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"Verfahren zur Herste1l von N-Acylindolylverbindungen" Prioritäten:
Anmelde-Nrn.: 19. April 1965 23078/65 26. April 1965 24928/65 26. April 1965 24929/65
26. April 1965 24930/65 30. November 1965 73856/65 30. November 1965 73857/65 7.
Dezember 1965 75430/65 8. Dezember 1965 75792/65 8. Dezember 1965 75793/65 29. Desember
1965 81794/65 29. Desember 1965 81795/65 29. Dezember 1965 81796/65 20. Januar 1966
3187/66
Priorität : Anmelde-Nr.: 31, Januar 1966 5754/66 7. Februar
1966 7276/66 7. Februar 1966 7277/66 alle Japan.
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»te Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
Indolverbindungen, die eine starke entzünungshemmende, fieberherabsetzende und schmerzstillende
Wirksamkeit besitzen, und insbesondere von N-Acyl-3-indolyl-(aliphatisch)-carboxylverbindungen
durch Umsetzung einer N-acylierten Phenylhydrazinverbindung mit einer aliphatischen
Carboxylverbindung.
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Bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von N-acylierton Indolverbindungen
wird zunächst ein Indolring gebildet und dieser dann acyliert, indem die duroh Umsetzung
des Indole mit NaH, NaNH2 und KNH2 hergestellten Metallsalze in den meisten Fällen
mit einem Säurehalogenid umgesetzt werden, wie es die folgende Gleichung seigt:
Dieses Verfahren ist sehr kompliziert und di. Ausbeute gwöhnlich sehr gering.
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Wenn ferner für diese Umsetzung eine in der 5-Stellung itt einer freien
Carbonsäure subztituierte Indolverbindung
verwendet wird, so muss
die Carboxylgruppe durch Veresterung geschützt werden. Wenn aber der gewöhnliche
Methyl- oder Äthylester hergestellt und der Ester nach. der Acylierung verseift
Wird, so wird die Amidbindung gleichzeitig gespalten wie es die folgende Gleichung
zeigte
Deshalb muss ein spezieller Ester gebildet werden, ZcB. der tert. Butylester. Diese
Veresterung ist eehr schwierig.
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Wie nachstehend gezeigt wird, wird beispielsweise zunächst ein Indolylsäureanhydrid
hergestellt und da erhaltene Anhydrid zu tert. Butylalkohol augesetzt, @m den Indolyl-(aliphatisch)-carbonsäurebutylester
herzustellen. Ferner müssen bei der Verseifung nach der Acylierung sehr genaue Bedingungen
einbehaltEn werden. Die Ausbeute jeder Verfahrensstufe ist ausserdem sehr gering.
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Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur
Herutellung von 1-Acyl-3-indolyl-(aliphatisch carboxylverbindungen zur Verfügung
zu stellen, das wirtschaftlich vorteilhaft ist, hohe Ausbeuten ergibt und in gro#technischem
Ma#stab durchgeführt werden kann. Weiter Ziele gehen aus der folgenden Beschreibung
hervor.
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Die erfindung betrifft demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von
3-Indolyl-( aliphatisch)-oarboxylverbindungen der allgemeinen Formel
in der R1 einen unsubstituierten oder mit einem niederen Alkyl-, Alkoxy--, Alkylthiorest
oder einem Halogenatom substituierten aromatischen @0ing oder einen unsubstituierten
oder mit einem Halogenatom oder Alkylrést substituierten, Stickstoff, Sauerstoff
oder Schwefel enthaltenden, fünf-oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet,
42 und wird jeweils Waseerstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, - R4 ein Wasserstoffatom
oder. eine Carboxy- oder Alkoxyocarbonylgruppe, R5 eine Alkoxygruppe mit höchstens
+ Kohlenstoffatomen, eine. Benzyloxy-, Amino- oder Hydropxylgruppe und R6 eine niedere
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom in der 4-, 5-
oder 6-Stellung darstellen, a und p - 0 oder 1 und n = 0 oder eine ganze Zahl von
1 bis 1 bis 3 sind, welches dadurch gekennzei@ net iet, da# man a) eine Phenylhydrazonverbindung
der allgemeinen Formel
in der R6 die vorstehende Bedeutung hat und w und Wasserstoffatome
oder unsubstituierte oder mit einen oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-,
Alkoxycarbonyl-oder Phenylgriuppen substltuierte Alkylgruppenb bedeuten, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und Y ein halogenatom oder einen Esterrest
bedeutet, zu einer M-acylierten Phenyl@ydrazonverbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R6, R7 und R8 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, (b) die erhaltene
M-ascylierté Phenylhydrazonverbindung iit einem zersetzungsmittel zu einer M-acylierten
Phenylhydrazinverbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R6 die vorstehende Bedeutung haben, zersetzt und (c) die erhaltene
M-acylierte Phenylhydrazinverbindung mit einer aliphatischén Carbozy,lverbindung
derallgemeinen
Formel
in der R2, R3, R4, R5, m, n und p die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.
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Das erfindungsgemäse Verfahren wird durch die folgenden Gleichungen
dargestellt:
In den vorstenenden Formeln haben R1, R2, R3, R4, 1% R7, R8, m, n und p dieoben
genannte Bedeutung.
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Die' als Zwischenprodukt bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene
neue M-acylierte Phenylhydrasinverbindung (II) und Phenylhydrazonverbindungen (IV)
können auch nach anderen Verhahren als dem berschriebenen hergestellt werdne.
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Diese Veräindungen aind an sich neu, sie werden in den @inschläigigen
Standardwerken, wie "Heteroeyolic Compounds" von Elderfield, Vol. 3 (1952), Kap.
1, 8. 1 - 274, und "Chemical Abstracts" Vol 1 (1907) bis Vol 63 (1965) nicht beschrieben.
Sie stellen gleichfalls wertvolle Therapeutikm dar.
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Wenn bei der Umsetzung zwischen der Phenylhydrasonverbindung
(V)
und der Verbindung (VI) die Phenylhydrazonverbindung eingesetzt wird, ohne das die
Aminogruppe gemäss Formel (V), mit Ketonen oder Aldehyden geschützt wird, kann das
gewünschte Produkt praktisch nicht gewonuen werden. Es findet dann statt dessen
eine Umsetzung gemäss folgender Gleichung statt:
wobei R1, R2 und Y die obengenannte Redeutung haben, d.h. bs wird nur eine symmetrische
Hydrazinverbindung gebildet.
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Dio Umsetzung zwischen den Verbindungen (V) und QM) wird in Gegenwart
eines Halogenwasserstoffacceptors durchgeführt. Alm Halogenwasserstoffacceptor wird
in vielen Fällen ein tertiäres Amin, z.B. Pyridin oder Dimethylanilin, verwendet.
Diese Halogenwasserstoffacceptoren können selbst als Lösungmmittel dienen, aber
es können auch inerte Lösungswittel, wie Äther, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuren
usw., verwendet werden. Im Hinblick auf die gebildete Halogenwasserstoffmenge ist
ohnehin eine äquimolare oder grössere Menge des Halogenwasserstoffacceptors erforderlion.
Die Verbindung der Formel (VI) enthält als Halogem Chlor, Brom, Jod oder Fluor;
vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt aus wird Chlor bevorzugt. in vielen Fällen kann
bei Raumtemperatur gearbeitet werden, die. Umsetzung verläuft
Jedoch
auch, je nach der Art des verwendeten Lösungsmittels, bei Temperaturen unter 0°C.
