LD 50/Ed 50.

d) Angegebene Werte (D 50) sind Gaben, die zur Dämpfung der lokomotorischen Aktivität der Mäuse auf 50$ des Kontrollwertes notwendig sind.

e) Angegebene Werte sind relative Schlafdauer bei Mäusen nach konstanter Thiopentalgabe, wobei die Schlafdauer nach üChiopental = 1 · Meperathiepin und Oktometothepin wurden intravenös in einer Gabe, die 0,25$ dee ID 50/kg-Wertee entspricht, verabreicht, während Chlorpromazin und Perathiepin in einer Gabe, die 2,5# des ID 50/kg-Wertes entspricht, verabreicht wurden. Auch bei dieser VersuchsVeranstaltung verlängert Meperathiepin den Thiopentalechlaf zweimal mächtiger als Chlorpromazin.

Beispiele

1. 8-Methyl-10- (4-methylpiperazino )-10,11 -dihydrodibenzo-(b,f)thiepin

Ein Gemisch von 6,7 g 8-Methy 1-10-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin und 11 ml ΙΓ-Methylpiperazin erhitat man 3 Stunden auf 100 - 110⁰O und lässt dann bei -Zimmertemperatur über Nacht stehen. Das Reaktionagemisch versetzt man mit 70 ml Wasser und extrahiert es dreimal je 50 ml Benzol. Aus der Benzollösung überführt man das basische iodukt durch Schütteln in 60 ml verdünnter

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Salzsäure (Is3), die sauere wässrige Lösung verdünnt man mit Wasser, filtriert sie und macht sie mit einer 2O#Lgen HaOH-Lösung alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base extrahiert man mit Benzol, den Extrakt wäscht man mit Wasser und mit gesättigter ITaCl-Lösung und troeknet ihn mit wasserfreiem Kaliumcarbonat. Danach dampft man Benzol ab, den Rückstand löst man in einem kleinen Volumen siedenden Äthanols und versetzt diese Lösung mit 6,0 g Maleinsäure. Das auskristallisierte Salz kristallisiert man aus siedendem Äthanol um· Man gewinnt iss, einer Ausbeute von 6,9 g reines 8-Methyl- »1O- (4-iäethylpiperazino )-10,11 -dihydrodibenzö (b, f )-thiepis-Hydrogenmaleat, welches bei 160 - 162⁰O schmilzt und analytisch der vorausgesetzten Bruttoformel ^C28^52^2®8^S entspricht. Ee löst sich in kaltem Wasser zu t^iger Lösung.

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methyl-IO-chlor-10,11-dihydrodibenzö(b,f)thiepin stellt man aus der bekannten 4'-Methyldiphenylsulfid-2-carboneäure auf folgende Weise her:

Eine Suspension von43,O g der genannten Säure in 700 ml abs. Äther reduziert man mit einer Lösung von 14,0 g Lithiumaluminiumhydrid in weiteren 200 ml Äther. Bach langsamem Vermischen beider Komponenten kocht man das Heaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden unter Bückfluß und zersetzt es nach Abkühlen vorsichtig tropfenweise mit 15 ml Wasser und danach mit verdünnter Schwefelsäure. Die ätherische Schicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und trockenei sie über wasserfreiem Natriumsulfat, nach Abdampfen des Äthers destilliert man den

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Rückstand im Vakuum. Man erhält 34,4 g 2-Bydroxymethyl-•^'-methyldiphenylsulfid mit Zp- ■ 185-188⁰C.

Zu einer Lösung von 33,1 g dieses Alkohole in 11,4 g abs. Pyridin tropft man langsam unter Rühren und äusssrem Kühlen 17,1 g !Thionylchlorid zu. Das Re'aktionsgemisch rührt man 1 Stunde:, unter ständigem aus β er en Kuhlen mit Eis und Wasser, danach noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Bach Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit Äther. Die ätherische Lösung wäscht man mit einer 5$igen liatriumcarbonatlöeung, mit Wasser und mit gesättigter HaCl-Lösung, trocknet sie mit Calciumchlorid und arbeitet durch Destillation auf. In einer Ausbeute von 28,7 g gewinnt man 2-Chlormethyl-4*-methyldiphenyl·- sulfid mit KpR = 178 - 180⁰C, welches durch Stehen auskristallisiert und nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 37-38⁰C schmilzt.

Zu einer Lösung von 7,0 g Hatriumzyanid in 15 ml Wasser und 30 ml Äthanol setzt man eine Lösung von 22,8 g des obigen Chloride in 30 ml Dioxan zu und kccht dieses (remisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab und den Rückstand schüttelt man nach Verdünnen mit Wasser mit Benzol aus. Die Benzollösung wäscht man mit Wasser, mit gesättigter MaCl-Lösung und trocknet sie. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 21,8 g 2-Zyanmethyl-4^#-methyldiphenylsulfid, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 61 - 62⁰C schmilzt· Ss lässt sieh auch durch Destillation reinigen, Kp^ « 189 - 190⁰C.

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OÖ0SU/18U

Zu einer Lösung von 20,0 dieses Nitrile in 110 ml Äthanol gibt man eine lösung von 22 g KOH in 40 ml Wasser zu und kocht dieses Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß, dampft Äthanol zum größeren Teil ab und säuert die zurückbleibende Flüssigkeit nach Abkühlen mit Salzsäure an· Nach Absaugen des ausgeschiedenen Produktes kristallisiert man es aus wässrigem Äthanol um. Pie Ausbeute beträgt 16,8 g reiner 4'-Methyldiphenylsulfid-2-essigsäure mit F. 116 - 117⁰C (Benzol-Petroläther).

Ein Gemisch von 70 g Polyphosphorsäure und 8,8 g der obigen Säure erhitzt man 1 Stunde auf 11O⁰O, 3 Stunden auf HO⁰C und nach Abkühlen zersetzt man es mit Wasser und extrahiert mit Benzol· Den Benzolextrakt wäscht man mit einer Sodalösung, mit Wasser, mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ab. Durch Kristallisieren des Bückstandes aus Petroläther erhält man 7,9 g 8-Iffethyl-10-oxo-10,11- -dihydrodibenzo(b,f)-thiepin mit P. 68 - 69°C· Das Infrarotspektrum des Produktes weist ein typisches Absorptionsband bei 1686 cm auf, welches einer mit dem aromatischen Kern konjugierten Ketogruppe entspricht.

