DE1620358B2 - Verfahren zur herstellung von 1acyl-3-indolylcarbonsaeureverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1acyl-3-indolylcarbonsaeureverbindungen

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Description

in der R1 einen unsubstituierten oder mit einem niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptorest, einer Trifluormethylgruppe oder einem Halogenatom substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen unsubstituierten oder mit einem Halogenatom oder Alkylrest substituierten Pyridyl-, Furyl- oder Thienylrest bedeutet, R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, R5 eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R6 eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom in der 4-, 5- oder 6-Stellung darstellt, m und p = 0 oder 1 und η = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, dadurchgekennzeichnet, daß man ein N-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II
R6
NH,
(Π)
CO
in der R2, R3, R4, R5, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen zur Verfügung zu stellen, das wirtschaftlich vorteilhaft ist, hohe Ausbeuten ergibt und in großtechnischem Maßstab durchgeführt werden kann. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-S-indolylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
CHjn-(CH2),,- CHj-COR5 ,ο
in der R1 und R6 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Ketocarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel III
If) It) m
R2COCH2-ICH L-(CH2)n-1CH L-COR5
'5
Hch Jm-(CH2)„-lcH -cor5
20 in der R1 einen unsubstituierten oder mit einem niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptorest, einer Trifluormethylgruppe oder einem Halogenatom substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen unsubstituierten oder mit einem Halogenatom oder Alkylrest substituierten Pyridyl-, Furyl- oder Thienylrest bedeutet, R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe, R5 eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R6 eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom in der 4-, 5- oder 6-Stellung darstellt, m und ρ = O oder 1 und η = O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein N-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II
40
CO
Ri
45 in der R1 und R6 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Ketocarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel III
'R,
(III)
R2COCH2 -Λ CH j,„ - (CH2)„ - [CU jp - COR5
in der R2, R3, R4, R5, m, η und ρ die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Unter den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindüngen befinden sich teils aus der USA.-Patentschrift 3 161 654 bekannte, teils neue Verbindungen.
Indolhomologe können nach E. Fischer durch Erhitzen der Phenylhydrazone von Aldehyden oder Ketonen mit Zinkchlorid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid hergestellt werden (vgl. P. K a r r e r, Lehrbuch der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 10. Auflage, 1948, S. 823). Die Herstellung von Acylderivaten des Indols ist in einer ober-
Sichtsarbeit von W. C. S u m ρ t e r und F. M. M i 11 e r in dem Buch »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole System, Interscience Publishers, Inc., New York, 1954, S. 44 bis 47, beschrieben. 1-Acetylindol wird mit verdünntem Alkali in der Wärme zu Indol verseift. Aus 1,3-Diacetylindol entsteht beim Kochen mit Wasser oder verdünntem Alkali-3-Acetylindol. Der Acylrest in der 1-Stellung des Indols ist mit Säure oder Alkali hydrolytisch so leicht abspaltbar, daß es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acylindole unmittelbar aus den entsprechenden N1-ACyI-phenylhydrazonen nach Fischer herzustellen.
Aus der USA.-Patentschrift 2 701250 ist es bekannt, Indolylessigsäureverbindungen der allgemeinen Formel
25 in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, durch Umsetzen von Lävulinsäure mit dem entsprechenden Phenylhydrazin oder dessen Hydrochlorid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure herzustellen. Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Erhitzen des Gemisches durchgeführt. Der zunächst entstandene Indolylessigsäureester wird nach erfolgter Reinigung in bekannter Weise zur freien Säure verseift.
1 -Acyl - 3 - indolylessigsäureverbindungen können nach dem in der USA.-Patentschrift 3 161 654 beschriebenen Verfahren folgendermaßen hergestellt werden:
Zunächst wird ein Phenylhydrazin z. B. mit einem Lävulinsäureester oder -amid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure oder Lewis-Säure als Katalysator bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung gebracht. Aus dem intermediär gebildeten Phenylhydrazon entsteht die entsprechende 3-Indolylessigsäureverbindung. Diese wird in den 3-Indolylessigsäurebenzylester umgewandelt, der auch unmittelbar bei Verwendung von Lävulinsäurebenzylester entsteht. Hierauf wird der Benzylester in der 1-Stellung des Indols acyliert und die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abgespalten.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylessigsäureverbindungen, die in der USA.-Patentschrift 3 161 654 beschrieben ist, besteht darin, aus der freien 3-Indolylessigsäure durch Umsetzen mit Dicyclohexylcarbodumid das entsprechende Anhydrid herzustellen, dieses durch Umsetzen mit tert.-Butanol in Gegenwart von geschmolzenem Zinkchlorid zum 3-Indolylessigsäure-tert.-butylester zu verestern, diesen mit Natriumhydrid in Dimethylformamid bei tiefen Temperaturen in das entsprechende Natriumderivat zu verwandeln und anschließend mit einem Carbonsäurehalogenid zu acylieren. Hierauf wird der erhaltene l-Acyl-3-indolylessigsäuretert.-butylester durch Erhitzen auf 210°C in Gegenwart von porösen Tonscherben zur freien Säure zersetzt.
