DE1620358A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Acylindolyl-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Acylindolyl-Verbindungen

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DE1620358A1 DE19661620358 DE1620358A DE1620358A1 DE 1620358 A1 DE1620358 A1 DE 1620358A1 DE 19661620358 DE19661620358 DE 19661620358 DE 1620358 A DE1620358 A DE 1620358A DE 1620358 A1 DE1620358 A1 DE 1620358A1
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Description

  • "Verfahren zur Herste1l von N-Acylindolylverbindungen" Prioritäten: Anmelde-Nrn.: 19. April 1965 23078/65 26. April 1965 24928/65 26. April 1965 24929/65 26. April 1965 24930/65 30. November 1965 73856/65 30. November 1965 73857/65 7. Dezember 1965 75430/65 8. Dezember 1965 75792/65 8. Dezember 1965 75793/65 29. Desember 1965 81794/65 29. Desember 1965 81795/65 29. Dezember 1965 81796/65 20. Januar 1966 3187/66 Priorität : Anmelde-Nr.: 31, Januar 1966 5754/66 7. Februar 1966 7276/66 7. Februar 1966 7277/66 alle Japan.
  • »te Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Indolverbindungen, die eine starke entzünungshemmende, fieberherabsetzende und schmerzstillende Wirksamkeit besitzen, und insbesondere von N-Acyl-3-indolyl-(aliphatisch)-carboxylverbindungen durch Umsetzung einer N-acylierten Phenylhydrazinverbindung mit einer aliphatischen Carboxylverbindung.
  • Bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von N-acylierton Indolverbindungen wird zunächst ein Indolring gebildet und dieser dann acyliert, indem die duroh Umsetzung des Indole mit NaH, NaNH2 und KNH2 hergestellten Metallsalze in den meisten Fällen mit einem Säurehalogenid umgesetzt werden, wie es die folgende Gleichung seigt: Dieses Verfahren ist sehr kompliziert und di. Ausbeute gwöhnlich sehr gering.
  • Wenn ferner für diese Umsetzung eine in der 5-Stellung itt einer freien Carbonsäure subztituierte Indolverbindung verwendet wird, so muss die Carboxylgruppe durch Veresterung geschützt werden. Wenn aber der gewöhnliche Methyl- oder Äthylester hergestellt und der Ester nach. der Acylierung verseift Wird, so wird die Amidbindung gleichzeitig gespalten wie es die folgende Gleichung zeigte Deshalb muss ein spezieller Ester gebildet werden, ZcB. der tert. Butylester. Diese Veresterung ist eehr schwierig.
  • Wie nachstehend gezeigt wird, wird beispielsweise zunächst ein Indolylsäureanhydrid hergestellt und da erhaltene Anhydrid zu tert. Butylalkohol augesetzt, @m den Indolyl-(aliphatisch)-carbonsäurebutylester herzustellen. Ferner müssen bei der Verseifung nach der Acylierung sehr genaue Bedingungen einbehaltEn werden. Die Ausbeute jeder Verfahrensstufe ist ausserdem sehr gering.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herutellung von 1-Acyl-3-indolyl-(aliphatisch carboxylverbindungen zur Verfügung zu stellen, das wirtschaftlich vorteilhaft ist, hohe Ausbeuten ergibt und in gro#technischem Ma#stab durchgeführt werden kann. Weiter Ziele gehen aus der folgenden Beschreibung hervor.
  • Die erfindung betrifft demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von 3-Indolyl-( aliphatisch)-oarboxylverbindungen der allgemeinen Formel in der R1 einen unsubstituierten oder mit einem niederen Alkyl-, Alkoxy--, Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituierten aromatischen @0ing oder einen unsubstituierten oder mit einem Halogenatom oder Alkylrést substituierten, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, fünf-oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, 42 und wird jeweils Waseerstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, - R4 ein Wasserstoffatom oder. eine Carboxy- oder Alkoxyocarbonylgruppe, R5 eine Alkoxygruppe mit höchstens + Kohlenstoffatomen, eine. Benzyloxy-, Amino- oder Hydropxylgruppe und R6 eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom in der 4-, 5- oder 6-Stellung darstellen, a und p - 0 oder 1 und n = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 1 bis 3 sind, welches dadurch gekennzei@ net iet, da# man a) eine Phenylhydrazonverbindung der allgemeinen Formel in der R6 die vorstehende Bedeutung hat und w und Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einen oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-oder Phenylgriuppen substltuierte Alkylgruppenb bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und Y ein halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, zu einer M-acylierten Phenyl@ydrazonverbindung der allgemeinen Formel in der R1, R6, R7 und R8 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, (b) die erhaltene M-ascylierté Phenylhydrazonverbindung iit einem zersetzungsmittel zu einer M-acylierten Phenylhydrazinverbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R6 die vorstehende Bedeutung haben, zersetzt und (c) die erhaltene M-acylierte Phenylhydrazinverbindung mit einer aliphatischén Carbozy,lverbindung derallgemeinen Formel in der R2, R3, R4, R5, m, n und p die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.
  • Das erfindungsgemäse Verfahren wird durch die folgenden Gleichungen dargestellt: In den vorstenenden Formeln haben R1, R2, R3, R4, 1% R7, R8, m, n und p dieoben genannte Bedeutung.
  • Die' als Zwischenprodukt bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene neue M-acylierte Phenylhydrasinverbindung (II) und Phenylhydrazonverbindungen (IV) können auch nach anderen Verhahren als dem berschriebenen hergestellt werdne.
  • Diese Veräindungen aind an sich neu, sie werden in den @inschläigigen Standardwerken, wie "Heteroeyolic Compounds" von Elderfield, Vol. 3 (1952), Kap. 1, 8. 1 - 274, und "Chemical Abstracts" Vol 1 (1907) bis Vol 63 (1965) nicht beschrieben. Sie stellen gleichfalls wertvolle Therapeutikm dar.
  • Wenn bei der Umsetzung zwischen der Phenylhydrasonverbindung (V) und der Verbindung (VI) die Phenylhydrazonverbindung eingesetzt wird, ohne das die Aminogruppe gemäss Formel (V), mit Ketonen oder Aldehyden geschützt wird, kann das gewünschte Produkt praktisch nicht gewonuen werden. Es findet dann statt dessen eine Umsetzung gemäss folgender Gleichung statt: wobei R1, R2 und Y die obengenannte Redeutung haben, d.h. bs wird nur eine symmetrische Hydrazinverbindung gebildet.
  • Dio Umsetzung zwischen den Verbindungen (V) und QM) wird in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors durchgeführt. Alm Halogenwasserstoffacceptor wird in vielen Fällen ein tertiäres Amin, z.B. Pyridin oder Dimethylanilin, verwendet. Diese Halogenwasserstoffacceptoren können selbst als Lösungmmittel dienen, aber es können auch inerte Lösungswittel, wie Äther, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuren usw., verwendet werden. Im Hinblick auf die gebildete Halogenwasserstoffmenge ist ohnehin eine äquimolare oder grössere Menge des Halogenwasserstoffacceptors erforderlion. Die Verbindung der Formel (VI) enthält als Halogem Chlor, Brom, Jod oder Fluor; vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt aus wird Chlor bevorzugt. in vielen Fällen kann bei Raumtemperatur gearbeitet werden, die. Umsetzung verläuft Jedoch auch, je nach der Art des verwendeten Lösungsmittels, bei Temperaturen unter 0°C. Die Umsetzung ist exotherm und innerhalb eines Augenblicks oder mehrerer Stunden beendet. Nach beendeter Umsetzung wird das abgeschiedene Halogenwasserstoffsalz abfiltriert und du Filtrat unter vermindertem Druck dingeengt, oder das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, falls ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie Pyridin, verwendet worden ist.