Die Umsetzung ist exotherm und innerhalb eines Augenblicks oder mehrerer Stunden
beendet. Nach beendeter Umsetzung wird das abgeschiedene Halogenwasserstoffsalz
abfiltriert und du Filtrat unter vermindertem Druck dingeengt, oder das Reaktionsgemisch
wird in Wasser gegossen, falls ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie Pyridin, verwendet
worden ist.
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Man erhält die gewünschte N-acylierte Phenylhydrazonverbindung leicht
als Kristalle oder in öliger Form. Diese kann mit einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. Alkohol-Wuser, gereinigt werden.
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Manchmal ergibt die Umsetzung zwischen einer Phenylhydrazonverbindung
der Formel (V) und einer Verbindung der Formel (VI) direkt eine N-acylierts Phenylhydrazinverbindung
der Formel (II) anstelle der N-acylierten Phenylhydrazonverbindung der Formel (IV),
und zwar dann, wenn die Umsetzung mit einer Verbindung mit einer vergleichsweise
schwachen -N-C#-Bindung durchgeftihrt wird oder unter zu scharfen Reaktionsbedingungen
erfolgt.
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Erfindungsgemäss können die folgenden N-acylierten Phenylhydroazonverbindungen
der Formel (IV) in hoher Ausbeute erhalten werden: Acetaldehyd-N1-(p-chlorphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon
Acetaldehyd-N1-(p-methlphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrason Benzmldehyde-N2-(p-methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrason
Acetaldehyde-N1-p-methoxyphenyl-N1-(p-methoxybenzoyl)-hydrason Acetaldehyd-N1-(
p-methoxyphenyl >r (#-naphthoyl)-hydrazon Acetaldehyde-N1- (p-me thoxyphenyl
)-N1- ( (p-chlorbenzoyl )- -hydrazon Acetaldehyd-N1-(p-äthoxyphenyl)-N1-(m-chlorbenzoyl)-hydrazon
acetaldehyd-N1-(p-hydroxyphenyl)-N1-benzoylhydrason Acetaldehyd-N1-( 5-chlor-2-thiophenyl)
-r (p-chlorphenyl)-hydrazon
Acetaldehyd-N1 (5 (5-thiazoyl)-N1-(p-chlorphenyl)-hydrazon
Acetaldehyd-N1-(5-thiazoyl)-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazon Acetaldehyd-N1-(p-chlorbenzoyl)-N1-(m-methylphenyl)-hydrazon
Benzaldehyd-N1-(2-thiophenyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon Chloral-N'-(N1-methylhexahydronicotinoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon
Acetol-N1-(2-furoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon.
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Wenn als Hydrazonverbindungen der Forinel (V) die Hydrazon-Verbindungen
von Äthyllävulinat, Äthylacetoacetat, Methyl-4-metnoxy-3-oxo-n-butyrat use. verwendet
werden, können direkt und Je nach den Reaktionsbedingungen sehr leieht die folgenden
1-aoylierten Hydrazinverbindungen erhalten werden: N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin
N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-(m-chlorbenzoyl)-hydrazin N1-(m-Methylphenyl)-N1-( p-chlorbenzoyl)
-hydrasin N1-(p-Hydroxyphenyl)-N1-(o-chlorbenzoyl)-hydrazin N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-benzoylhydrazin
N1-(p-Methylthiophenyl)-M1-(p-methylthiobenzoyl)-hydrasin N1-(p-Methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrasin
N1-(5-Chlor-2-thiophenyl)-N1-(p-chlerophenyl)-hydrasin N1-(5-Thiazoyl)-N1-(p-chlorphenyl)-hydrazin
N1-(5-Thiazoyl)-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazin
N1@(2 Thiophenyl)-N1-(p-methyoxyphenyl)-hydrazin
N1-(N'-Methylhexahydronicotinoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin N1-Isoniootinoyl-M1@(p-methoxyphenyl)-hydrazin
N1-(2-Thiophenyl)-N1-(p-tolyl)-hydrazin N1-(2-Furoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin
Diese neuen erfindungsgemäss herstellbaren N-acylierten Phenylhydrazon- und Phenylhydrazinverbindungen
besitzen selbst psychisch stimulierende, tumorverhindernde, bactericide und fungicide
Wirksamkeit und sie sind ferner achr wichtig als Zwischenprodukte für die Herstellung
weiterer sehr wirksamer, entzündungshemmender, schmerzstillender und fiebersekender
Mittel.
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Zur Herstellung der N-acylierten Phenylhydrazinverbindung (II) durch
Zersetzung einer N-acylierten Phenylhydrazonverbindung (IV) wird die Verbindung
(IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkohol, Äther, Benzol oder Toluol,
gelöst. Die erhaltene Lösung absorbiert dann wehr als die äquimolare Monge trockenen
Chlorwasserstoffa. Bei Verwendung von Alkohol ergibt absoluter Alkohol gute Ausbeuten.
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Das HCl-Salz der N-acylierten Phenylhydrazinverbindung (II) kristallisiert
in guter Ausbeute aus. Statt HCl-Gas können auch Schwefelsäure oder andore geeignste
Mittel verwendet werden. Werden Äther, Benzol oder Toluol als Lösungsmittel verwendet,
so sollen sie eine kleine Menge Alkohol enthalten. flis Reaktionstempe,ratur beträgt
vorzugsweise 0 - 25°C, sie kann aber auch unter OOO liegen.
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Be können verschiedene N-acylierte Phenylhydrazonverbindungen dsr
Formel (IV) eingesetzt werden, z.B. die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd,
Acetol, Äthylacetonat und Methozyaceton können im allgemeinen sehr lejOLat zu den
gewünschten N-acylierten Phenylhydraiinverbindutluen (11) zersetzt werden. Insbesondere
das Hydrazon des Acetaldehyds hat wesentliche wirtschaftliche Be-Bedeutung.
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Erfindungsgemäss können z.B. die folgenden N-acylierten Phenylhydrazinverbindungen
(II) erhalten werden: N1-Nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin N1-Isoniectinoyl-N1-(p-chlorphenyl)-hydrasin
N1-Isomicotinoyl-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazin N1-(2-thiophenyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrasin
N1-(5-Chlor-2-thiophenyl)-H1-(p-methoxyphenyl)-hydrasin N1-(2-Furoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin
N1-(N'-Methylhexahydronicotinoyl)-N1-(p-äthoxyphenyl)-hydrazin N1-(5-Thiazoyl)-N1-(p-chlorphenyl)-hydrazin
N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-(methlthiobenzoyl)hydrazin N1-(p-Methylthiophenyl)-N1-(ß-naphthoyl)-hydrasin
N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(m-methylbenzoyl)-hydrasin N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin
N1-(m-Methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-ydrazin N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin
N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-benzoylhydrazin N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-(m-chlorbenzoyl)-hydrazin
Auch
ihre Salze, z.B. ihre Hydrochloride, Sulfate und Phosphate, können leicht gewonnen
werden. Diese Terbindungen sind bisher in der Literatur noch nicht besohrieben worden.