Eine Lösung von 10,9 g dieses Ketone 5 η 35 ml Dfcxan und 35 ml 90#igen Methanols reduziert man mit 5,5 £ Natriumborohydrid. Das Eeaktionsgemiech lässt man 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft es unter vermindertem Druck ab und den Bückstand schüttelt man mit Wasser und einem Äther-Benaolgemiich (1:1) durch. Sit abgetrennte organische Phase wäscht man «it

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"BAD ORZGfNAL

Wasser, mit gesättigter EaGl-LOeUDg₉ troeknst sie mit latriiameulfat und dampft sie ab. !Durch Kristallisation des, Bücketandes au® Petroläther gewinnt aaa 9,9 g 8~Hetfcyl-1Ü-hydr(oy-10,11-dihydrodibengo(b,£)-thiepia.mit f. 70 - 72⁰O.

Zu eimer Xsößnng τοπ 9,6 g dieser V©s?binteig ia 8© eü, abs ο B©ss©l setgt s»®& 5 g, wssserfe®!©© OaI ia Pulv©r£©2?M zi naä eättigt dies®© ©@nißo& sait Jhlorwas® erst off-gas 1 Stimtt l®sgo Ii AfefiaMpfea des !"iX^^ats kpistallioi

BMB £©troläth@£> Ή&. Amiilemt© 9o4 g 3= -10-ehloy-i O₉11 ->dibydrddife$iiso (b_vf)thlepis mit 12T-128°0.

2 · 8» t er« Butyl-10- (4-E@t£sjlpipsrasia© )»1 ©_a 11 dibenzo (b, f Jthiepin

Ein Gemiecli aus 12 g rohem 8-tert« -dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 22 al H-Methylplperasia erhitzt man $ Stunden auf 11O⁰O und arbeitet dann ähnlich wie im Beispiel 1 auf. Sie erhaltene rohe Base löst man mit 6,0 g Maleinsäure in siegendem Äthanol. Hach Abkühlen dieser Lösung scheiden sich 10,5 g des 8-tert,Butyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f )thiepin-Hydrogenxaaleats in Form des Hemihydrate mit F, 92 - 94-⁰C aus. Die Analysenwerte, entsprechen der Bruttoformel C, Λ^Ο^. 0,5 E₂O. Das als Ausgangsmaterial dienende rohe 8-tert.Butyl-

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-10-clilor-IO, 11-dihydrodibenzo(b,f )thiepin gewinnt man aus dem bekannten 4-tert. Butylthiophenol auf folgendem Wege:

In einer Lösung von 56 g KOH in 500 ml Wasser löst man 54 g 4-tert. Butylthiophenol, setzt 81 g 2-Jodbenzoesäure und 20 g Kupferpulver zu und erhitzt dieses Gemisch 6 Stunden zum Sieden· Danach, filtriert man das noch warme Gemisch, nach Abkühlen verdünnt man das FiItrat mit 200 ml Wasser und säuert es mit 100 ml konz. Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab und kristallisiert es aus was er ig em Äthanol um. Man gewinnt 62 g 4'-tert. ButyldiphenyIsulfid-2-carbonsäure mit P. 188-191⁰C

Zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Äther tropft man eine Lösung von 5,0 g der genannten Säure in 50 ml Äther zu. !Das erhaltene Gemisch kocht man d anach unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen zersetzt man es mit 1 ml Wasser und dann mit verdünnter Schwefelsäure. Nach Abtrennen wäscht man die ätherische Schicht mit einer Batriumbicarbonatlösung, trocknet sie und arbeitet sie durch Destillation auf. Man erhält 4,3 g 2-Bydroxymethyl-4'-tert.butyldiphenylsulfid mit kp» * 184-186⁰C,

Zu einem Gemisch von 25,3 g dieses Alkohole und 7,4 g abs. Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen 11,3g Thionylchlorid zu. Man rührt dieses Gemisch noch 1 Stunde und lässt es dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur

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stehen. Nach. Zusatz Ton Wasser schüttelt man mit Äther aus uM wäscht die abgetrennte ätherische Schicht mit einer NatriumbiQarbonatlösung, mit Wasser, mit gesättigter NaCl-Lösung und trocknet sie mit Calciumchlorid· Fach Abdampfen von Äther destilliert man den Rückstand im Vakuum. Man erhält 22,5 g 2-Chlormethyl-4^#-tert. Butyldiphenylsulfid mit Ep₅ - 175 - 178⁰C.

Zu einer Lösung von 23*9 g dieses Chlorids in 30 ml Dioxan und 30 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 5,5 g Natriumzyanid in 15 ml Wasser zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Unter vermindertem Druck dampft man die flüchtigen Anteile teilweise ab, den Rückstand verdünnt man mit Wasser und extrahiert ihn mit Benzol« Man wäscht und trocknet den Benzolextrakt und arbeitet ihn durch Destillation auf. Man erhält 21,8 g 2-Zyanmethyl-4*-tert.butyldiphenylsulfid mit Kp_{5 5} m 188⁰C.

Eine Lösung von 21,8 g dieses Nitrile in 115 ml Äthanol hydrolysiert man 6 Stunden durch Sieden mit einer Lösung von 24 g EOH in 45 ml Wasser. Nach Abdampfen des Äthanols kühlt man den Rückstand ab, verdünnt ihn , mit Wasser und säuert mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt kristallisiert man aus Hexan um. Ausbeute 22,1 g 4'-tert.Bui^ldiphenyleulfid-2-eesigeäure> F. 91 - 93⁰C.

21,9 g dieser Säure cyklisiert man 4 Stunden durch Er-

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hitzen mit 240 g Polyphoephoreäure auf 14O⁰C unter Rohren. Nach Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert es mit Benzol. Den Extrakt befreit man von saueren Stoffen durch Waschen mit einer Sodalösung und nach Trocknen arbeitet man ihn durch Vakuumdestillation auf. Man erhält 18,5 g 8-tert.Butyl- -10-OXO-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit Kp₅ » bis 186⁰O.