  • Man erhält die gewünschte N-acylierte Phenylhydrazonverbindung leicht als Kristalle oder in öliger Form. Diese kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkohol-Wuser, gereinigt werden.
  • Manchmal ergibt die Umsetzung zwischen einer Phenylhydrazonverbindung der Formel (V) und einer Verbindung der Formel (VI) direkt eine N-acylierts Phenylhydrazinverbindung der Formel (II) anstelle der N-acylierten Phenylhydrazonverbindung der Formel (IV), und zwar dann, wenn die Umsetzung mit einer Verbindung mit einer vergleichsweise schwachen -N-C#-Bindung durchgeftihrt wird oder unter zu scharfen Reaktionsbedingungen erfolgt.
  • Erfindungsgemäss können die folgenden N-acylierten Phenylhydroazonverbindungen der Formel (IV) in hoher Ausbeute erhalten werden: Acetaldehyd-N1-(p-chlorphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon Acetaldehyd-N1-(p-methlphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrason Benzmldehyde-N2-(p-methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrason Acetaldehyde-N1-p-methoxyphenyl-N1-(p-methoxybenzoyl)-hydrason Acetaldehyd-N1-( p-methoxyphenyl >r (#-naphthoyl)-hydrazon Acetaldehyde-N1- (p-me thoxyphenyl )-N1- ( (p-chlorbenzoyl )- -hydrazon Acetaldehyd-N1-(p-äthoxyphenyl)-N1-(m-chlorbenzoyl)-hydrazon acetaldehyd-N1-(p-hydroxyphenyl)-N1-benzoylhydrason Acetaldehyd-N1-( 5-chlor-2-thiophenyl) -r (p-chlorphenyl)-hydrazon Acetaldehyd-N1 (5 (5-thiazoyl)-N1-(p-chlorphenyl)-hydrazon Acetaldehyd-N1-(5-thiazoyl)-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazon Acetaldehyd-N1-(p-chlorbenzoyl)-N1-(m-methylphenyl)-hydrazon Benzaldehyd-N1-(2-thiophenyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon Chloral-N'-(N1-methylhexahydronicotinoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon Acetol-N1-(2-furoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon.
  • Wenn als Hydrazonverbindungen der Forinel (V) die Hydrazon-Verbindungen von Äthyllävulinat, Äthylacetoacetat, Methyl-4-metnoxy-3-oxo-n-butyrat use. verwendet werden, können direkt und Je nach den Reaktionsbedingungen sehr leieht die folgenden 1-aoylierten Hydrazinverbindungen erhalten werden: N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-(m-chlorbenzoyl)-hydrazin N1-(m-Methylphenyl)-N1-( p-chlorbenzoyl) -hydrasin N1-(p-Hydroxyphenyl)-N1-(o-chlorbenzoyl)-hydrazin N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-benzoylhydrazin N1-(p-Methylthiophenyl)-M1-(p-methylthiobenzoyl)-hydrasin N1-(p-Methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrasin N1-(5-Chlor-2-thiophenyl)-N1-(p-chlerophenyl)-hydrasin N1-(5-Thiazoyl)-N1-(p-chlorphenyl)-hydrazin N1-(5-Thiazoyl)-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazin N1@(2 Thiophenyl)-N1-(p-methyoxyphenyl)-hydrazin N1-(N'-Methylhexahydronicotinoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin N1-Isoniootinoyl-M1@(p-methoxyphenyl)-hydrazin N1-(2-Thiophenyl)-N1-(p-tolyl)-hydrazin N1-(2-Furoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin Diese neuen erfindungsgemäss herstellbaren N-acylierten Phenylhydrazon- und Phenylhydrazinverbindungen besitzen selbst psychisch stimulierende, tumorverhindernde, bactericide und fungicide Wirksamkeit und sie sind ferner achr wichtig als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer sehr wirksamer, entzündungshemmender, schmerzstillender und fiebersekender Mittel.
  • Zur Herstellung der N-acylierten Phenylhydrazinverbindung (II) durch Zersetzung einer N-acylierten Phenylhydrazonverbindung (IV) wird die Verbindung (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkohol, Äther, Benzol oder Toluol, gelöst. Die erhaltene Lösung absorbiert dann wehr als die äquimolare Monge trockenen Chlorwasserstoffa. Bei Verwendung von Alkohol ergibt absoluter Alkohol gute Ausbeuten.
  • Das HCl-Salz der N-acylierten Phenylhydrazinverbindung (II) kristallisiert in guter Ausbeute aus. Statt HCl-Gas können auch Schwefelsäure oder andore geeignste Mittel verwendet werden. Werden Äther, Benzol oder Toluol als Lösungsmittel verwendet, so sollen sie eine kleine Menge Alkohol enthalten. flis Reaktionstempe,ratur beträgt vorzugsweise 0 - 25°C, sie kann aber auch unter OOO liegen.
  • Be können verschiedene N-acylierte Phenylhydrazonverbindungen dsr Formel (IV) eingesetzt werden, z.B. die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd, Acetol, Äthylacetonat und Methozyaceton können im allgemeinen sehr lejOLat zu den gewünschten N-acylierten Phenylhydraiinverbindutluen (11) zersetzt werden. Insbesondere das Hydrazon des Acetaldehyds hat wesentliche wirtschaftliche Be-Bedeutung.
  • Erfindungsgemäss können z.B. die folgenden N-acylierten Phenylhydrazinverbindungen (II) erhalten werden: N1-Nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin N1-Isoniectinoyl-N1-(p-chlorphenyl)-hydrasin N1-Isomicotinoyl-N1-(p-methylthiophenyl)-hydrazin N1-(2-thiophenyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrasin N1-(5-Chlor-2-thiophenyl)-H1-(p-methoxyphenyl)-hydrasin N1-(2-Furoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin N1-(N'-Methylhexahydronicotinoyl)-N1-(p-äthoxyphenyl)-hydrazin N1-(5-Thiazoyl)-N1-(p-chlorphenyl)-hydrazin N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-(methlthiobenzoyl)hydrazin N1-(p-Methylthiophenyl)-N1-(ß-naphthoyl)-hydrasin N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(m-methylbenzoyl)-hydrasin N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin N1-(m-Methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-ydrazin N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-benzoylhydrazin N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-(m-chlorbenzoyl)-hydrazin Auch ihre Salze, z.B. ihre Hydrochloride, Sulfate und Phosphate, können leicht gewonnen werden. Diese Terbindungen sind bisher in der Literatur noch nicht besohrieben worden. Sie besitzen psychisch stimulierende, tumorverhindernde, bactericide und fungizide Wirksamkeit und sind weiterhin sehr wichtig als Zwischenprodukte für die Herstellung stark entzündungshemmender, schmerzstillender und fiebesenkender Mittel.
  • Die Umsetaung (c) einer N-acylierten Phenylhydrazinverbindung (11) mi Lr einer aliphatischen Carboxylverbindung (III) zur Herstellung einer 3-Indolyl-(aliphatisch)-carboxylverbindung stellt die wichtigste Stufe des erfindungsgemäsen Verfahren dar. Sie wird durch Erhitzen, gegebenefalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Die Ausbeute ist sehr hoch.