Sie besitzen psychisch stimulierende, tumorverhindernde, bactericide und fungizide
Wirksamkeit und sind weiterhin sehr wichtig als Zwischenprodukte für die Herstellung
stark entzündungshemmender, schmerzstillender und fiebesenkender Mittel.
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Die Umsetaung (c) einer N-acylierten Phenylhydrazinverbindung (11)
mi Lr einer aliphatischen Carboxylverbindung (III) zur Herstellung einer 3-Indolyl-(aliphatisch)-carboxylverbindung
stellt die wichtigste Stufe des erfindungsgemäsen Verfahren dar. Sie wird durch
Erhitzen, gegebenefalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls
in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Die Ausbeute ist sehr hoch.
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Die Umsetzung verläuft glatt ohne ein Lösungsmittel, jedoch wird in
vielen Fällen die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bevorzugt. Bei der
Xondensation aliphatischer Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe werden als
Lösungsmittel e.B. organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure,
Milchsäure und Buttersäure, oder nicht-polare organische Löaungsmitte, wie Cyclohexan,
n-Hezan, Benzol, toluol, usw., und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und
Dimethylformamid, verwendet. Bei der Kondensation aliphatischer Verbindungen
mit
Estergruppen kanIi ausser den genannten Lösungsmitteln auch ein geeigneter Alkohol
verwendet werden. Wenn bei der Kondensation einer aliphatischen Verbindung mit einer
freien Carboxylgruppe ein Alkohol als Lösungsmittel ver wendet wird, erhält man
einen Indolcarbonsäureester. ias bedeutet, dass in der Formel (I) R5 eine Alkoxygruppe
wird, z. B. gemäss folgender Gleichung:
Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen zwischen 5C und 200°C und vorzugsweise
zwischen 65 und 95°C geeignet. Die Reaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen
innerhalb kurzer Zeit, meistens in ein oder zwei Stunden, beendet.
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In manchen Fällen ist kein Kondensationsmittel erforderlich, im allgemeinen
werden jedoch bei Verwendung eines Kondensationsmittels gute Ergebnisse erzielt
Als Kondensationsmittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure
und Phosphorsäure; Metallalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid; Schwermetallpulver;
wie Kupferpulver; Grignard-Verbindungen9 Borfluoride, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze.
Salzsäure und dgl. ist in äquimolaren oder grösseren Mengen erforderlich,
während
Kupferpulver oder dgl. in kleinen Mengen ausreicht.
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Die Weiterbehandlung nach der Umsetzung hängt mehr oder weniger von
der Art des verwendeten, Lösungsmittels ab, aber meistens wird das Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank (etwa 5°C) stehen gelassen, wobei die Kristalle
des gewünschten Produktes im allgemeinen in grosser enge ausfallen Wenn sich keine
Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisoh unter vermindertem Druck eingeengt oder
Wasser, Essigsäure-Wasser oder Petroläther werden entsprechend dem Gemisch zugesetzt
Auf diese Weise können achane Kristalle erhalten werden. Als Lösungsmittel zum Umkristallisieren
der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton,
Aceton-Wasser, Alkohol9 alkohol-Wasser, Benzol und Essigsäure bevorzugt. Die Kristalle
der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung zeigen im allgemeinen Polymorphie, und
ihre Kristallform hängt von der Art des Umkristallisationslösungsmittels und der
Kristallisationsgeschwindigkeit alb, Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert5
mit verdünnter Essigsäure, Alkohol-Wasser, Wasser oder Petroläther gewaschen und
getrocknet. Die herstellbaren Produkte sind im allgemeinen kristallin, im Falle
eines Esters ist er manchmal ölig.
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Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden folgende Verbindungen
in guter Ausbeute erhalten, die meistens der oder nahezu der theoretischen Ausbeute
entspricht, N-(2'-Thiazoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N (2 @Py rimidylcarbonyl
) -2-me thyl-5-äthoxy-3- indolyl essigsäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-4-methoxy-
und 6-methoxy-3-indolylessigsäure N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
N-(2'-Thiephenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure
γ-[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
ß-[N-(2'-Furoyl)-2-5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure γ-[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure
N-(p-Chlorbenzoyl) )-2 4-dimethyl- und 2,6-dimethyl-3-indolylessigsäure N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester
N-(5'-Chlor-2'-thiophenyl)-2-methyl-5-methylthioindolylessigsäurementhylester N-(2'-Furoyl)-5-chlor-3-indolylmalonsäuredimethylester
N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
γ-[N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure
N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure N-(-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure
N-Benzoyl-2 5 -dimethyl-3-indolylessigsäure N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
!( ,( p Methoxybenzoyl )-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure α-[N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure
N-Benzoyl- 2-methyl-5-chlor- 3.indolyiessigsäure N-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
N-(p-Trifluormethylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 indolylessigsäure N-(2'-furoyl)-2,4-dimethyl-
und -2,6-dimethyl-3-indolyl essigsäure ß-[N- (2'-pyrimidylcarbonyl) -2-methyl 5--äthoxy-3-indolypropionsäure
α-[N-(2'-Pyrazoyl)-2-äthyl-5-chlor-3-indolyl]-propionsäure N-(N'-Methylhexahydronicotinoyl)-5-methoxy-3-indolyessigsäureäthylester
N-(N'-Methylehxahydronicotinoyl)-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert. butylester
N-(N'-Methylhexahydronicotinoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurebenzylester
N (N' -Methylhexahydronicotinoyl )-2-methyl-5-brom-3-indolylmalonsäuredimethylester
@a@@iumsalz der N-(2-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyessigsäure
Natriumsalz
der N (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-(p-C@lorbenzoyl)-5-nitro-3-indolylessigsäure.
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Viele andere 3-Indolyl-(aliphatisch)-carboxylverbindungen können so
hergestellt werden. wenn bei dem erfindungsgemässen Verfahren eine aliphatische
Carboxylverbindung (III), bei der in der Formel R4 eine Carboxylgruppe bedeutet,
mit einer N-acylierten Phenylhydrazinverbindung (II) umgesetzt wird, po wird aus
der erhaltenen 3 @ndolylcarboxylverbindung (I) manchmal Kohlendioxyd abgespalten,
sodaß R4 in der Form ZU H wird,
R1, R2, R3, R6 und m haben die obengenannte Bedeutung.
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Nach diesem Verfahren werden z.B. die folgenden Verbindungen in guter
Ausbeute erhalten :
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl
essigsäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure
N-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
N- (p-Methoxy benz oyl ) -2-me ethyl 5-methoxy-3-indolyl essigsäuxe N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
γ-[N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
γ-[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure
ß-[N-{2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure.
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Ferner kann die 3-Indolylcarboxylverbindung (I) manchmal auch direkt,
ans einer N-acylierten Hydrazonverbindung (IV) durch Umsetzung mit einer aliphatischen~Carboxylv£rv
bindung (III) durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart eines geeignete kondensationsmittels
und gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, erhalten werden.