15,5 g dieses Ketone reduziert man mit 7,5 g Hatriumborohydrid in 50 ml Dioxan und 50 ml 9Obigen Methanols· Bach 12 Stunden Stehen dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und extrahiert den Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Benzol. Den Benzolextrakt arbeitet man nach Waschen und {Trocknen durch Vakuumdestillation auf. Man erhält 15,1 g 8-tert.Butyl-10- -hydroxy-10,11-dihydrodib«nsBo(b,f )thiepin mit Kp₂ * 180 - 182⁰C.

Die ganze Menge dieses Alkohols (15,1 g) löst man in 180 ml Benzol und nach Zugabe von 10 g wasserfreien pulverartigen Calciumchlorids sättigt man dieses Gemisch mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Man filtriert nach 2 Stunden Stthen unter Zusatz von Entf ärbungskohl· und dampft das Piltrat ab. Die Chlorwasserstoffreste entfernt man durch Verdünnen des Rückstandes mit Benzol und durch weiteres Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck. Der Rückstand stellt das rohe 8-tert.Butyl- -1O-ehlor-10,11-dihydrodibenzö(b,f)thiepin (Auebeut· 12,0 g) dar, das man bei der SchluHkondensierung in dieser Fora verwenden kann.

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3. 7- Tr if luormethyl-10- (4-me thy!piperazine )»10,11 — -dihydrodibenzo (fe, f ) thiepin

Rohes 7-iErifluormet^-1-1O-eblor-10,11 -dlhydrodibenso- -(b,f) thiepin» hergestellt au© 2₉4 g 7-Sriflttoraetbyl·-- -10-O3Eo-1Og 11-dihydr©dibenzo(h_f£)thiepin, Y^raaise&t man mit 4 ail K-Methylpiperasia und erhitzt di@ß®s 3 Stunden auf 110⁰O. lach Abkühlen gibt mm. Wasser uni Benzol zu_f di© Banzolphase treant man al ■eaä siefet das darin enthalten© basis en® Iroiutet i^rob. gteMtteln Mit TerdüJanter Salzsäure a.n@* Die ©raaltgn© salssamer© filtriert Man mit Entfärbimgakohle und am filtrmt kalisiejrt aan konz. wässrigem ismoai&k_a 3Di@ ia gesetzte Bas® extrahiert man mit Beagol_s iea wäsoht man und trocknet« laeh 4"bdsmpfen wo& !©arol verdünnt man den Rückstand mit sied@ad@m Äthanol umi h@mtralieiert diese Lösung mit lfel©iagäur©_e Saeh ?@^ilinn®n der Lösung mit Äther erfolgt !Kristallisation i©s Produktes. Man erhält 1,9 g 7-iErifluoriaethjl-10-(4^raE@tbjlpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b _tf)thiepin-Hydrogemaaleat, dae man durch nochmalige Kristallisation aus Ithanol-Äther vollständig reinigt.

Dae ale Ausgangsmaterial dienende 7-2rifluormethyl-.1O-chlor-10,11-dihydrodlbenzo(b_tf)thiepin stellt man aus dem bekannten 3-Trifluormethylthiophenol wie folgt hers

In einer Lösung von 28 g EOH in 250 ml Wasser löst man 29,7 g 3-Trifluormethylthiophenol, gibt 41,6 g 2-Jodbenzoesäure und 30 g Kupferpulver hinzu und kocht das Gemiach 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Heißfiltration säuert man das Piltrat nach Verdünnen mit Wasser mit

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Salzsäure an. Man gewinnt 31,8 g 3'-2Jrifluormethyläiphenyls'

(Benzol).

diphenylsulfid-2-earbonsäure mit P. 147,5 - 148,5⁰G

24,8 g dieser Säure reduziert man mit 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml siedenden abs. Äthanols. Durch Aufarbeitung des Rohproduktes durch Destillation erhält man 15,8 g 2-Hydroxymethyl-3'-trifluormethyldiphenylsulfid, Kp₅ = 154 - 156⁰C.

18,6 g dieser Verbindung in 5,2 g Pyridin arbeitet man unter Rühren durch Einwirkung von 8,0 g Thionylchlorid auf. !Fach 1 Stunde Rühren lässt man das (remisch 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt es mit Wasser und extrahiert mit Äther. Nach Beutralwaschen trocknet man den Extrakt und destilliert. Wan erhält 16,7 g 2-Chlormethyl-3'-trifluormethyldiphenylsulfid mit Kp, » 158 - 160⁰O.

Eine Lösung von 16,3 g dieses Chlorids in 50 ml Dioxan kocht man 6 Stunden unter Rückfluß mit einer Lösung von 3,5g Natriumzyanid in 10 ml Wasser und 15 ml Äthanol. Durch Aufarbeitung wie in den vorhergehenden Beispielen erhält man 15,8 g rohes 2-Zyanmethyl-3*-trifluormethyldiphenylsulfid, das man in rohem Zustand weiter verarbeitet, indem man es mit eigner Lösung von 18g KOH in 35 ml Wasser und 80 ml Äthanol durch sechsstündiges Kochen unter Rückfluß hydrolysiert. Durch übliche Aufarbeitung erhält man die entsprechende Säure in Form

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eines Öls» das nach längerem Stehen kristallinisch erstarrt. 3'-!Drifluormethyldiphenylsulfid-2-essigsäure bildet ein Hemihydrat mit I. 68,5 - 70,5⁰O (wässr.Methanol ) ·

Ein Semisch von 70 g Polyphosphorsäure und 7,0 g der hergestellten Säure erhitzt man unter Kühren 2 Stunden auf 100 - 110⁰C. Nach Zersetzen mit Wasser isoliert man in üblicher Weise ein neutrales Produkt, welches 7-Erifluormethy1-1Q-oxo-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin darstellt. Ausbeute 2,4 g F. 89 - 91⁰C (Petroläther).