  • Die Umsetzung verläuft glatt ohne ein Lösungsmittel, jedoch wird in vielen Fällen die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bevorzugt. Bei der Xondensation aliphatischer Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe werden als Lösungsmittel e.B. organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure und Buttersäure, oder nicht-polare organische Löaungsmitte, wie Cyclohexan, n-Hezan, Benzol, toluol, usw., und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid, verwendet. Bei der Kondensation aliphatischer Verbindungen mit Estergruppen kanIi ausser den genannten Lösungsmitteln auch ein geeigneter Alkohol verwendet werden. Wenn bei der Kondensation einer aliphatischen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe ein Alkohol als Lösungsmittel ver wendet wird, erhält man einen Indolcarbonsäureester. ias bedeutet, dass in der Formel (I) R5 eine Alkoxygruppe wird, z. B. gemäss folgender Gleichung: Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen zwischen 5C und 200°C und vorzugsweise zwischen 65 und 95°C geeignet. Die Reaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit, meistens in ein oder zwei Stunden, beendet.
  • In manchen Fällen ist kein Kondensationsmittel erforderlich, im allgemeinen werden jedoch bei Verwendung eines Kondensationsmittels gute Ergebnisse erzielt Als Kondensationsmittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Metallalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid; Schwermetallpulver; wie Kupferpulver; Grignard-Verbindungen9 Borfluoride, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze. Salzsäure und dgl. ist in äquimolaren oder grösseren Mengen erforderlich, während Kupferpulver oder dgl. in kleinen Mengen ausreicht.
  • Die Weiterbehandlung nach der Umsetzung hängt mehr oder weniger von der Art des verwendeten, Lösungsmittels ab, aber meistens wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank (etwa 5°C) stehen gelassen, wobei die Kristalle des gewünschten Produktes im allgemeinen in grosser enge ausfallen Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisoh unter vermindertem Druck eingeengt oder Wasser, Essigsäure-Wasser oder Petroläther werden entsprechend dem Gemisch zugesetzt Auf diese Weise können achane Kristalle erhalten werden. Als Lösungsmittel zum Umkristallisieren der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton, Aceton-Wasser, Alkohol9 alkohol-Wasser, Benzol und Essigsäure bevorzugt. Die Kristalle der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung zeigen im allgemeinen Polymorphie, und ihre Kristallform hängt von der Art des Umkristallisationslösungsmittels und der Kristallisationsgeschwindigkeit alb, Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert5 mit verdünnter Essigsäure, Alkohol-Wasser, Wasser oder Petroläther gewaschen und getrocknet. Die herstellbaren Produkte sind im allgemeinen kristallin, im Falle eines Esters ist er manchmal ölig.
  • Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden folgende Verbindungen in guter Ausbeute erhalten, die meistens der oder nahezu der theoretischen Ausbeute entspricht, N-(2'-Thiazoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N (2 @Py rimidylcarbonyl ) -2-me thyl-5-äthoxy-3- indolyl essigsäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-4-methoxy- und 6-methoxy-3-indolylessigsäure N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-(2'-Thiephenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure γ-[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure ß-[N-(2'-Furoyl)-2-5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure γ-[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure N-(p-Chlorbenzoyl) )-2 4-dimethyl- und 2,6-dimethyl-3-indolylessigsäure N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester N-(5'-Chlor-2'-thiophenyl)-2-methyl-5-methylthioindolylessigsäurementhylester N-(2'-Furoyl)-5-chlor-3-indolylmalonsäuredimethylester N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure γ-[N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure N-(-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure N-Benzoyl-2 5 -dimethyl-3-indolylessigsäure N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure !( ,( p Methoxybenzoyl )-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure α-[N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure N-Benzoyl- 2-methyl-5-chlor- 3.indolyiessigsäure N-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-(p-Trifluormethylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 indolylessigsäure N-(2'-furoyl)-2,4-dimethyl- und -2,6-dimethyl-3-indolyl essigsäure ß-[N- (2'-pyrimidylcarbonyl) -2-methyl 5--äthoxy-3-indolypropionsäure α-[N-(2'-Pyrazoyl)-2-äthyl-5-chlor-3-indolyl]-propionsäure N-(N'-Methylhexahydronicotinoyl)-5-methoxy-3-indolyessigsäureäthylester N-(N'-Methylehxahydronicotinoyl)-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert. butylester N-(N'-Methylhexahydronicotinoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurebenzylester N (N' -Methylhexahydronicotinoyl )-2-methyl-5-brom-3-indolylmalonsäuredimethylester @a@@iumsalz der N-(2-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyessigsäure Natriumsalz der N (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-(p-C@lorbenzoyl)-5-nitro-3-indolylessigsäure.
  • Viele andere 3-Indolyl-(aliphatisch)-carboxylverbindungen können so hergestellt werden. wenn bei dem erfindungsgemässen Verfahren eine aliphatische Carboxylverbindung (III), bei der in der Formel R4 eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einer N-acylierten Phenylhydrazinverbindung (II) umgesetzt wird, po wird aus der erhaltenen 3 @ndolylcarboxylverbindung (I) manchmal Kohlendioxyd abgespalten, sodaß R4 in der Form ZU H wird, R1, R2, R3, R6 und m haben die obengenannte Bedeutung.
  • Nach diesem Verfahren werden z.B. die folgenden Verbindungen in guter Ausbeute erhalten : N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl essigsäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure N-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N- (p-Methoxy benz oyl ) -2-me ethyl 5-methoxy-3-indolyl essigsäuxe N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure γ-[N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure γ-[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure ß-[N-{2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure.
  • Ferner kann die 3-Indolylcarboxylverbindung (I) manchmal auch direkt, ans einer N-acylierten Hydrazonverbindung (IV) durch Umsetzung mit einer aliphatischen~Carboxylv£rv bindung (III) durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart eines geeignete kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, erhalten werden.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n und p haben die oben genannte Bedeutung Nach diesem Verfahren werden z.B. die folgenden Verbindungen erhalten: N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Wenn R4 in der Formel (III) eine Carboxylgruppe bedeutet, wird aus der erhaltenen 3-Indolylcarboxylverbindung (I) in manchen Fällen Kohlendioxyd abgespalten, wie die nachstehende Gleichung zeigt: Mach diesEm Verfahren werden z.B. die folgenden Verbindungen erhalten: - @ (p Ohlorbenzoyl )-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Das erfindungsgemässe Verfahren, nach dem N-Acylindolyl-(aliphatisch)-carbonsäuren in guter Ausbeute hergestelltwerden können, ist sehr vorteilhaft für die Durchführung sowohl in Laboratorien als auch in grosstechnischem Masse stab und erfordert keine komplizierten Verfahrensschritte wie die üblichen Verfahren.
  • Unter den erfindungsgemass herstellbaren neuen 3-Indolyl-(aliphatisch) carboxylverbindungen gibt es viele nützliche Verbindungen- de e eine ausgezeichnete entzündungshemmende @irkung seigen und nul eine äuserst geringe @oxicität aufweisen. Äus pharmakologischen Versuchsergebnissen geht z.B. hervor dass Verbindungen, wie N-Nicotnoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, trotz ihrer starken entzündungshemmenden Wirkung eine niedrige Toxicität zeigen, und deshalb ist ihr therapeutischer Index im Vergleich zu anderen guten entzündungshemmenden Mitteln ausserordentlich gross, wie aus der folgenden Tabelle zu entnehmen ist.
    Wirkung D50* * # LD50** Therapeutischer
    Index
    Verbindung (mg/kg) (mg/kg)
    LD50/ED50
    N-(p-Chlorbenxzoyl)-2-
    methyl-5-methoxy-3- 9,2 <60 <6,5
    indolylessigsäure
    (Indomethacin)
    Butazolidin 145 680 4,7
    N-Nicotinoyl-2-methyl-
    5-methoxy-3-indolyl- 80 >1 500 >18,8
    essigsäure
    N-Isonicotinoyl-2-
    methyl-5-methoxy-3- 105 >1 500 >14,3
    indolylessigsäure
    *50 % Wirksame Dosis, die bei oraler Verabfolgung nach Injektion von Carrageenin in der Hinterpfote der Ratten ein Ödem erzeugt.