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R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n und p haben die oben genannte
Bedeutung Nach diesem Verfahren werden z.B. die folgenden Verbindungen erhalten:
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Wenn R4 in der Formel (III) eine Carboxylgruppe bedeutet, wird aus der erhaltenen
3-Indolylcarboxylverbindung (I) in manchen Fällen Kohlendioxyd abgespalten, wie
die nachstehende Gleichung zeigt:
Mach diesEm Verfahren werden z.B. die folgenden Verbindungen erhalten: - @ (p Ohlorbenzoyl
)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure
Das erfindungsgemässe Verfahren, nach dem N-Acylindolyl-(aliphatisch)-carbonsäuren
in guter Ausbeute hergestelltwerden können, ist sehr vorteilhaft für die Durchführung
sowohl in Laboratorien als auch in grosstechnischem Masse stab und erfordert keine
komplizierten Verfahrensschritte wie die üblichen Verfahren.
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Unter den erfindungsgemass herstellbaren neuen 3-Indolyl-(aliphatisch)
carboxylverbindungen gibt es viele nützliche Verbindungen- de e eine ausgezeichnete
entzündungshemmende @irkung seigen und nul eine äuserst geringe @oxicität aufweisen.
Äus
pharmakologischen Versuchsergebnissen geht z.B. hervor dass Verbindungen, wie N-Nicotnoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
und N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, trotz ihrer starken
entzündungshemmenden Wirkung eine niedrige Toxicität zeigen, und deshalb ist ihr
therapeutischer Index im Vergleich zu anderen guten entzündungshemmenden Mitteln
ausserordentlich gross, wie aus der folgenden Tabelle zu entnehmen ist.
Wirkung D50* * # LD50** Therapeutischer |
Index |
Verbindung (mg/kg) (mg/kg) |
LD50/ED50 |
N-(p-Chlorbenxzoyl)-2- |
methyl-5-methoxy-3- 9,2 <60 <6,5 |
indolylessigsäure |
(Indomethacin) |
Butazolidin 145 680 4,7 |
N-Nicotinoyl-2-methyl- |
5-methoxy-3-indolyl- 80 >1 500 >18,8 |
essigsäure |
N-Isonicotinoyl-2- |
methyl-5-methoxy-3- 105 >1 500 >14,3 |
indolylessigsäure |
*50 % Wirksame Dosis, die bei oraler Verabfolgung nach Injektion von Carrageenin
in der Hinterpfote der Ratten ein Ödem erzeugt.
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**50 % tödliche Dosis nach oraler Verabfolgung an Mäuse für eine Woche.
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Indomethacin ist das wirkungsvollste entzündungshemmende Mittel, das
nicht den Steroiden angehört und, bis jetzt be kannt war, aber seine Wirksamkeit
ist mit einer hohen Toxioität verbunden. Es ist auch festgestellt worden, dass bei
oraler Verabfolgung von 100 mg/kg Indomethacin in merklichem Masse eingeschlossenes
Blut in dem Exkret der Ratten auftritt. Auch bei oraler Veraabfolgung von weniger
als 15 mg/kg wurde eingeschlossenes Blut beobachtet. Ferner zeigt aich häufig eine
verzögerte Toxicit t und in den Eingeweiden jeder toten Maus werden merkliche Blutungen
festgestellt.
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Butzzolidin ist gleichfalls ein typisches entzündungshemmendes Mittel
und eines der besten Mitte, die zur Zeit am meisten verwendet werden, aber trotz
seiner hohen akuten Toxicität Ist seine Wirkung ziemlich gering.
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Andererseits zeigen sich bei der N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
und N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure keine toxischen Symptome
an Ratten, auch wenn mehr als 1000 mg/kg oral verabfolgt werden, und ihre Toxicität
ist ausserordentlich gering. Die Teste auf eingeschlossenes Blut in den Exhreten
fallen in diesen Fällen negativ aus. Aber die Wirksamkeiten dieser Verbindungen
sind beträchtlich höher al@ diejenige@ Butazolidin, Oxyphenbutazon und dgl., und
die therapeutischen Indices dieser neuen Verbindungen sind weit grösser als diejenigen
ersklassiger entzündungshemmender Mittel, die nicht den Steroiden angehören. Daraus
geht eindeutig hervor, dass diese neuen Verbindungen fr die Praxis ausserordentlich
wertvoll
sind.
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Auch N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, γ-[N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl3-indolyl]-buttersäure
usw. zeigen trotz ihrer geringen Toxicität eine starke entzündungshemmende Wirksamkeit.
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Die Esterverbindungen, wie N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurementhylester
und N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigzäuremethylester, zeigen dagegen
im allgemeinen eine ziemlich geringe entzündungshemmende Wirkung.
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D@e folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Ver-@ahren.
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Beispiel 1 12,0 g Acetaldehyd-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon der Formel
ist man in 30 ml Pyridin und tropft unter Eiskühlung 15 g p-Chlorbenzoylchlorid
in die erhaltene Lösung. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Man erhält 19 g rohe Kristalle
des
Sie werden aus Alkohol-Wasser umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 107-
- 108°C.
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Mikroanalyse: C(%) H(%) N(%) Cl(%) ber.: 63,47 4,96 9,26 11974' gef.:
63,06 4,83 9,21 11,69 Bei Verwendung von Benzaldehyd- oder Chloralhydrazon statt
des Acetaldehydhydrazons erhält man das entsprechende N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon.
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In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 werden folgende Hydrazone
hergestellt: Beispiel 2 Acetaldehyd-N1-(p-methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl) hydrazon
Smp. 124 - 125°C.
-
Beispiel 3 Acetaldehyd-N1 -nicotinoyl-N1-( p-methoxyphenyl )-hydrazon
Smp. 100 - 105°C
Beispiel 4 Acetaldehyde-N1-isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon
Smp# 134 136°C.
-
Beissiel 5 Acetaldehyd-N1-(2-thiophenyl)-N1-(p-tolyl)-hydrazin Smp.
114 - 116°C.
-
Beispiel 6 Acetaldehyd-N1-(2-furoyl)-N1-(p-tolyl)-hydrazon Smp. 80
- 8500c Beispiel 7 In eine Lösung von 3,4 g des p-Methoxyphenylhydrazons des Lävulinsäurementhylesters
in 15 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und unter Rühren 2,8 g p-Chlorbenzoylchlorid
getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und dann in kaltes
Wasser gegossen. Es bildet sich ein öliges Produkt, das durch Behandeln mit Methanol
gereinigt wird. Man erhält 2,5 g kristallines N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin
der Formel
vom Smp. 131 132°C.
-
Wenn statt p-Chlorbenzoylchlorid p-Chlorbenzoesäureanhydr@ verwendet
wird, erhält man, zwar nur in kleiner Menge, N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-ohlorbenzoyl)-hydrazin.
-
Nach dem Verfahren gemäss beispiel 7 werden die folgenden N1-acylierten
Hydrazinverbindungen erhalten: Beisiel 8 N1-(2-Thiophenyl)-N1-(p-tolyl)-hydr@zin
Smp. 164 - 166°C.
-
Beipsiel 9 N1-(p-Methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin Smp. 124
- 125°C.
-
Beispiel 10 In eine Lösung von 9,5 g Acetaldehyd-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon
in 80 ml absolutem Äthanol wird unter Eiekühlung trockener Chlorwaserstoff eingeieitet.
-
Nachdem die Lösung nahezu mit dem Gas gesättigt ist, bleit sie einige
Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird di Lösung unter vermindertem Druck
eingeengt, wobei aich Kristalle abscheiden, die abfiltriert, mit Äther gewaschen
und getrocknet werden. Man erhält N1-Nicotinoyl-N -(pmethoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid.