Dieses Keton (2,4 g) löst man in 15 ml Dioxan, gibt 10 ml 9O?6igen Methanol und nach und nach 1,2g Katriumborohydrid zu. Das Beaktionsgemisch erwärmt man 12 Stunden auf 50 - 60⁰C, nach Abkühlen dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und vermischt den Bückstand mit Wasser und Benzol, !fach Abtrennen wäscht man die organische Phase, trocknet und filtriert sie. Die erhaltene Benzollöeung des 7-Trifluormethyl- -10-hydroxy-IO,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepins sättigt man nach Zusatz von 3 g Calciumchlorid 1 Stunde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Filtrieren dampft man Benzol im Vakuum ab, wodurch man das rohe 7-Trifluormethyl-1O-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin das in dieser Form zur SchluSkondensierung geeignet ist, erhält.

4. 8-Bitro-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)thi«pin

Ein Gemisch von 5,0 g 8-BItro-1O-chlor-10,11-dihydrodi-

BAD

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benzo(b,f)thiepin und 10 ml ff-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 Stunden auf 110-120⁰C. flach Abkühlen schüttelt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Waiser und 100 ml Benzol durch, trennt die Benzolechicht ab und.überführt das darin enthaltene basische Produkt durch Schütteln in 60 ml verdünnter Salzsäure (1:2,5)» wobei man den ausgeschiedenen Anteil des Hydrochloride absaugt und in der wässrigen Lösung des Hydrochloridssuspendiert. Die^se Suspension alkalisiert man mit einer 15#igen KaOH-lösung und extrahiert die Base mit Benzol. Den Ertrakt trocknet man und dampft ihn ab. Man erhält 2,05 g roher Base des 8-liitro-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepins. !Durch Neutralisieren eigner Lösung von 2,0 g dieser Base in 15 ml Äthanol mit einer Lösung von 0,7 g Maleinsäure in 5 ml Äthanol erhält man das entsprechende kristallinische Maleat.

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Bitro-10-chlor- -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem bekannten o-flydroxymethylthiophenol wie folgt her:

Ein Gemisch von 63,5 g rohen o-Hydroxymethylthiophenole (hergestellt aus 77 g Methylthiosalizylat durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther), 67 g wasserfreien Kaliumearbonats, 4-00 ml Wasser, 3,9 g Kaliumiodid, 68,5 g p-Hitroehlorbenzol und 800 ml Äthanol kocht man unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Danach dampft man die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab, den Rückstand vermischt man mit wenig Wasser und extrahiert ihn mit Äther. Den Extrakt wäscht man

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mit Wasser, trocknet ihn mit Magnesiumsulfat und dampft Äthe r ab« Den Hücketand kristallisiert man aus einem Äther-Petroläther-Gemisch um. Man erhält 91,4 g 2-Bydroxymet?ayl-4'-nitrodiphenylsulfid mit 2. 68 - 69⁰O.

Zu einem Gemisch von 15,6 g dieses Alkohols und 4?7 ml abs. Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen 6,5 ml !Ehionylchlorid zu und zwar so, iaß di® {Temperatur d@s Reaktionsgemisches 30⁰C nicht übersteigt. Bas Gemisch rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und schließlich 1 Stunde bei 40⁰C* Bas überschüssig® XhioxKj^- chlorid dampft man im Takuum ab, den Rückstand gersetzt man mit Wasser und extrahiert mit Äther. Mach Waschen, Trocknen und Abdampf en, des Extrakts gewinnt man 9,9 g 2-Chlormethyl<-4*-n±trodiphenylstilfid mit F. 80 - 81⁰C (Cyclohexan).

Zu einer Lösung von 12,9 dieses Chlorids in 30 ml Äthanol und 18 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 3 g Natriumzyanid in 6 ml Äthanol zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß. Nach bekannter Aufarbeitung wie in den vorhergehenden Beispielen gewinnt man 11,2 g 2-Zyanmethyl-4'- nitrodiphenyleulfid, welches nach Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther oder Äthanol bei 96 - 98⁰C schmilzt.

Ein Gemisch von 10 g diese« Nitrile, 10 ml Wasser, 10 ml Essigsäure und 10 ml Schwefelsäure kocht man unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Abkühlen gießt

·* 20 — 0 9 8 15/1847 'ta/©

mars, das Keaktionsgemiseh auf Eis und schüttelt es mit Ätlier aus. Nach Beutralwaschen mit Wasser zieht man aus der ätherischen Lösung das sauere Produkt durch Schütteln mit einer 10bigen Uatriiimcarbonatlöisung aue₃ Die erhaltene alkalische Lösung trennt man ab um-ä säuert sie mit Salzsäure an. Durch Absaugen gewinnt man 8,55 g 4'-liitrodiphenylsulfid-2-essigsäure, welche nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 141 - 142°e schmilzt«

5jO g dieser Säure c^kliaiert man durch Erhitzen mit 25 g Polyphos&horeäure 2'Stunden auf 150 - 155⁰O. Mash Abkühlen zersetst asai? das Reaktionsgemisch mit Eis und Waases⁵ und in üblicher Y/eise isoliert man das neutrale Prodiakte In einer Ausbe^t-s. τοη 3,45 g erhält man 8-MtS¹O-IO-OZo-IO₉H-dili^drodibenzoi'bj.i^thiepin in Form, eines· kristallinen Substanz, welche bei 174 - 175⁰C schmilzt (Bensol).

Eine Lösung von 20 g dieses Ketone in 750 ml Dioxan reduziert man mit 7,5 g Hatriumborohydrid, gelöst in 70 ml eines Moxan-Wasser-Gemisches. Man rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur, verdünnt sit Wasser und neutralisiert mit-verdünnter Salzsäure ο Me ausgeschiedene 8-ffitro- -10-hyärossy-IO, H-dihyfiT-:-.^ ^enzo(b,f )thiepin saugt man ab und krisiv-Xlisiert as &nw Benzol usu Ausbeute 19,5 g,

liöisL. ■; Yf ά ?.₉.Q g ά±ΐτ-3ββ Alfcoho.!.© i-^isa 1 ml Pyrldi«

" ²¹ "⁸^ ORIGINAL

009813/184

-■- 21 -

in 10 ml abs« Benzol und 5 ml abs. Chloroform kühlt man auf O⁰O ab. Bei dieser Temperatur tropft man unter Hühren 0,85 g !thionylchlorid zu. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 15 Minuten bei 30⁰G. Nach Zersetzen mit Eis extrahiert man mit Benzol und den Benzolextrakt dampft man nach Waschen und Trocknen ab. Den erhaltenen kristallinischen Rückstand (2,2 g) reinigt man durch Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan. Reines 8-Bitro-1O-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin schmilzt bei 137-138⁰C.