  • **50 % tödliche Dosis nach oraler Verabfolgung an Mäuse für eine Woche.
  • Indomethacin ist das wirkungsvollste entzündungshemmende Mittel, das nicht den Steroiden angehört und, bis jetzt be kannt war, aber seine Wirksamkeit ist mit einer hohen Toxioität verbunden. Es ist auch festgestellt worden, dass bei oraler Verabfolgung von 100 mg/kg Indomethacin in merklichem Masse eingeschlossenes Blut in dem Exkret der Ratten auftritt. Auch bei oraler Veraabfolgung von weniger als 15 mg/kg wurde eingeschlossenes Blut beobachtet. Ferner zeigt aich häufig eine verzögerte Toxicit t und in den Eingeweiden jeder toten Maus werden merkliche Blutungen festgestellt.
  • Butzzolidin ist gleichfalls ein typisches entzündungshemmendes Mittel und eines der besten Mitte, die zur Zeit am meisten verwendet werden, aber trotz seiner hohen akuten Toxicität Ist seine Wirkung ziemlich gering.
  • Andererseits zeigen sich bei der N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure keine toxischen Symptome an Ratten, auch wenn mehr als 1000 mg/kg oral verabfolgt werden, und ihre Toxicität ist ausserordentlich gering. Die Teste auf eingeschlossenes Blut in den Exhreten fallen in diesen Fällen negativ aus. Aber die Wirksamkeiten dieser Verbindungen sind beträchtlich höher al@ diejenige@ Butazolidin, Oxyphenbutazon und dgl., und die therapeutischen Indices dieser neuen Verbindungen sind weit grösser als diejenigen ersklassiger entzündungshemmender Mittel, die nicht den Steroiden angehören. Daraus geht eindeutig hervor, dass diese neuen Verbindungen fr die Praxis ausserordentlich wertvoll sind.
  • Auch N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, γ-[N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl3-indolyl]-buttersäure usw. zeigen trotz ihrer geringen Toxicität eine starke entzündungshemmende Wirksamkeit.
  • Die Esterverbindungen, wie N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäurementhylester und N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigzäuremethylester, zeigen dagegen im allgemeinen eine ziemlich geringe entzündungshemmende Wirkung.
  • D@e folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Ver-@ahren.
  • Beispiel 1 12,0 g Acetaldehyd-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon der Formel ist man in 30 ml Pyridin und tropft unter Eiskühlung 15 g p-Chlorbenzoylchlorid in die erhaltene Lösung. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Man erhält 19 g rohe Kristalle des Sie werden aus Alkohol-Wasser umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 107- - 108°C.
  • Mikroanalyse: C(%) H(%) N(%) Cl(%) ber.: 63,47 4,96 9,26 11974' gef.: 63,06 4,83 9,21 11,69 Bei Verwendung von Benzaldehyd- oder Chloralhydrazon statt des Acetaldehydhydrazons erhält man das entsprechende N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon.
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 werden folgende Hydrazone hergestellt: Beispiel 2 Acetaldehyd-N1-(p-methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl) hydrazon Smp. 124 - 125°C.
  • Beispiel 3 Acetaldehyd-N1 -nicotinoyl-N1-( p-methoxyphenyl )-hydrazon Smp. 100 - 105°C Beispiel 4 Acetaldehyde-N1-isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon Smp# 134 136°C.
  • Beissiel 5 Acetaldehyd-N1-(2-thiophenyl)-N1-(p-tolyl)-hydrazin Smp. 114 - 116°C.
  • Beispiel 6 Acetaldehyd-N1-(2-furoyl)-N1-(p-tolyl)-hydrazon Smp. 80 - 8500c Beispiel 7 In eine Lösung von 3,4 g des p-Methoxyphenylhydrazons des Lävulinsäurementhylesters in 15 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und unter Rühren 2,8 g p-Chlorbenzoylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Es bildet sich ein öliges Produkt, das durch Behandeln mit Methanol gereinigt wird. Man erhält 2,5 g kristallines N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin der Formel vom Smp. 131 132°C.
  • Wenn statt p-Chlorbenzoylchlorid p-Chlorbenzoesäureanhydr@ verwendet wird, erhält man, zwar nur in kleiner Menge, N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-ohlorbenzoyl)-hydrazin.
  • Nach dem Verfahren gemäss beispiel 7 werden die folgenden N1-acylierten Hydrazinverbindungen erhalten: Beisiel 8 N1-(2-Thiophenyl)-N1-(p-tolyl)-hydr@zin Smp. 164 - 166°C.
  • Beipsiel 9 N1-(p-Methylphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin Smp. 124 - 125°C.
  • Beispiel 10 In eine Lösung von 9,5 g Acetaldehyd-N1-nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon in 80 ml absolutem Äthanol wird unter Eiekühlung trockener Chlorwaserstoff eingeieitet.
  • Nachdem die Lösung nahezu mit dem Gas gesättigt ist, bleit sie einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird di Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei aich Kristalle abscheiden, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet werden. Man erhält N1-Nicotinoyl-N -(pmethoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid. Nach dem @mk@istallisieren aus Methanol-Äther erhält man 10,0 g des reinen Pr@ duktes vom Smp. 200 20100 (Zera.).
  • Die gleiche Verbindung wird auch aus den Hydrazonen von Chloral und Benzaldehyd erhalten.
  • Beiapiel 11 In eine Lösung von 11 g Acataldehy-N1-(2-thiophenyl)-N1-(p-methoxphenyl)-hydrazon in 80 ml absolutem Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet.
  • Nach annähernder Sättigung mit dem Gas wird die Lösung bei Raumtemperatur stellen gelassen. Dann leitet man bei Raumtemperatur Stickstoff durch die Lösung, bis sich zahlreich@ Kristalle abscheiden. Diese werden abfiltiert, mit Äther gewa@chen und getrocknet. Man erhält 6,0 g N1-(2-Thiopheny N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid vom Smp. 165 -166°C (Zers.). Durch Freisetzen der Chlorwasserstoffsäure mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung erhält man das freie N1-(2-Thiophenyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin in Form von Kristallen vom Smp. 158 - 1600C. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Smp. auf 160 - 1610( Beispiel 12 Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 10 wird das N1-(2-Furoy@ N1-(p-tolyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 180 - 181°C (Zers.) hergestellt.
  • Beispiel 13 Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 10 wird das N1-Isonicotinoyl-N1-@-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp.
  • 148°C (Zera.) hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther schmilzt das Produkt bei 149,5°C (Zers.).
  • Beiapiel 14 In eine Lösung von 20 g Acetaldehyd-N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon in 170 ml absolutem Äthanol wird trockener Chlorwaserstoff eingeleitet. Dann gibt man 150 ml Äther dazu, wobei sich Kristalle. abscheiden, die ab= filtriert und getrocknet werden0 Man erhählt 10,9 g N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochloric in Form ton Kristallen vom Smp. 192 - 193°C (Zers.).
  • Beispiel 15 Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 14 erhält man Fluorphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp. 209 - 211°C (Zers.).
  • Beispiel 16.
  • Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 14 erhält man N1-(n-Metl phenyl)-N2-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Smp.
  • 162 - 161,5°C ?:Z3s)..