Nach dem @mk@istallisieren aus Methanol-Äther erhält man 10,0 g des reinen Pr@ duktes
vom Smp. 200 20100 (Zera.).
-
Die gleiche Verbindung wird auch aus den Hydrazonen von Chloral und
Benzaldehyd erhalten.
-
Beiapiel 11 In eine Lösung von 11 g Acataldehy-N1-(2-thiophenyl)-N1-(p-methoxphenyl)-hydrazon
in 80 ml absolutem Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet.
-
Nach annähernder Sättigung mit dem Gas wird die Lösung bei Raumtemperatur
stellen gelassen. Dann leitet man bei Raumtemperatur Stickstoff durch die Lösung,
bis sich zahlreich@ Kristalle abscheiden. Diese werden abfiltiert, mit Äther gewa@chen
und getrocknet. Man erhält 6,0 g N1-(2-Thiopheny N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid
vom Smp. 165 -166°C (Zers.). Durch Freisetzen der Chlorwasserstoffsäure mit einer
wässrigen Natriumcarbonatlösung erhält man das freie N1-(2-Thiophenyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin
in Form von Kristallen vom Smp. 158 - 1600C. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol
steigt der Smp. auf 160 - 1610( Beispiel 12 Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 10
wird das N1-(2-Furoy@ N1-(p-tolyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 180 - 181°C (Zers.)
hergestellt.
-
Beispiel 13 Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 10 wird das N1-Isonicotinoyl-N1-@-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid
vom Smp.
-
148°C (Zera.) hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther
schmilzt das Produkt bei 149,5°C (Zers.).
-
Beiapiel 14 In eine Lösung von 20 g Acetaldehyd-N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon
in 170 ml absolutem Äthanol wird trockener Chlorwaserstoff eingeleitet. Dann gibt
man 150 ml Äther dazu, wobei sich Kristalle. abscheiden, die ab= filtriert und getrocknet
werden0 Man erhählt 10,9 g N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochloric
in Form ton Kristallen vom Smp. 192 - 193°C (Zers.).
-
Beispiel 15 Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 14 erhält man Fluorphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid
vom Smp. 209 - 211°C (Zers.).
-
Beispiel 16.
-
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 14 erhält man N1-(n-Metl phenyl)-N2-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid
vom Smp.
-
162 - 161,5°C ?:Z3s)..
-
Beispiel 17 In eine Lösung von 15 g Benzaldehyd-N1-phenyl-N1-(pmethylbenzoyl)-hydrazon
in basolutem Äthanol leitet man trockenen Chlorwasserstoff ein und lässt die Lösung
über @asht bei Ramtemperatur stehen, Dann wird die Lösung unte. vermindertem Druck
auf etwa 30 ml eingeengt und anschlie#e@ mit Eis gekühlt, wobei eine Fällung auftritt.
Die Fällung ergibt nach dem Abfiltrieren und Trocknen 10,2 g N1-(pmethylbenzoyl)-N1-phsnylhydra@in
hydrochlorid vom Smp.
-
190- 192°C (Zers.).
-
Beispiel 18 Mach dem Verfahren gemäss Beispiel 17 erhält ian N1-(2-thiophenyl
)-N1-(p-tolyl )-hydrazin-hydrochlorid vol. ßnp.
-
165 - 167°C (Zers.).
-
Beispiel 19 In eine Lösung von 17 a Acetaldehyd-N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-ohlorbenzoyl)-hydraz
on in 160 ml Äthanol wird unter Eiskühlung trockner Chlorwasserstoff eingeleitet,
wobei sich N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrasinhydrochlorid abscheidet.
Nach annähernder Sättigung mit du Gas wird die Lösung Uber Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem
Äther gewaschen. Man erhält etwa 12,5 g fut weisses N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazinhydrochlorid
vom Siap. 170 - 1720C (Zers.). Durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer 10%igen
wässrigen Natriumcarbonatlösung werden 9,5 g N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(pohlorbenzoyl)-hydrazin
vom Smp. 131 - 1320C freigesetzt.
-
Nach dei Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 134°C.
-
Beispiel 20 4,9 g N1-Nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid
und 17,6 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wird bei
Raumtemperatur stehen gelassen und dann in 50 ml kaltes Wssesr geg@saan. Die entstande@
ne
fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5,8 g N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
vom Smp. 171 - 180°C. Nach dem Umkristallisieren schmilzt des Produkt bei 187 -
189°C.
-
Mikroanalyse: C (%) H (%) N ber. : 66,66 4,97 gef.: 67,02 5,22 8,69
Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum, #max.nujol (cm-1) ): 1710, 1670.
-
Nach dem gleichen Verfahren gemäss Beispiel 20 werden d'as, Hydrochlorid
einer entsprechenden Phenylhydrazinverbindung und ein entsprechendes Carbonsäurederivat
2,5 - 3,5 Stunden auf 72 75°C erhitzt und miteinander umgesetzt. Auf diese Weise
werden die folgenden 3-Indolylcarbonsäuren in guter Ausbeute erhalten: Beispiel
21 N-(2 (2'-Thiophenyl ) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 65 - 67°C.
-
Beispiel 22 N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 160
- 163°C.
-
Beispiel 23 γ[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure
Smp. 118 120°C.
-
Beispiel 24 9 g N1-Isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl-hydrazin-hydrochlorid
und 4 g Lävulinsäure werden 25 ml Essigsäure zugegeben. Das gemisch wird unter Rühren
9 Stundon auf 75°C erhitzt. Man lässt es bei Raumtemperatur stehen und gibt da@n
l00 nil Wasser dazu. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet,
Man erhält 4,3 g N-Isonicotnoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoluylessigsäure in Porm
roher Kristall@ vom Smp. 146 - 149°C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt
die Verbindung bei 163 - 164,5°C.
-
Mikroanalyse: C (%) H (%) N (%) ber.: 66,66 4,91 8,64 gef.: 66,92
4,83 8,52 Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum, #max.nujol (cm-1): 1710, 6700 Wenn
Cyclohexan, Ameisen@äure, n-Hexan, Dioxan oder Buttersäure anstell von Essigsäure
as Lösungsmittel verwendet werde wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen jeweils
die gewünschte 3-Indolycarbonsäure in guter Ausbeute erhalten Nach dem gleichen
Verfahren gemäss Beispiel 24 werden durch Erhitzen für 2,5 = 4. Stunden auf 70 800C
das Hydrochlcrid einer entsprechenden Phenylhydrazinverbindung und ein ent@ spreoher@
@ aliphatisches Carbonsäurederivat in Essigsäue als Lösu@gamittel umgesetzt. Man
erhält die folgenden 3-Imdolylcarbon@äuren in guten Ausbeuten:
Beispiel
25 ß[N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure Smp. 95 - 98°C.
-
Beispiel 26 γ[N-(2 (2'-Thicphenyl ) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure
Smp. 119 - 12000.
-
Beispiel 27 Gemisch von ES (p-Chlorbenzoyl)-2,4-dimethyl- und -2,6-dimethyl-3-indolylessigsäure
Smp. 182 - 190°C.
-
Beispiel 28.
-
9 g N1-Isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und
4,3 g Lävulinsäuremethylester gibt man zu 40 ml Ptethanol und kocht das Gemisch
unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung wird die methanolische
Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, und die sich bildende Fällung wird abfiltrierte
Nan erhält fast quantitativ den N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester
in Form roher Kristalle, die nach der Umkristallisieren aus Methanol bei 113 - 115°C
schmelzen.