5. 8-Methoxy-10 (4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b , f ) thiepin ("Oktometothepin")

Ein Gemisch von 10 g 8-Methoxy-1 O-chlor-10,11 -dihydrodibenzo(b,f )thiepin und 20 g If-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 Stunden auf 1*14 - 125⁰O (Badtemperatur). Sach Abkühlen und Zersetzen mit Wasser arbeitet man da* Reaktionsgemisch in bereits beschriebener Weise auf. Man gewinnt 6,05 g der Base des 8-Methoxy-10(4-methylpiperazino )-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine mit F. 80-82⁰C. Durch Neutralisieren mit äquivalenter Menge Maleinsäure in Ithanol liefert es normales Maleat mit F. 207-209⁰C (Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methoxy-10-chlor- -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin »teilt man aus der bekannten 4^#-Methoxydiphenyl»ulfid-2-carbon»äur· wie folgt her:

Zu einer Suepension von 10 g Iiithiumaluminiumhydrid in

BAD ORIGINAL

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400 ml abs. Äther tropft man eine Suspension von 50 g ^'-Methoxydiphenylsulfid^-carbonsäure in 300 ml abs. Tetrahydrofuran und 100 ml abs. Äther zu. Danach kocht man das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß und arbeitet es in bekannter Weise (siehe vorhergehende Beispiele) auf. In fast theoretischer Ausbeute gewinnt man 2-Hydroxymethyl-4*-methoxydiphenylsulfid mit P. 47,5-48,5⁰O (Äther-Petroläther)

Zu einer lösung von 20 g dieses Alkohols in 25 ml abs. Chloroform gibt man 11 ml abs. Pyridin zu und unter Eiskühlen tropft man eine Lösung von 14,4 g Thionylchlorid in 35 ml Chloroform zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, zersetzt es mit Wasser, säuert es mit Salzsäure an und extrahiert es mit Chloroform. Den Extrakt wäscht man mit einer Uatriumbicarbonatlösung, danach mit Wasser, trocknet es mit wasserfreiem Calciumchlorid und dampft es ab. Man gewinnt 19 g rohes 2-Chlormethyl-4*-methoxydiphenylsulfid, das man aus Methanol oder aus einem Cyklohexan-Aceton-Gemisch umkristallisiert. 3?· 83 - 84⁰C.

Zu einer Lösung von 5,0 g dieses Chlorids in 25 ml abs. Aceton gibt man 1,4 g Hatriumzyanid und 0,2 g natriumiodid zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen und filtrieren dampft man das I¹Iltrat ab und löst den Rückstand in Benzol. Diese Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ab. Man gewinnt 4,5 g 2-Zyanmethyl- -4*-methoxydiphenylsulfid mit F. 57 - 59⁰C (Cyklphexan).

0098 15/18 47 °*'^Θ/ΝΑί

16 g dieses rohen Hxtrils hydrolisiert man durchfünfstündiges Kochen mit einer Lösung Ton 15 g EOH in 50 ml Wasser und 70 ml Äthanol_o Haeh Abdampfen des· flüchtigen Anteile arbeitet man den Rückstand la. üblicher Weise auf_s wodurch man 11 g 4^r-M©tho^äiphenylsulfid-2-essigsäure mit ΪΌ 103 - 104°fcl· (wäesr. Ä'thsnol) erhält_o

5s>4 g'dieser Säure cyklisiert man durch 20ständiges Kochen in einem S-emisch τοη 25 g Polyphosphorsäur© und 100 ml abse Soluel«. Uach teilweiser Abkühlung trennt man die foluolschicht ab vaiä. kociit den""Stick·=· stand dreimal mit ioluol aus« Me Yereinigten ϊοΐιιοΐ-lösungen wäscht man mit Wasser₉ mit einer 5^igen IFaOH-Lösung und wiederum mit Wasser₉ trocknet si© fflit wasser^ freiem fegnesiumsiulfat und dampft sie ab_o Man ©rhält 4 s 3 g 8-ffiethosy^=1 0·=-©εο=1 ö, 11 "dih3rdrQ.dlb.ens0 (b ₈ f )t&iepln mit Io 97 ·=■ 98⁰G (Gykloliesan)'.

10 g dieses Ketone reduziert man ähnlich wie in ■vorhergehenden Beispielen mit 5_?3 g Hatriumborohydrid in 200 ml Xthanol und 25 ml Wasser. In einer Ausbeute von 8,9 g erhält man das kristallinische 8=Metho3cy*-10-hydroxy-1O₅11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit Fo 93 94°0 (Qyklohexan). "

Sine Lösung Ton 5_PO- g dieses Alkohols in 70 ml Benzol sättigt aian mit wasserfreiem GhI orwass er stoff gas« Mach etwa 15 Minuten setzt man 2,5 g wasserfreien Chlorids

■ . ■ ■ -^: ..-..·■-■.■- 24 009815/1841 bad

zu und sättigt noch 1 Stunde. Nach Stehen über Wacht saugt man ab und dampft das Filtrat ab. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man 4,6 g 8-Methoxy-IO-chlor-iO,11-dihydrodibenzo(b,f )-thiepin mit JV. 115,5"- 116,5⁰C

6. 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihy drodibenzo(b,f)thiepin

Ein Gemisch von 10,2 g 8-Methylthio-IO-chlor-IO,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 20 ml IT-MethyIpiperazino erhitzt man 2 Stunden auf 125⁰C. Nach Stehen über Nacht schüttelt man das Reaktionsgemisch gleichzeitig mit Benzol und einer verdünnten NaOH-losung, trennt die Benzollösung ab und arbeitet sie wie in den vorhergehenden Beispielen auf. Die erhaltene rohe Base überführt man direkt durch Neutralisieren mit 2,05 g Maleinsäure In Äthanol in das normale 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazlno)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-Maleat. Ausbeute 7,4 g, P. 160- 161⁰C (Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methylthio-IO-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem bekannten p-Methylthio-tMophenol wie folgt hers

Zu einer Lösung von 9,2 g KOH in 95 ml Wasser gibt man O₁ 3 g SUpferpulver, dann 8,5 g p~Methylthio-thiophanol und nach dessen Auflösen 13,5 g o-Jodbenzoeeäure zu. Unter Rühren kocht man das Reaktionsgemisch 6 Stunden

9815/1847

- --25--BAD

unter Rückfluß, filtriert es noch heiß mit Aktivkohle und durch Ansäuern des Filtrats mit kohz. Salzsäure scheidet man die ^'-Methylthiodiphenylsulfid^-car'bonsäure aus. Nach Absaugen kristallisiert man sie durch Lösen in 100 ml siedenden Äthanols unter Zusatz von der gerade nötigen Menge konz. wässerigen Ammoniaks und durch Ansäuern der heißen Lösung mit Essigsäure um. Ausbeute 13,2 g, weiße Nadeln mit P. 197 - 199⁰O.