  • Beispiel 17 In eine Lösung von 15 g Benzaldehyd-N1-phenyl-N1-(pmethylbenzoyl)-hydrazon in basolutem Äthanol leitet man trockenen Chlorwasserstoff ein und lässt die Lösung über @asht bei Ramtemperatur stehen, Dann wird die Lösung unte. vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt und anschlie#e@ mit Eis gekühlt, wobei eine Fällung auftritt. Die Fällung ergibt nach dem Abfiltrieren und Trocknen 10,2 g N1-(pmethylbenzoyl)-N1-phsnylhydra@in hydrochlorid vom Smp.
  • 190- 192°C (Zers.).
  • Beispiel 18 Mach dem Verfahren gemäss Beispiel 17 erhält ian N1-(2-thiophenyl )-N1-(p-tolyl )-hydrazin-hydrochlorid vol. ßnp.
  • 165 - 167°C (Zers.).
  • Beispiel 19 In eine Lösung von 17 a Acetaldehyd-N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-ohlorbenzoyl)-hydraz on in 160 ml Äthanol wird unter Eiskühlung trockner Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei sich N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrasinhydrochlorid abscheidet. Nach annähernder Sättigung mit du Gas wird die Lösung Uber Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Äther gewaschen. Man erhält etwa 12,5 g fut weisses N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazinhydrochlorid vom Siap. 170 - 1720C (Zers.). Durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung werden 9,5 g N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(pohlorbenzoyl)-hydrazin vom Smp. 131 - 1320C freigesetzt.
  • Nach dei Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 134°C.
  • Beispiel 20 4,9 g N1-Nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 17,6 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in 50 ml kaltes Wssesr geg@saan. Die entstande@ ne fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5,8 g N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Smp. 171 - 180°C. Nach dem Umkristallisieren schmilzt des Produkt bei 187 - 189°C.
  • Mikroanalyse: C (%) H (%) N ber. : 66,66 4,97 gef.: 67,02 5,22 8,69 Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum, #max.nujol (cm-1) ): 1710, 1670.
  • Nach dem gleichen Verfahren gemäss Beispiel 20 werden d'as, Hydrochlorid einer entsprechenden Phenylhydrazinverbindung und ein entsprechendes Carbonsäurederivat 2,5 - 3,5 Stunden auf 72 75°C erhitzt und miteinander umgesetzt. Auf diese Weise werden die folgenden 3-Indolylcarbonsäuren in guter Ausbeute erhalten: Beispiel 21 N-(2 (2'-Thiophenyl ) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 65 - 67°C.
  • Beispiel 22 N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 160 - 163°C.
  • Beispiel 23 γ[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure Smp. 118 120°C.
  • Beispiel 24 9 g N1-Isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl-hydrazin-hydrochlorid und 4 g Lävulinsäure werden 25 ml Essigsäure zugegeben. Das gemisch wird unter Rühren 9 Stundon auf 75°C erhitzt. Man lässt es bei Raumtemperatur stehen und gibt da@n l00 nil Wasser dazu. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet, Man erhält 4,3 g N-Isonicotnoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoluylessigsäure in Porm roher Kristall@ vom Smp. 146 - 149°C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 163 - 164,5°C.
  • Mikroanalyse: C (%) H (%) N (%) ber.: 66,66 4,91 8,64 gef.: 66,92 4,83 8,52 Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum, #max.nujol (cm-1): 1710, 6700 Wenn Cyclohexan, Ameisen@äure, n-Hexan, Dioxan oder Buttersäure anstell von Essigsäure as Lösungsmittel verwendet werde wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen jeweils die gewünschte 3-Indolycarbonsäure in guter Ausbeute erhalten Nach dem gleichen Verfahren gemäss Beispiel 24 werden durch Erhitzen für 2,5 = 4. Stunden auf 70 800C das Hydrochlcrid einer entsprechenden Phenylhydrazinverbindung und ein ent@ spreoher@ @ aliphatisches Carbonsäurederivat in Essigsäue als Lösu@gamittel umgesetzt. Man erhält die folgenden 3-Imdolylcarbon@äuren in guten Ausbeuten: Beispiel 25 ß[N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure Smp. 95 - 98°C.
  • Beispiel 26 γ[N-(2 (2'-Thicphenyl ) -2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure Smp. 119 - 12000.
  • Beispiel 27 Gemisch von ES (p-Chlorbenzoyl)-2,4-dimethyl- und -2,6-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 182 - 190°C.
  • Beispiel 28.
  • 9 g N1-Isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 4,3 g Lävulinsäuremethylester gibt man zu 40 ml Ptethanol und kocht das Gemisch unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung wird die methanolische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, und die sich bildende Fällung wird abfiltrierte Nan erhält fast quantitativ den N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester in Form roher Kristalle, die nach der Umkristallisieren aus Methanol bei 113 - 115°C schmelzen.
  • Beispiel 29 N (5' Chlor 2'-thiophenyl -2-methyl-5-methylthio-3-indolylessigsäurementhylester in Form eines Ols.
  • N-(2'-Furoyl)-5-chor-3-indolymalonsäuredimethylester in Form eines Öls.
  • Beispiel 31 N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyleasig@äuremethylester Exp. 132 - 135°C.
  • Beispiel 32 3 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-phomylkydrazi@-hyd@@chlorid und 9,3 @ Lävulinsäure werden 4,5 Stundem auf 80°C eshitst. Man läset das Comison bol Faumtemperatur stehen und gibt da@n 50 ml Wasner dasn. Die sich bildede F@llu@g wixd abfiltriert und getrockmet. Man oxhält 3,6 g N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolyl@@@igsäure im Form romer Erist@lle, die arch dem Umkristalli@ieren @@@ Äthenol-Wasoer bei 124 - 127°C achmelsen.
  • Mikron@alyse: C (%) N (%) N (%) Cl (%) ber.: 65,96 4,30 4,27 10,82 gef.: 65,66 4,21 4,38 10,78 Former wird während des Akk@nlens durch Zusats von Matr@@-lauge das Matriumeals der Verbindung erhalter.
  • Deimpiel 33 5 g N1-(p-Chlorbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrechiorid und 10 g Acetovalerian@@ure werden 3 Sturdien auf 80°C erhitzt und dann bei Raumtemperatur stehend gelassen.
  • Zu dem Gemisch gibt man 50 ml Wasser dazu und filtriert die sich bil@ende Fällung ab. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Aceton-Wasser erhält man 4,3 g γ-[N-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure vom Smp.
  • 106 - 109°C.
  • Mikroanalyse C (%) H (%) N (%) Cl (%) ber.: 65,37 5,22 3,62 9,19 gef.: 64,94 5,21 3,48 9,00 Nach den gleichen Verfahren gemäss Beispiel 32 und 33 werder durch Erhitzen ohne Lösungsmittel das Salz einer N1-Aryl-N1-Phenylhydrazinverbindung und einer aliphatischen Ketosäure in guter Ausbeute miteinander zu den folgenden Verbindungen umgesetzt.
  • Beispiel 34 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure Smp. 185 - 187°C.
  • Beiapiel 35.
  • N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylesaigsäure Smp. 207 - 209°C.
  • Beispiel 36 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-fluor-3-indolyles@igeäure Smp. 149 - 151°C.
  • Beispiel 37 N-Bensoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 165 - 167°C.
  • Beispiel 38 N-(p-Methylbenszoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 155 - 156°C.
  • Beispiel 39 N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 158 - 160°C Beispiel 40 α[N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure Smp. 87 - 88°C.
  • Beispiel 41 N-Bensoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure Smp. 170 - 171°C.
  • Beispiel 42 N-Bensoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure Sap. 167 - 168°C.
  • Beiapiel 43 N-(p-Trifluormethylbenzoyl)-2-methyl-3-indolyloesigsäure Smp. 169 - 171°C.