-
Beispiel 29 N (5' Chlor 2'-thiophenyl -2-methyl-5-methylthio-3-indolylessigsäurementhylester
in Form eines Ols.
-
N-(2'-Furoyl)-5-chor-3-indolymalonsäuredimethylester in Form eines
Öls.
-
Beispiel 31 N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyleasig@äuremethylester
Exp. 132 - 135°C.
-
Beispiel 32 3 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-phomylkydrazi@-hyd@@chlorid und
9,3 @ Lävulinsäure werden 4,5 Stundem auf 80°C eshitst. Man läset das Comison bol
Faumtemperatur stehen und gibt da@n 50 ml Wasner dasn. Die sich bildede F@llu@g
wixd abfiltriert und getrockmet. Man oxhält 3,6 g N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolyl@@@igsäure
im Form romer Erist@lle, die arch dem Umkristalli@ieren @@@ Äthenol-Wasoer bei 124
- 127°C achmelsen.
-
Mikron@alyse: C (%) N (%) N (%) Cl (%) ber.: 65,96 4,30 4,27 10,82
gef.: 65,66 4,21 4,38 10,78 Former wird während des Akk@nlens durch Zusats von Matr@@-lauge
das Matriumeals der Verbindung erhalter.
-
Deimpiel 33 5 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrechiorid
und 10 g Acetovalerian@@ure werden 3 Sturdien auf
80°C erhitzt
und dann bei Raumtemperatur stehend gelassen.
-
Zu dem Gemisch gibt man 50 ml Wasser dazu und filtriert die sich bil@ende
Fällung ab. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Aceton-Wasser erhält man
4,3 g γ-[N-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure vom
Smp.
-
106 - 109°C.
-
Mikroanalyse C (%) H (%) N (%) Cl (%) ber.: 65,37 5,22 3,62 9,19 gef.:
64,94 5,21 3,48 9,00 Nach den gleichen Verfahren gemäss Beispiel 32 und 33 werder
durch Erhitzen ohne Lösungsmittel das Salz einer N1-Aryl-N1-Phenylhydrazinverbindung
und einer aliphatischen Ketosäure in guter Ausbeute miteinander zu den folgenden
Verbindungen umgesetzt.
-
Beispiel 34 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure
Smp. 185 - 187°C.
-
Beiapiel 35.
-
N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylesaigsäure Smp. 207 - 209°C.
-
Beispiel 36 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-fluor-3-indolyles@igeäure
Smp. 149 - 151°C.
-
Beispiel 37 N-Bensoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 165 -
167°C.
-
Beispiel 38 N-(p-Methylbenszoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Smp. 155 - 156°C.
-
Beispiel 39 N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Smp. 158 - 160°C Beispiel 40 α[N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure
Smp. 87 - 88°C.
-
Beispiel 41 N-Bensoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure Smp. 170
- 171°C.
-
Beispiel 42 N-Bensoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure Sap. 167 - 168°C.
-
Beiapiel 43 N-(p-Trifluormethylbenzoyl)-2-methyl-3-indolyloesigsäure
Smp. 169 - 171°C.
-
Beispiel 44 5,1 g M1-(p-Me;thoxyphenyl)-N1-(p-methoxybensoyl)-hydrsinhydroohlorid
und 2,2 g Lävullneäure gibt man zu 10 ml @esigaäure und orhitzt das Comisch unter
Röhren 3 Stunden auf 80°C. Man lässt das Genisch boi Pauntemperatur stehen und gibt
dann 50 ml wasser dazu. Die sich bildende Fällung wird bfiltriert, getrocknet und
aue Äther und Petroläther umkristallisiert. Man orhält 2,2 @ N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyessigaäure
in Form farbloser Kristalle vom Sap. 158 - 160°C.
-
Mikroanalyse.
-
C (%) H (%) @ (%) ber.: 67,98 6,42 3,96 gef.: 68,57 5,85 4,05 Das
Produkt wird in gleioher Ausbeute orthalten, woenn statt Essigaäure als Lösungemittel
Cyolohaxan, Ameiscosäure, Milch-@äure, n-Hexen, Dioxan oder E@ttereäure verwendet
werden.
-
Beispiel 45 2,4 g N-Eonzoyl-N1-phenylhydra@in-hydrochlorid und 1,1
g Lävulinsäure gibt uan su 8 ml Esaigeäiure und erhitzt das Gemisch unter Rühren
5 Stunden auf 80°C. Nach dem Abkühlen wird en mit otwa 200 ml trockonem Äther extrahiert.
Mach
dem Abdestillieren des Äthers bleibt ein Öl zurück. Durch
Zugabe von 60 ml einer 30%igen Eseigeäure bilden sich bla#-gelbe Eristalle, die
abfiltriert und mit 50%iger Eseigsäure gewasohen werden. Man orhält 1,7 g N-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure
in Form weisser Kristalle vom Smp. 167 -168°C.
-
Mikroanalyse C (%) H (%) N (%) ber.: 73,72 5,12 4,78 gef.: 73,33 5,11
5,00 Wernn das Salz einer N1-Aryl-N1-phenylhyarazinverbindung und eine fast äquimolare
Menge einer aliphatischen Carbonsäure durch Erhitzen in einem geeigneten Löaungsmittel,
z.B.
-
Cyclohexan, n-Hexon, Dioxan, Esaigsäure, Ameisensäure, Milchsäure
oder Buttersäure, nach dem Verfahren gemäss Beispiel 44 und 45 ungesetst werden,
erhält man in guten Ausbeuten die folgenden ontapr@chenden 1-Aroyl-3-indolyl@@rbonaäuren.
-
Beispfel 46 N-(P-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-ohor-3-indolyleseigsäure
Smp. 186 - 188°C.
-
Beispiel 47 N-(p-Chor@enaoyl)-2,5-dimethyl-3-imdolylesoigs@@@@ Smp.
206 - 209°C.
-
Beispiel 48 N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indelyl@@@igsäure
Smp,
154' - 156°C.
-
Beispiel 49 N-Benzoyl-2-methl-5-chlor-3-indolylessigeäure Smp. 169
- 172°C.
-
Beispiel 50 N-(p-Methoxybenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Smp. 158 - 160°C.
-
Beispiel 51 α-[N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoly1]-propionsäure
Smp. 172 - 174°C.
-
Beispiel 52 N-(p-Methylbensoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure Smp.
141 - 143°C.
-
Beiopiel 53 2,8 g N1-(p-Chlorbensoyl)-N1-(p-fluorphenyl)-hydrasim-hydrochlorid
und 1,8 g Lävulinsäure-tert. butylester orthitst @an in 10 ml tert. Eutanol unter
Rühren 8 Stunden auf 80°C und läsat das @@miach über Nanht atehen. Der tert. Butanel
wird unter verminderten Druck ebdestilliert und der Bückatend zorgfältig mit Äthanl-Wasser
gewaschen. Man orhält 1,5 g blamsgelben (p-Chlorbensoyl)-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure
-tert.
butylester von Smp. 65 - 68°C.