27,6 g obiger Säure reduziert man ähnlich wie in vorhergehenden Beispielen mit 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 200 ml Äther und 150 ml abs. Tetrahydrofuran. Man erhält 2-Hydroxymethy1-4'-methylthiodiphenylsulfid in einer Ausbeute von 23,5 g, 1. 56 - 58⁰C .(Benzol-Petroläther)·

Zu einer Lösung von 36 g dieses Alkohols in 80 ml Benzol tropft man unter Rühren 24,5 Thionylchlorid so zu, daß das Reaktionsgemisch mäßig siedet. Danach kocht man es noch 10 Minuten und dampft es im Vakuum ab· Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch erhält man 27,8 g 2-Chlorine thy 1-4'-me thy I-thiodiphenylsulfid mit F. 59 — 61⁰C.

Zu einer Lösung von 13,4 g Kaliumzyanid in 20 ml Waeser setzt man eine warme Lösung von 27,8 g des obigen Chlorids in 50 ml Äthanol zu und kocht dieses Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß· Nach Abkühlen verdünnt man es mit viel Wasser und extrahiert mit Äther. Den ittrakt

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trocknet man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, dampft ihn ab und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 2-Zyanmethy1-4'-methylthiodiphenylsulfid mit EPA ι - 175 - 180⁰C in einer Ausbeute von 23,4 g. Durch Stehen erstarrt es zum kristallinen Stoff mit P. 39 - 41⁰C (Benzol-Petroläther).

Dieses Nitril (6,4 g) hydrolisiert man durch vierstündiges Kochen mit einer Lösung von 6,4 g KOH in 6 ml Wasser und 40 ml Äthanol. Nach Verdünnen mit Wasser und Behandlung mit Aktivkohle filtriert man die Lösung. Nach Ansäuern des Filtrate scheidet sich 4'-Methyl- -thiodiphenylsulfid-2-essigsäure in einer Ausbeute von 5,0 g, P. 11 -7 - 119⁰C (Benzol-Petroläther) aus.

Zu Polyphosphorsäuren frisch hergestellt aus 65 ml 8.5#iger Phosphorsäure und 129 g Phosphorspentoxyd, setzt man bei 125 - 135⁰C unter Rühren 21 g obiger Säure zu und hält das Reaktlonsgemisch 1/2 Stunden bei der angegebenen"Temperatur. Nach Abkühlen zersetzt man es mit Eis und isoliert in üblicher Weise das neutrale Produkt. Man erhält e-Methylthio-IO-oxo-IO^I-dihydrobenzo(b,f)thiepin in einer Ausbeute von 17,2 g, P. 88 - 90⁰C (Benzol-Petroläther).

Die Reduktion von 1,85 g obigen Ketone mit 0,52 g Batriumborohydrid in 20 ml Äthanol führt man wie in vorhergehenden Beispielen durch. Man erhält 1,75 g 8-Me thylthio-10-hydroxy-10,11-dihydrodibenzo(b,f)- -thiepin mit P. 118 - 119⁰C (wäesr.Xthanol).

BAD ■ - 27 -

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/ 162a382

Diesen Alkohol (10 g) löst man in 80 ml Benzol und sättigt die Lösung mit wasserfreiem ChIorwässeretoffgas. Iiach .Trübung gibt man 4 g wasserfreies, gepulvertes Calciumchlorid hinzu und sättigt noch eine Stunde. ¥aeh einer Stunde Stehen filtriertman das Ganze und dampft das Filtrat ab. Man erhalt 10,6 g rohes, fcristallinisches 8-Methylthio-1O-chlor-10,11-dihydrodibenzo* (b,f)thiepin mit F. 106■— 108⁰C.

7« 8 - Methansulfonyl-1O-(4-methylpiperazino)-10,11- -dihydrodibenzo (b,f) thiepin

Ein Gemisch vo.n 3,7 g 8-Hethansulfonyl-IO-chlor-IO, 11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 11,5 ml H-Methylpiperazin erhitzt man 2 Stunden auf 120 - 125⁰C (Badtemperatur). Nach Abkühlen verteilt mail das E eakt ions gemisch zwischen eine verdünnte laöH-Lösung und Benzol und isoliert da® basische Brodukt ähnlich wie in den vorhergehenden Beispielen. Man erhält die rohe Base des S-Methansulfonyl- -1O-(4-methylpiperazino)-1O,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine in einer Ausbeute von 1,4 g. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure liefert sie reinesMaleat (Ausbeute 1,5 g) mit F. 141 - 145⁰C (Athanol-lther).

Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methansulfonyl-10- -chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem bekannten p-Bromphenylmethylsulfön wie folgt her:

Bin Gemisch von 8,1 g Ihiosalizyleäure, 117 g p-Brom-

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phenylmethylsulfon und 0,5 g Kupferpulver erhitzt man auf 120⁰C und homogenisiert es durch Rühren. Danach, wiederum unter Rühren, t^rägt man allmählich 7,1 g wasserfreien Kaliumcarbonats ein. !Jach Beendigung des Schäumens setzt man Rühren und Erhitzen bis auf 195⁰C fort. Hach Abkühlen laugt man die erstarrte Schmelze mit 200 ml siedenden Wassers aus, filtriert die Lösung mit .Aktivkohle und säuert das FiItrat mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab, wäscht es mit Wasser, trocknet an der Luft und kristallisiert es aus Äthanol-lther um. Man erhält 11,1 g 4*-Methansulfonyldiphenylsulfid-2-earbonsäure mit Ϊ. 184 - 186⁰C (Äthanol).