  • Beispiel 44 5,1 g M1-(p-Me;thoxyphenyl)-N1-(p-methoxybensoyl)-hydrsinhydroohlorid und 2,2 g Lävullneäure gibt man zu 10 ml @esigaäure und orhitzt das Comisch unter Röhren 3 Stunden auf 80°C. Man lässt das Genisch boi Pauntemperatur stehen und gibt dann 50 ml wasser dazu. Die sich bildende Fällung wird bfiltriert, getrocknet und aue Äther und Petroläther umkristallisiert. Man orhält 2,2 @ N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyessigaäure in Form farbloser Kristalle vom Sap. 158 - 160°C.
  • Mikroanalyse.
  • C (%) H (%) @ (%) ber.: 67,98 6,42 3,96 gef.: 68,57 5,85 4,05 Das Produkt wird in gleioher Ausbeute orthalten, woenn statt Essigaäure als Lösungemittel Cyolohaxan, Ameiscosäure, Milch-@äure, n-Hexen, Dioxan oder E@ttereäure verwendet werden.
  • Beispiel 45 2,4 g N-Eonzoyl-N1-phenylhydra@in-hydrochlorid und 1,1 g Lävulinsäure gibt uan su 8 ml Esaigeäiure und erhitzt das Gemisch unter Rühren 5 Stunden auf 80°C. Nach dem Abkühlen wird en mit otwa 200 ml trockonem Äther extrahiert. Mach dem Abdestillieren des Äthers bleibt ein Öl zurück. Durch Zugabe von 60 ml einer 30%igen Eseigeäure bilden sich bla#-gelbe Eristalle, die abfiltriert und mit 50%iger Eseigsäure gewasohen werden. Man orhält 1,7 g N-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure in Form weisser Kristalle vom Smp. 167 -168°C.
  • Mikroanalyse C (%) H (%) N (%) ber.: 73,72 5,12 4,78 gef.: 73,33 5,11 5,00 Wernn das Salz einer N1-Aryl-N1-phenylhyarazinverbindung und eine fast äquimolare Menge einer aliphatischen Carbonsäure durch Erhitzen in einem geeigneten Löaungsmittel, z.B.
  • Cyclohexan, n-Hexon, Dioxan, Esaigsäure, Ameisensäure, Milchsäure oder Buttersäure, nach dem Verfahren gemäss Beispiel 44 und 45 ungesetst werden, erhält man in guten Ausbeuten die folgenden ontapr@chenden 1-Aroyl-3-indolyl@@rbonaäuren.
  • Beispfel 46 N-(P-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-ohor-3-indolyleseigsäure Smp. 186 - 188°C.
  • Beispiel 47 N-(p-Chor@enaoyl)-2,5-dimethyl-3-imdolylesoigs@@@@ Smp. 206 - 209°C.
  • Beispiel 48 N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indelyl@@@igsäure Smp, 154' - 156°C.
  • Beispiel 49 N-Benzoyl-2-methl-5-chlor-3-indolylessigeäure Smp. 169 - 172°C.
  • Beispiel 50 N-(p-Methoxybenoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 158 - 160°C.
  • Beispiel 51 α-[N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoly1]-propionsäure Smp. 172 - 174°C.
  • Beispiel 52 N-(p-Methylbensoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure Smp. 141 - 143°C.
  • Beiopiel 53 2,8 g N1-(p-Chlorbensoyl)-N1-(p-fluorphenyl)-hydrasim-hydrochlorid und 1,8 g Lävulinsäure-tert. butylester orthitst @an in 10 ml tert. Eutanol unter Rühren 8 Stunden auf 80°C und läsat das @@miach über Nanht atehen. Der tert. Butanel wird unter verminderten Druck ebdestilliert und der Bückatend zorgfältig mit Äthanl-Wasser gewaschen. Man orhält 1,5 g blamsgelben (p-Chlorbensoyl)-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure -tert. butylester von Smp. 65 - 68°C.
  • Wird in den Vefahren zur Herstellung eines K-Aroyl-3-indolylcasigsäuresstere eine antmprechenie N1-Aroyl-N1-phenylhydranimverbindung mit einen entsprechenden Ester einer alip@atischen Carbosäure ungesetzt, wobei ein entsprechender Alkohol oder der Ester selbst als Lösungsmittel verwendet werden, so orhält men den gewünschten N-Aroylindolyloarbonsänrecater.
  • Nach dem gleichen Verfahren gemäse Beispiel 53 werden die felgenden Verbindungen hergestellt.
  • Beispiel 54 N-(p-Methoxybenzoyl)-5-methoxy-3-indolylesigsäureäthlester in Form eines Öls.
  • Beispel 55 N-Bemsoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig@äurebensylester Smp. 85 - 87°C.
  • Beispiel 56 E-(p-Chlorbonseyl)-2methyl-5-nitro-3-indolylecmigaäuremethylester Smp. 153 - 157°C.
  • Beispiel 57 N-(ß-Naphthoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester.
  • Smp. 124 - 126°C.
  • Beispiel 58 N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert, butylester, in Form eines Öls.
  • Beispiel 59 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylmalonsäurediäthylester
    eßOHc
    ao
    Boio- 6Q
    N-Bonzoyl-2-methyl-3-indolylcarbonsäureäthylester Smp. 96 - 98°C.
  • Beispiel 61 2 g N1-(p-methoryphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydro chlorid und 8,5 g Lävulinsäure erhitzt man unter Rühron 3 Stunden auf 70°C und lässt das Cemisch über Nacht bei Raumtemperatur stchen. Das Gemisch wird dann gründlich mit a kaltem Wasser gewaschen. Man erhält in quantitativer Ausbeute N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher hellbrauner Kristalle von Smp.
  • 144 - 148°C. Nach dem Umkristallicieren aus Äthyläther schmilst du weisse Produkt bei 157 - 158°C.
  • Mikroanalyse c (%) H (%) 1 (%) 01 (%) ber.: 63,78 4, 3,92 9,93 gef.: 63,95 4,46 3,88 10,11 Molekulargewicht: ber.: 357,5; gef. 358 (nach Rast) Hauptinfratotabsorptionsspektrum, #maxnujol (cm-1); 1665, 1472, 13l0, 1218, 1145 Beispiel 62 3 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-phenylhydrasinhydrochlorid und 1,3 g Lävulinsäuremethylester gibt man su 25 il Methanol und kocht du Gemisch 8 Stunde schwach unter Rückfluss. Das Gemisch bleibt über Hacht stehen, dann wird das Methanol unter vermindertèm Druck abdestilliert und d, Rückstand gut mit Wasser gewaschen. Man orhält in quantitetiver Ausbeute den Methylester der N-(p-Chlorbensoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher hellbr@uner Kristalle. Nach dem U@ristallisieren aus Methanol-Wasser sohitlit das fast weisse Produkt bei 89 - 9QOC.
  • Mikroanalyse C (%) H (%) N (%) Cl (%) ber.: 64,60 4,87 3,77 9,54 gef.: 64,37 5,00 3,74 9,60 Molekulargewicht: : ber.: 371,5; gef.: 372 (nach Rast) Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum, #maxnujol (cm-1): 1732, 1670, 1322, 1188, 1168 Ultraviolettabsorptionsspektrum, #maxEtOH (mµ): 319 Beispiel 63 4,3 g N1-(p-Äthoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)hydrazinhydrochlorid und 12,4 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 80°C erhitzt und dann ~ber Nacht bei Raumtemperatur stehen gelaseen. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 50 ml Wasser, die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 7,2 g N-( p-Chlorbenzoyl) )-2-methyl-5-äthoxy-3-indolylessigsäure in rOra roher Kristalle, die nach dem Umkristallisiegen aus Äthanol-Wasser einen Smp. von 161 - 164°C aufweisen.