-
Wird in den Vefahren zur Herstellung eines K-Aroyl-3-indolylcasigsäuresstere
eine antmprechenie N1-Aroyl-N1-phenylhydranimverbindung mit einen entsprechenden
Ester einer alip@atischen Carbosäure ungesetzt, wobei ein entsprechender Alkohol
oder der Ester selbst als Lösungsmittel verwendet werden, so orhält men den gewünschten
N-Aroylindolyloarbonsänrecater.
-
Nach dem gleichen Verfahren gemäse Beispiel 53 werden die felgenden
Verbindungen hergestellt.
-
Beispiel 54 N-(p-Methoxybenzoyl)-5-methoxy-3-indolylesigsäureäthlester
in Form eines Öls.
-
Beispel 55 N-Bemsoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig@äurebensylester
Smp. 85 - 87°C.
-
Beispiel 56 E-(p-Chlorbonseyl)-2methyl-5-nitro-3-indolylecmigaäuremethylester
Smp. 153 - 157°C.
-
Beispiel 57 N-(ß-Naphthoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester.
-
Smp. 124 - 126°C.
-
Beispiel 58 N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert,
butylester, in Form eines Öls.
-
Beispiel 59 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylmalonsäurediäthylester
N-Bonzoyl-2-methyl-3-indolylcarbonsäureäthylester Smp. 96 - 98°C.
-
Beispiel 61 2 g N1-(p-methoryphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydro
chlorid und 8,5 g Lävulinsäure erhitzt man unter Rühron 3 Stunden auf 70°C und lässt
das Cemisch über Nacht bei Raumtemperatur stchen. Das Gemisch wird dann gründlich
mit a
kaltem Wasser gewaschen. Man erhält in quantitativer Ausbeute
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher hellbrauner
Kristalle von Smp.
-
144 - 148°C. Nach dem Umkristallicieren aus Äthyläther schmilst du
weisse Produkt bei 157 - 158°C.
-
Mikroanalyse c (%) H (%) 1 (%) 01 (%) ber.: 63,78 4, 3,92 9,93 gef.:
63,95 4,46 3,88 10,11 Molekulargewicht: ber.: 357,5; gef. 358 (nach Rast) Hauptinfratotabsorptionsspektrum,
#maxnujol (cm-1); 1665, 1472, 13l0, 1218, 1145 Beispiel 62 3 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-phenylhydrasinhydrochlorid
und 1,3 g Lävulinsäuremethylester gibt man su 25 il Methanol und kocht du Gemisch
8 Stunde schwach unter Rückfluss. Das Gemisch bleibt über Hacht stehen, dann wird
das Methanol unter vermindertèm Druck abdestilliert und d, Rückstand gut mit Wasser
gewaschen. Man orhält in quantitetiver Ausbeute den Methylester der N-(p-Chlorbensoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
in Form roher hellbr@uner Kristalle. Nach dem U@ristallisieren aus Methanol-Wasser
sohitlit das fast weisse Produkt bei 89 - 9QOC.
-
Mikroanalyse C (%) H (%) N (%) Cl (%) ber.: 64,60 4,87 3,77 9,54 gef.:
64,37 5,00 3,74 9,60 Molekulargewicht: : ber.: 371,5; gef.: 372 (nach Rast) Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum,
#maxnujol (cm-1): 1732, 1670, 1322, 1188, 1168 Ultraviolettabsorptionsspektrum,
#maxEtOH (mµ): 319 Beispiel 63 4,3 g N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)hydrazinhydrochlorid
und 12,4 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 80°C erhitzt und dann ~ber Nacht bei
Raumtemperatur stehen gelaseen. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 50 ml Wasser, die
sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 7,2 g N-( p-Chlorbenzoyl)
)-2-methyl-5-äthoxy-3-indolylessigsäure in rOra roher Kristalle, die nach dem Umkristallisiegen
aus Äthanol-Wasser einen Smp. von 161 - 164°C aufweisen.
-
Mikroanalyse C (%) H (%) N (%) Cl (%) 64,60 4,8? 3,76 9,86 gef.: 64,56
4,73 3,43 9,62 Das gleiche Ergebnis wird erzielt, wenn die Umsetzung mit einem Sulfat
oder Phosphat der Hydrazinverbindung statt ihres Hydrochloride durchgeführt wird.
-
Beispiel 64 9,0 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-brombenzoyl)-hydrasinhydrochlorid,
3,5 g Lävulinsäure und 11 ml Essigsäure werden 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch
wird bei Raumtemperatur stehen gelaseen, dann gibt man wasser dasu und filtriert
die abgeschiedenen Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 10,0 g N-(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser 8,3 g
weisser Kristalle vom Smp. 162 - 164°C ergeben.
-
Mikroanalyse: C (%) H (%) N (%) Br (%) ber.: 56,74 4,00 3,48 19,87
gef.; 57,15 4,18 3,37 19,73 Beispiel 65 11,4 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-fluorbenzoyl)-hydrazinhydrochlorid
und 35,3 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Du Gemisch lässt man
bei Raumtemperatur stehen, dann gibt man 50 ml Wasser dazu und filtriert die abgeschiedenen
Kristalle ab. Nach den Trocknen erhält man 10,1 g N-(p-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
in Form roher Kristalle, die nach den Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser 7,5 g
weisser Kristalle rom Smp. 148 - 150°C ergeben.
-
Mikroanalyse c (%) H (%) N (%) ber.: 66,85 4,72 4,10 gef.: 66,54 4,68
4,04
Beispiel 66 7,5 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazinhydroohlorid
und 5 g Lävulinaäureamid gibt man zu 10 ml Essigsäure, ausserdem gibt man Zinkchlorid
dazu und erhitzt das Gemisch unter Rühren. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert
und, aus Alkchol-Wasser umkristallisiert. Man er hält N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid
vom SmpO 216 - 218°C.
-
Beispiel 67 1 g N1-(p-Methoxyphenyl)@N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid
und 1 g Acetonylmalonsäure werden 5 Minuten auf 145°C erhitzt, dann wird die Temperatur
langsam gesenkt.
-
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe von 2 ml Essigsäure
gelöst. Die nach Zugabe von 5 ml Wasser sich bildenden Kristalle werden abfiltriert
und getrocknet. Man erhält 1,2 g eines Pulvers, das aus Äther-Petroläther und dann
aus Äthanol-Wasser umkristAllisiert wird. Man erhält 0,6 g 1-( p-Chlorbenzoyl )-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
in Form weisser Kristalle vom Smp. 150 - 153°C, Bei dieser Umsetzung erhält man
auch wenn das Gemisch in Essigsäure auf 80°C erhitzt wird in fast der gleichen Ausbeute
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-methoxy-3-indclylessigsäure.
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Nach dem gleichen Verfahren werden die folgenden N-Aroyl-3-indolylcarbonsäuren
hergestellt.
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Beispiel 68 N-(p-Chlorbenzoyl)-3-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure
Sip. 184 - l860C.
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Beispiel 69 N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp.
208 - 209°C.
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Beispiel 70 N-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolyessigsäure Smp. 170
- 172°C.
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Beispiel 71 N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Sip. 155 - 156°C.
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Beispiel 72 N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Smp. 159 - 161°C.
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Beispiel 73 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Sip. 107 - 110 °C.
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#eispiel 74 α-[N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure
Smp. 173 - 175°C.