9,1 g der obigen Säure reduziert man wie in den vorhergehenden Beispielen mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 70 ml Äther und 50 ml Tetrahydrofuran, !fach üblicher Aufarbeitung regeneriert man 2,6 g der nicht umgesetzten Säure und gewinnt 4,5 g 2-Hydroxymethyl-8-methansulfonyldiphenylsulfid mit F. 55 - 57⁰C (Toluol).

Eine Lösung von 3,8g dieses Alkohols in 8 ml abs. Benzol versetzt man nach Zugabe eines Tropfens Pyridin mit 1,4 ml Thionylchlorid. Man kocht das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluß und dampft es unter vermindertem Druck zur Trockne ab. Den ölartigen, langsam kristallisierenden Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Petroläther um. Man gewinnt 2,5 g 2-Chlormethyl- -4*-methansulfonyldiphenylBulfld mit F. 63 - 65⁰C.

- 29 - ^BA0

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Bine Lösung von 9,1 g des obigen Chlorids in 12 ml lthanol kocht man unter Rühren mit einer Lösung von 3,75 g Kaliumzyanid in 5,5 ml Wasser 7 Stunden unter Rückfluß. Mach Verdünnen mit Wasser scheidet sich das kristallinis ehe 2-Zyanmethy 1-4*-methansulfonyldiphenylsulfid aus, das man absaugt und aus Benzol-Äther kristallisiert. Ausbeute 8,65 g, i¹. 128 - 13Q⁰G.

Dieses Hitril (8,0 g)■ hydrolysiert man mit einer äthanolischen KOH-Lösung ähnlich wie im vorhergehenden Beispiel. Man erhält 6,5 g4^#-Methansulfonyläiphenyl·- sulfid-2-essigsäure⁷, die man aus wässrigem Äthanol oder aus Benzol umkristallisiert. F. 137 - 138⁰C.

Die Zyklisierung dieser Säure (4,0 g) führt man mit Polyphosphorsäure (frisch hergestellt aus 8 ml 85^iger Phosphorsäure und 12 g Phosphorpentoxyd) durch einstündiges Erhitzen auf 140⁰Cdurch. Nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser isoliert man in üblicher Weise das neutrale Produkt, das man aus Chloroform-Xther umkristallisiert. Man erhält 3,0 g 8-Methansulfony1-10- -0X0-10,11-dihydrodibenzO(b,f)thiepin mit JV 190- 192⁰C.

Dieses Keton (4,7 g) reduziert man ähnlich wie in den vorhergehenden Beispielen mit 1,2 g liatriumborohydrid in 75 ml Ithanol. Man erhält 3,3 g 8-Methansulfony1-10-hydroxy-10,11>dihydrodibenzo (b,f)thiepin in reiner form mit■ P. 127- 128⁰C (Benzol-Äthaiiol-Petroläther),

Eine Lösung Ton 1,4 g des obigen Alkohols in 20 ml

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-30-

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Benzol sättigt man mit wasserfreiem Gnlorwasseratoffgas, das Reaktionsgemisch befreit man vom Reaktionswasser mit wasserfreiem Calciumchlorid und nach. Filtrieren dampft man es ab. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Benzol-Äther-Petroläther gewinnt man 1,25 g 8-Methansulfonyl-1O-ehlor-10,11 -äihydrodibenzo- -(b,f)thiepin mit P. 120 - 121°G.

8« 8- (Dimethylsulfamyl )-10- (4-methylpiperazino )-10,11- -dihydrodibenzo (b, f }thiepin

Ein Gemisch von 1,15 g 8-(Dimethylsulfamyl)-tO-chlor- -10,11«dihydrodibenzo(b,f )thiepin und 3,5 ml IT-Methylp ip eras in erhitzt man 2 Stunden auf 115 - 120⁰C. Fach. Abkühlen verteilt man das Gemisch zwischen eine verdünnte UaOH-Lösung und Benzol« trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und überführt die darin enthaltene Base durch Schütteln in verdünnte Schwefelsäure. Aus dieser saueren Lösung, setzt man nach Filtrieren die Base durch Alkalisieren in iteiheit. Man extrahiert mit Benzol, trocknet den Extrakt und dampft ihn ab. Der Rückstand stellt das rohe ölartige 8-(Dime thylsulf amyl )-10- (4-methy !piperazine }-10,11 -dihydrodibenzo(b,f )thiepin (Ausbeute 0,4-5 g) dar, das man mit einer üösung von 0,125 g Maleinsäure in Ithanol neutralisiert. Durch Verdünnen der gewonnenen lösung mit $ther scheidet sich das gewünschte Maleat in einer Ausbeute von 0,50 g (3TjC) ab.

Das als Ausgangsverbindung dienende 8-(Mmethyl*i2lfaBQrl)- -10-ohlor-iO,i1-dihydrodibenzo(b,f )thiepin stellt man aus dem bekannten ^if-Dimethyl-p-brombenzoleulfonamid hers

008815/1847 " ⁵¹ -

■■- 31 - ■■■';- -ν ;. -

Ein" ffemiacli von 8,1 g ^iosalizylsäure, 15,2 g Η,Η- -Dimethyl-p-brombenzolsulfonamid und 0,5 g Kupferpulver homogenisiert man durch. Schmelzen bei 140⁰C und Rühren. Ohne das Reaktionsgemiseh zu erhitzen setzt man allmählich 7,1 g wasserfreien Matriiuncarbonats hinzu, erhitzt es nach Beendigung des Schäumens unter Rühren auf 195 - 200⁰C und hält die Temperatur 20 Minuten. Nach Abkühlen kocht man das Reaktionsgemiseh mit 80 ml Wasser aus, filtriert die erhaltene Lösung mit Aktivkohle und säuert das FiItrat mit Salzsäure an» Das ausgeschiedene rohe Produkt kristallisiert man unter Zusatz von Aktivkohle aus Äthanol um. Man gewinnt 4'- - (D^ethylsulfamyl)-diphenylsulfid-2-carbonBäure in einer Ausbeute von 11,25 g, JP- 178 - 180⁰C.