  • Mikroanalyse C (%) H (%) N (%) Cl (%) 64,60 4,8? 3,76 9,86 gef.: 64,56 4,73 3,43 9,62 Das gleiche Ergebnis wird erzielt, wenn die Umsetzung mit einem Sulfat oder Phosphat der Hydrazinverbindung statt ihres Hydrochloride durchgeführt wird.
  • Beispiel 64 9,0 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-brombenzoyl)-hydrasinhydrochlorid, 3,5 g Lävulinsäure und 11 ml Essigsäure werden 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelaseen, dann gibt man wasser dasu und filtriert die abgeschiedenen Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 10,0 g N-(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser 8,3 g weisser Kristalle vom Smp. 162 - 164°C ergeben.
  • Mikroanalyse: C (%) H (%) N (%) Br (%) ber.: 56,74 4,00 3,48 19,87 gef.; 57,15 4,18 3,37 19,73 Beispiel 65 11,4 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-fluorbenzoyl)-hydrazinhydrochlorid und 35,3 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Du Gemisch lässt man bei Raumtemperatur stehen, dann gibt man 50 ml Wasser dazu und filtriert die abgeschiedenen Kristalle ab. Nach den Trocknen erhält man 10,1 g N-(p-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher Kristalle, die nach den Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser 7,5 g weisser Kristalle rom Smp. 148 - 150°C ergeben.
  • Mikroanalyse c (%) H (%) N (%) ber.: 66,85 4,72 4,10 gef.: 66,54 4,68 4,04 Beispiel 66 7,5 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazinhydroohlorid und 5 g Lävulinaäureamid gibt man zu 10 ml Essigsäure, ausserdem gibt man Zinkchlorid dazu und erhitzt das Gemisch unter Rühren. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und, aus Alkchol-Wasser umkristallisiert. Man er hält N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid vom SmpO 216 - 218°C.
  • Beispiel 67 1 g N1-(p-Methoxyphenyl)@N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid und 1 g Acetonylmalonsäure werden 5 Minuten auf 145°C erhitzt, dann wird die Temperatur langsam gesenkt.
  • Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe von 2 ml Essigsäure gelöst. Die nach Zugabe von 5 ml Wasser sich bildenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,2 g eines Pulvers, das aus Äther-Petroläther und dann aus Äthanol-Wasser umkristAllisiert wird. Man erhält 0,6 g 1-( p-Chlorbenzoyl )-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form weisser Kristalle vom Smp. 150 - 153°C, Bei dieser Umsetzung erhält man auch wenn das Gemisch in Essigsäure auf 80°C erhitzt wird in fast der gleichen Ausbeute N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-methoxy-3-indclylessigsäure.
  • Nach dem gleichen Verfahren werden die folgenden N-Aroyl-3-indolylcarbonsäuren hergestellt.
  • Beispiel 68 N-(p-Chlorbenzoyl)-3-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure Sip. 184 - l860C.
  • Beispiel 69 N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 208 - 209°C.
  • Beispiel 70 N-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolyessigsäure Smp. 170 - 172°C.
  • Beispiel 71 N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Sip. 155 - 156°C.
  • Beispiel 72 N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 159 - 161°C.
  • Beispiel 73 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Sip. 107 - 110 °C.
  • #eispiel 74 α-[N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure Smp. 173 - 175°C.
  • Beispie@ 75 N-(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 162 - 164°C.
  • Beispiel 76 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure Smp. 125 - 127°C.
  • Beispiel 77 2.@ g @1 Hicotinoyl-N1@(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid unti 2.0 g Acetonylmalonsäure werden unter Rühren in 10 m@ Esaigsäure 3 Stunden auf 85°C erhitzt. Nach dem AS kühlen wird das Gemisch mit 25 ml Wasser versetzt, die sich bildende Fällung wird ahfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,1 g N-Nicotinoyl @2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig säure in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 188 @ 189°C schmelzen.
  • Mikrcanalyse C () ii (%) N (%) ber.: 66,66 4,97 8,64 gef.: 66,82 5,13 8,43 Das gewünschte Produkt wird auch erhalten, wenn die Ausgangsproduke ohne Lö sungsmitt ei zusamm enge schmozen werden.
  • Durch Erhitzen der entsprechenden Hydrazinverbindungen und Dicarbonsäureverbindungen unter Rühren für 3 - 4 Stunden in Essigsäure werden die folgenden Produkte erhalten.
  • Beispiel 78 N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Sap. 145 - 147°C. ie N- QI -Thiophenyl ) -2-methyl-5-methoxy-3-indolylbuttersäure Smp. 118 - 121°C.
  • Beispiel 80 N-(2'-furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 161 - 163°C.
  • Beispiel 81 ß-[N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-propionsäure Smp. 92 - 95°C.
  • Beispiel 82 9,0 g N1-Nicotinoyl-N1-(p-methoxyphnyl)-hydrazin-hydrochlorid, 4,5 g Lävulinsäure und 60 ml Methanol werden 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt das Gemisch über Macht stehen, destilliert dann das Methanol ab und wäscht den Rückstand gut mit 5-%iger wässriger Natriumcarbonatlösung.
  • Man erhält den hellbraunen H-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyleseigsäureäthylester. . Hach du Umkristallisieren aus Methanol und Wasser weist das reine Produkt einen 81p. von 133 - 135°C auf.
  • Mikroanalyse c (%) H (%) N (%) ber.: 67,44 5,36 ,28 gef.: 67,20 5,00 7,94 In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen in Form eines Öle erhalten.
  • Beispiel 83 N-(2-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxyindoly@esigmäureäthylester Beispiel 84 N-(5-Chlor-2-thiophenyl)-2-methyl-5-methoxyindolyl-@@sigsäuremethylester Beispiel 85 M-(2-Furoyl)-2-methyl-5-methoxyindolyle@@igsäuremethylester Beispiel 86 5,0 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbensoyl)-hydrasinhydrochlorid, 2,9 g Lävulinsäure und 40 ml abslutes Äthanel werden 16 Stunden unter Rückfluse gekocht und über Macht bei Raumtemperatur stehen gelmssen. Dann wird das Methanol @bdestilliert und der Rückstand gut E waser gewaschen.
  • Man erhält 4,@ g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester in From hellbrauner kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser weisse Kriatalle vom Smp. 88 - 91°C ergeben.
  • Beispiel 87 5,0 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin, 3,0 g Lävulinsäure und 30 ml absolutes Äthanol fit einem geringen Zusatz von Salzaäure werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Äthanol abdestilliert und Wasser zugegeben. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und gut mit Äthanol-wasser gewaschen. Man erhält Chlorbenzoyl ) -2-methyl-5 -methoxy-3-ind olylessigsäureäthylester in Form roher Kristalle vom Smp. 92 - 95°C.
  • Gemäss Beispiel 86 oder 87 werden die folgenden Verbindungen nergestellt.
  • Beispiel 88 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolylessigsäuremethylester Smp. 165 - 167°C.
  • Beispiel 89 1-(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester Sip. 105 - 107°C.
  • Beispiel 90 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylcarbonsäureäthylester Smp. 97 - 98°C.
  • Beispiel 91 1-(ß-Naphthoyl)-2-methyl-5-methyoxy-3-indolylessigsäurementhylester SmpO 125° - 128°C.
  • Beispiel 92 γ-[1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methyl-3-indolyl]-buttersäuremethylester in Form eines Öls.
  • Beispiel 93 9,1 g Acetaldehyd-N1-(p-chlorbenzoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazon gibt man zu 50 g Lävulinsäure und leitet in das Gemisch unter Eiskühlung trockenen Chlorwasserstoff ein.