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Beispie@ 75 N-(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Smp. 162 - 164°C.
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Beispiel 76 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure Smp. 125
- 127°C.
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Beispiel 77 2.@ g @1 Hicotinoyl-N1@(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid
unti 2.0 g Acetonylmalonsäure werden unter Rühren in 10 m@ Esaigsäure 3 Stunden
auf 85°C erhitzt. Nach dem AS kühlen wird das Gemisch mit 25 ml Wasser versetzt,
die sich bildende Fällung wird ahfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,1 g N-Nicotinoyl
@2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig säure in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren
aus Aceton bei 188 @ 189°C schmelzen.
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Mikrcanalyse C () ii (%) N (%) ber.: 66,66 4,97 8,64 gef.: 66,82 5,13
8,43 Das gewünschte Produkt wird auch erhalten, wenn die Ausgangsproduke ohne Lö
sungsmitt ei zusamm enge schmozen werden.
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Durch Erhitzen der entsprechenden Hydrazinverbindungen und Dicarbonsäureverbindungen
unter Rühren für 3 - 4 Stunden in Essigsäure werden die folgenden Produkte erhalten.
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Beispiel 78 N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Sap. 145 - 147°C. ie N- QI -Thiophenyl ) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylbuttersäure
Smp. 118 - 121°C.
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Beispiel 80 N-(2'-furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 161
- 163°C.
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Beispiel 81 ß-[N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure
Smp. 92 - 95°C.
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Beispiel 82 9,0 g N1-Nicotinoyl-N1-(p-methoxyphnyl)-hydrazin-hydrochlorid,
4,5 g Lävulinsäure und 60 ml Methanol werden 16 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Man lässt das Gemisch über Macht stehen, destilliert dann das Methanol ab und wäscht
den Rückstand gut mit 5-%iger wässriger Natriumcarbonatlösung.
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Man erhält den hellbraunen H-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyleseigsäureäthylester.
. Hach du Umkristallisieren aus Methanol und Wasser weist das reine Produkt einen
81p. von 133 - 135°C auf.
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Mikroanalyse c (%) H (%) N (%) ber.: 67,44 5,36 ,28 gef.: 67,20 5,00
7,94 In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen in Form eines Öle erhalten.
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Beispiel 83 N-(2-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxyindoly@esigmäureäthylester
Beispiel 84 N-(5-Chlor-2-thiophenyl)-2-methyl-5-methoxyindolyl-@@sigsäuremethylester
Beispiel 85 M-(2-Furoyl)-2-methyl-5-methoxyindolyle@@igsäuremethylester Beispiel
86 5,0 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbensoyl)-hydrasinhydrochlorid, 2,9 g Lävulinsäure
und 40 ml abslutes Äthanel werden 16 Stunden unter Rückfluse gekocht und über Macht
bei Raumtemperatur stehen gelmssen. Dann wird das Methanol @bdestilliert und der
Rückstand gut E waser gewaschen.
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Man erhält 4,@ g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester
in From hellbrauner kristalle,
die nach dem Umkristallisieren aus
Methanol-Wasser weisse Kriatalle vom Smp. 88 - 91°C ergeben.
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Beispiel 87 5,0 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin,
3,0 g Lävulinsäure und 30 ml absolutes Äthanol fit einem geringen Zusatz von Salzaäure
werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Äthanol abdestilliert und
Wasser zugegeben. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und gut mit Äthanol-wasser
gewaschen. Man erhält Chlorbenzoyl ) -2-methyl-5 -methoxy-3-ind olylessigsäureäthylester
in Form roher Kristalle vom Smp. 92 - 95°C.
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Gemäss Beispiel 86 oder 87 werden die folgenden Verbindungen nergestellt.
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Beispiel 88 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolylessigsäuremethylester
Smp. 165 - 167°C.
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Beispiel 89 1-(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester
Sip. 105 - 107°C.
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Beispiel 90 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylcarbonsäureäthylester
Smp. 97 - 98°C.
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Beispiel 91 1-(ß-Naphthoyl)-2-methyl-5-methyoxy-3-indolylessigsäurementhylester
SmpO 125° - 128°C.
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Beispiel 92 γ-[1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methyl-3-indolyl]-buttersäuremethylester
in Form eines Öls.
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Beispiel 93 9,1 g Acetaldehyd-N1-(p-chlorbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon
gibt man zu 50 g Lävulinsäure und leitet in das Gemisch unter Eiskühlung trockenen
Chlorwasserstoff ein.
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Dann wird die TEmperatur langsam gesteigert, und das Gemisch wird
1,5 Stunden auf 76°C erhitzt. Das Reationsgemich bleibt übser Nacht stehen, dann
gibt man eine grosse Menge Wasser dazu, wodurch sich eine harzartige Substanz bildete
Das Produkt wird in Alkohol oder Chloroform gea löst. Man reinigt die Lösung, indem
man sie durch eine Säure mit Aktivkohle oder Siliciumdioxyd leitet und dann aus
Aceton-Wasser umkristallisiert. Die N-(p-Chlorbenzoyl) 2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
kristallisiert dann in Form von Nadeln vom Smp. 142 - P4406 aus. Nach einer
weiteren
Umkristallisation schmilzt das Produkt bei 150 151°C.
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In gleicher Weise werden die flgenden Verbindungen hergestellt.
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Beispiel 94 N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp.
184 - 186°C.
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Beispiel 95 N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 159
161°C.
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Beispiel 96 γ-[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure
Smp. 118 - 120°C.
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Beispiel 197 N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
SmpO 163 - 165°C.
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Beispiel 98 N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indollessigsäuremethylester
Smp. 128 - 130°C.
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Beispiel 99 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure Smp. 124
- 127°C.
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Beispiel 100 γ-[N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure
Smp. 106 - 109°C.
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Beispiel 101 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure
Smp. 149 - 151°C.
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Beispiel 102 N-Benzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 163 -
166°C.
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Beispiel 103 N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Smp. 154 - 156°C.
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Beispiel 104 N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Smp. 158 - 160°C.
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Beispiel 105 N-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure Smp. 165
a. 168°C.
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Beispiel 106 N-Benzoyl-2-methyl-3-ndolylessigsäure Smp. 167 - 16800.
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Beispiel 107 N-(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
Smp. 163 - 16400.
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Beispiel 108 N-(p-@luorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.
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Smp. 149 - 150°C.
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Beispiel 109 4,6 g Acetaldehyd-N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon
und 4,8 g Acetonylmalonsäure werden zu 10 il Ensigaäure zugegeben, die 0,8 g trockenen
Chlorwasserstoff enthält. Das Gemisch wird unter Rühren 1,5 Stunden auf 80 - 100°C
erhiztz und nach der Zugabe zu kalem Wasser genügend gerührt. Man erhählt eine harzartige
Substans, die durch Säulenchromatographie abgetrennt und gereinigt und aus Aceton-Masser
umkristallisiert wird. Man erhält dabei N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure
vom Smp. 150 - 15206,
In gleicher weise werden die folgenden Verbindungen
hergestellt.
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Beispiel 110 N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp.
187 - 189°C.
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Beispiel 111 N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 158
Q 161°C.
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Beispiel 112 N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigzäure Srnp.
202 - 205°C.
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Beispiel 113 N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.
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Smp. 154 - 156°C.