Zu einer Lösung von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man innerhalb 1/2 Stunde eine Losung von 10,75 g der obigen Säure in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Man kocht dieses Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß und nach Abkühlen zersetzt man es mit 45 ml Wasser und danach mit 80 ml verdünnter Salzsäure (1 : 5). Bach Benzolextraktion und nach üblicher Aufarbeitungdes ütraktes erhält man 9,1 g eines ölartigen Produktes, das man in Benzol mit 556 Ithanolgehalt löst. Die Lösung filtriert man über «ine Aluminiumoxydsäule. Die erste, zumindest "polare Erektion wird nicht weiter verwendet. Durch Abdampfen von nachfolgenden Eluaten gewinnt man 8,5 g des gereinigten Produktes, welches aus einem Benzol-Äther-Gemisch langsam kristallisiert. So erhält man 6,15 g 2-Bydroxymethyl-4'-(dimethylsulfa~ myl)diphenylsulfid mit Έ, 87 - 88⁰C.

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Diesen Alkohol (5,75 g) löst man in 12 ml siedenden Benzole, gibt 1 Tropfen Pyridin zu und tropft 2 ml Thionylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch kocht man 15 Minuten unter Rückfluß und dampft danach die flüchtigen Anteile im Vakuum ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Äther um. Man gewinnt 5,15 g 2-Chlormethyl-4'-(Dimethylsulfamyl)diphenylsulfid mit F. 99 - 101°0 (Benzol-Äther).

Eine lösung von 4,6 g des obigen Chlorids in 6 ml Äthanol vermischt man mit einer Lösung von 1,75 g Kaliumzyanid in 2,5 ml Wasser und kocht dieses Gemisch unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Mach Eingießen ins Wasser scheidet sich rohes, kristallines Produkt aus, das man absaugt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man gewinnt 3,55 g 2-Zyanmethy1-4'-(dimethyls ulfamyl)diphenylsulfid mit P. 79 - 80⁰O.

Dieses tfitril {2,55 g) hydrolysiert man durch fünfstündiges Kochen unter Rückfluß mit einer wässrig-alkoholischen KOH-Iösung (2,5 g EOH, 2,5 ml Wasser, 25 ml Äthanol). .Nach Verdünnen mit Wasser filtriert man die Reaktionslösung und säuert das Piltrat mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene rohe Produkt saugt man ab und kristallisiert es aus wässrigem Äthanol um. Man gewinnt 1»35 g 4*-(Dimethylsulfamyl)diphenylsulfid-2-eesigsäure mit F. 160 - 162⁰C,

Die genannte Säure (2,0 g) zyklieiert man durch vier-

- 33 - -BAD

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stündiges Kochen mit einem. G-emisch von 10 ml Toluol" und Phosphors äure,. frisch hergestellt aus 6 g Phosphorpentoxyd und 5 ml 85#iger Phosphorsäure. Kach Abkühlen zersetzt man das Reaktiönsgemisch mit Eis und isoliert in üblicher Weise das neutrale Produkt. In einer Ausbeute von 53# gewinnt man 8-(Mmethylsulfamyl)-1O- -oxo-1O,1T-dihydrodiben!zo(b,f )thiepin mit F. 137 - 139°Ö (Benzol-Petroläther)*

Das erhaltene Keton (3,0' g) reduziert man mit 0,68 g Uatriumborohydrid in 45 ml Äthanol. Man kocht da« Reaktionsgemisch unter Rühren bis zum Lösen des Ketons. Uach Stehen ü«ber ffacht verdünnt man es mit Wässer, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn und dampft ab« So gewinnt man 1,95 g rohen 8-(Dimethylsulfamyl)-10-hydroxy-iO,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, daß man ohne Reinigung weiter verwendet.

Eine Lösung von 1,5 g des obigen Earbinols in 15 ml Benzol, mit Zusatz von 0,7 g pulverigen Galciuachloride, sättigt man vier Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gas . lach !Filtrieren dampft man das FiItrat unter vermindertem Druck afc. Der Rückstand (ΐ,7 g) stellt das rohe 8-(Dimethylsulfamyl)-1p-chlor-10_f11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin dar. Das erhaltene Prädukt ist zur weiteren Verwendung geeignet.

/■■ '■ ..■ ^: - . .■■■- ;...; bad

0OS81S/1847

Claims (10)

Paten, tan epr.üches.

1. Heue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Pormel I

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 iCohlenstof fat omen, einen Perfluoralkylxest, eine Bitrogruppe, einen Alkoxy-, einen Alkylmercapto-» einen Alkansulfonyl- oder einen Bialkylsulfamylrest» bedeutet, sowie deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von. neuen heterocyclischen Verblendungen der allgemeinen !Formel I und deren Salzen,

dadurch gekennzeichnet,

daß man Ester sekundärer Alkohole der allgemeinen formel II

II

^BAD

Neue Unterlagen (Art 7 g I Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderanass·:!. v. 4.9.19671

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worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere * entsprechende Halogenide, Alkaneulfonate oder Arensulf onate, mit B-Methylpiperazin umsetzt, wonach man die erhaltenen basischen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt·

3. 8-Me thyl-1 CU (4-methylpiperazino)-1Ö,1T-dihydrodibenzo- -(b,f )thiepin und dessen Hydrogenmaleat·

4· 8-tert.Butyl-1O-{4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Hydrogenmaleat.

5. 7-iErifluormethyl-10- (4-methylpiperazino )-l 0,11 -dihydro dibenzo (b,f)thiepinr und dessen Hydrogenmaleat·

6. 8-Itttro-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-(b,f)thiepin und dessen Maleat.

7. 8-Jfethoxy-10- (4-methylpiperazino )-10,11 -dihydrodibenzo- -(b,f)thiepin und dessen Maleat.

8. 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f )thiepin und dessen Maleat«

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BAD

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9. 8-Methansulfonyl-10- (4-methylpiperazino )-10,11- -dlhydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Maleat.

10. 8- (Dimetnylsulfamyl)-10- (4-methylpiperazino )-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und dessen Maleat.

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