  • Dann wird die TEmperatur langsam gesteigert, und das Gemisch wird 1,5 Stunden auf 76°C erhitzt. Das Reationsgemich bleibt übser Nacht stehen, dann gibt man eine grosse Menge Wasser dazu, wodurch sich eine harzartige Substanz bildete Das Produkt wird in Alkohol oder Chloroform gea löst. Man reinigt die Lösung, indem man sie durch eine Säure mit Aktivkohle oder Siliciumdioxyd leitet und dann aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Die N-(p-Chlorbenzoyl) 2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure kristallisiert dann in Form von Nadeln vom Smp. 142 - P4406 aus. Nach einer weiteren Umkristallisation schmilzt das Produkt bei 150 151°C.
  • In gleicher Weise werden die flgenden Verbindungen hergestellt.
  • Beispiel 94 N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 184 - 186°C.
  • Beispiel 95 N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 159 161°C.
  • Beispiel 96 γ-[N-(2'-Thiophenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure Smp. 118 - 120°C.
  • Beispiel 197 N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure SmpO 163 - 165°C.
  • Beispiel 98 N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indollessigsäuremethylester Smp. 128 - 130°C.
  • Beispiel 99 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure Smp. 124 - 127°C.
  • Beispiel 100 γ-[N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-buttersäure Smp. 106 - 109°C.
  • Beispiel 101 N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure Smp. 149 - 151°C.
  • Beispiel 102 N-Benzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 163 - 166°C.
  • Beispiel 103 N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 154 - 156°C.
  • Beispiel 104 N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 158 - 160°C.
  • Beispiel 105 N-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure Smp. 165 a. 168°C.
  • Beispiel 106 N-Benzoyl-2-methyl-3-ndolylessigsäure Smp. 167 - 16800.
  • Beispiel 107 N-(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 163 - 16400.
  • Beispiel 108 N-(p-@luorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.
  • Smp. 149 - 150°C.
  • Beispiel 109 4,6 g Acetaldehyd-N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazon und 4,8 g Acetonylmalonsäure werden zu 10 il Ensigaäure zugegeben, die 0,8 g trockenen Chlorwasserstoff enthält. Das Gemisch wird unter Rühren 1,5 Stunden auf 80 - 100°C erhiztz und nach der Zugabe zu kalem Wasser genügend gerührt. Man erhählt eine harzartige Substans, die durch Säulenchromatographie abgetrennt und gereinigt und aus Aceton-Masser umkristallisiert wird. Man erhält dabei N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure vom Smp. 150 - 15206, In gleicher weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • Beispiel 110 N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Smp. 187 - 189°C.
  • Beispiel 111 N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure Smp. 158 Q 161°C.
  • Beispiel 112 N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigzäure Srnp. 202 - 205°C.
  • Beispiel 113 N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.
  • Smp. 154 - 156°C.

Claims (6)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 3-Indolyl-(aliphatishc)-carboxylverbindungen der allgemeinen Formel in der R1 einen unsubstituierten oder mit einem niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthiorest oder einem Halogenatom substituierten aromatischen Ring der einen unsubstituierten oder mit einem Halogenatom oder Alkylrest substituierten, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden, fünf-oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy- oder Alkoxyenrbonylgruppe, R5 eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Eine Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R6 eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom in der 4-, 5- oder 6-Stellung darstellen, m und p s 0 oder 1 und n = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, d A d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, dass man (a) ein. Phenylhydrazonvorbindung zur allgemeinen Formel in der R6 die vorstehende Bodoutung hat und sich in ta 04er pan-Stellun£ zur drainppe, befindct und R7 und R8 Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylgruppen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 die vorstehende Bedcutung hat und Y ein Halogenatom oder einn Estorrest bedeutet, zu einer N-acylierten Phenylhydrasonverbindung der allgemeinon Formel in der R1, R6, R7 und R8 die vorstehende Bedeutung haben und R6 sich in meta- oder para-Stellung zur Hydrazingruppe befindet, umsetst, (b) die erhaltene N-acylierte Phenylhydraonverbindung mit einem Zersetxungsmittel zu einer N-acylierten Phenylhydrazinverbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R6 die vorstehende Bedeutung haben, und R6 sich in meta- oder para-Stellung zur Hydrazingruppe befindet, zersetzt und (c) die erhaltene N-acylierte Phenylhydrazinverbindung iit einer aliphatischen Carboxylverbindung der allgemeinen Formel der PI LI R4, , 1, fl und p die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r o h 4 e k r n n -m e i c h n e t, dass eine Phenylhydrazonverbindung der Formel (V) mit einer relativ schwacen -N-C<-Bindung mit einer Verbindung der Formel (vi) direkt au einer Phenylhydrazinverbindung der Formel (II) usgesetzt wird, die dann alt einer aliphatischen Carboxylverbindung der Formel (III) zur Reaktion gebracht wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c g e -k e n n z e i c h n e t, dass eine Phanylhydrazonverbindung der Formel (IV) direkt mit einer aliphatischen Carboxylverbindung der Formel (III) su einer Verbindung der Formel (I) umgesstzt wird.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aeyl-phenylhydrasonen der Formel in welcher R1, 6, R7 und R8 die vorstohend angegebone Bedoutung haben, d a d u r c h g e k e m m z e i c h -n e t, dasz ein gegebenonfalle in mete- oder paxa-Stellung zur Hydrasingruppe substituiertes Phenylhydrasen, dessen Aminogruppe geschützt ist, mit einer Oarboxyverbindung der Formel R1.CO.Y in welcher R1 und Y die vorstehend angegebene Bedoutung haben, in Anwesenheit eines Halogenmassorstoffaos@ptors umgestzt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruxch 4, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, dass die Umsetzung in Anwasenheit eines Lösungemittele jurchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren zur Heretollung von nouen N-Ayl-phenylhydrazinen der Formel in welcher R1 und R6 die Verstehende Bedeutung haben, und ihror Salze, d a d u r c' h g e k e n fl 1 e i o h n e t, dass (a) eine Lösung eines N-Acyl-phenylhydrazons der Formel in walcher R1, R6, R7 und R8 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit t einem Zersatzungamittel, insbesonder. Halogenwasserstoff oder Schwefelsäure behandelt wird, oder dass (b) eine Phenylhydrazonverbindung der Formel in der R6, R7 dz und die angegebene Bedeutung haben, und welche eine relativ schwache -N=C<-Bindung auf weist, mit einer Carboxy?erbindung der F-rmel R1.Co.Y ungezetst wird, in weloher R1 und Y die verstehend angegebene Bedeutung haben.
DE1620358A 1965-04-19 1966-04-15 Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäure verbindungen Expired DE1620358C3 (de)

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US54196766A 1966-04-12 1966-04-12
CH564766A CH517739A (fr) 1965-04-19 1966-04-18 Procédé de préparation de dérivés de l'indole
FR58162A FR6727M (de) 1965-04-19 1966-04-19
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US79734769A 1969-01-23 1969-01-23
US83803769A 1969-06-23 1969-06-23
US10905971A 1971-01-22 1971-01-22
NL7300281.A NL157904B (nl) 1965-04-19 1973-01-09 Werkwijze voor het bereiden van n-acyl-3-indolylcarboxylverbindingen, voor het bereiden van een therapeutisch preparaat, dat de aldus bereide verbindingen bevat en het gevormde therapeutische preparaat.

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DE1620358B2 DE1620358B2 (de) 1974-02-28
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NL (1) NL6608551A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997558A (en) * 1974-12-18 1976-12-14 Frantsits Werner J Process of producing 1-acyl-2-methyl-indolyl-3-alkanoic acids

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