Eine der wertvollsten Verbindungen, die in der USA.-Patentschrift 3 161 654 beschrieben ist, die 1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indoly 1-essigsäure (Indomethacin), wird ausgehend von p-Methoxyphenylhydrazin und Lävulinsäure in einer Gesamtausbeute von etwa 9% der Theorie nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
CH3O
CH2-CH2-COOH CO
NH-NH2-HCl+CH3
1) Dicyclohexylcarbodumid ^1T ~
2) tert.-Butanol 65%
CH3O
37,5%
CH, O
79%
CH2- COO- tert.-QH,
CH3
CH2- COO- tert.-QH«,
CH3
CH3O
45%
S u ν ο r ο ν et al., J. Gen. Chem. USSR, Bd. 28 (1958), S. 1090, sind der Ansicht, daß eine wichtige Vorbedingung zur Bildung von Indolen nach Fischer aus dem entsprechenden Phenylhydrazon bei der Umsetzung in Essigsäureanhydrid die Abspaltung des N^Acylrestes aus dem intermediär gebildeten Nj-Acylphenylhydrazon sei.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß man 1-Acylindole unmittelbar durch Umsetzen von Ni-Acylphenylhydrazinen mit Carbonylverbindungen erhält.
Die verfahrensgemäß eingesetzten N-Acylphenylhydrazine der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung von Phenylhydrazonen der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R6 die vorstehende Bedeutung hat und R7 und R8 Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylgruppen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
CO
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, und Behandeln des erhaltenen N-Acylphenylhydrazons der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R1, R6, R7 und R8 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Säure hergestellt werden.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen IV und V wird in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors durchgeführt. Als Halogenwasserstoffakzeptor wird im allgemeinen ein tertiäres Amin, z. B. Pyridin oder Dimethylanilin, verwendet. Diese HaIogenwasserstoffakzeptoren können selbst als Lösungsmittel dienen. Es können auch inerte Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Im Hinblick auf die gebildete Halogenwasserstoffmenge ist eine äquimolare oder größere Menge des Halogenwasserstoffakzeptors erforderlich. Die Verbindung der Formel V enthält als Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom; das Chloratom ist bevorzugt. In vielen Fällen kann bei Raumtemperatur gearbeitet werden, die Umsetzung verläuft jedoch auch, je nach der Art des verwendeten Lösungsmittels, bei Temperaturen unter 0°C. Die Umsetzung ist exotherm und innerhalb eines Augenblicks oder mehrerer Stunden beendet. Nach beendeter Umsetzung wird das abgeschiedene Halogenwasserstoffsalz abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, oder das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, falls ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie Pyridin, verwendet worden ist. Man erhält das entsprechende N-Acylphenylhydrazon leicht kristallin oder in öliger Form. Die Verbindung kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Alkohol— Wasser, gereinigt werden.
Zur Herstellung der N-Acylphenylhydrazine(II) werden die N-Acylphenylhydrazone (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Alkohol, Äther, Benzol oder Toluol, gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann mit einer Säure, wie trockenem Chlorwasserstoff, versetzt. Bei Verwendung von Alkohol ergibt absoluter Alkohol gute Ausbeuten. Das HCl-SaIz des N-Acylphenylhydrazins (II) kristallisiert in guter Ausbeute aus. Statt HCl-Gas können auch Schwefelsäure oder andere geeignete Mittel verwendet werden. Werden Äther, Benzol oder Toluol als Lösungsmittel verwendet, so sollen sie eine kleine Menge Alkohol enthalten. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0 bis 25°C, sie kann aber auch unter 00C liegen.
Es können verschiedene N-Acylphenylhydrazone der Formel VI eingesetzt werden, z. B. die Hydrazone von Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd, Acetol, Acetessigsäureäthylester und Methoxyaceton. Diese Verbindungen lassen sich sehr leicht zu den N-Acylphenylhydrazinen (II) spalten. Das N-Acylphenylhydrazon des Acetaldehyde ist besonders bevorzugt.
Die Umsetzung der N-Acylphenylhydrazine (II) mit den Ketocarbonsäureverbindungen (III) wird im allgemeinen durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Die Ausbeute in dieser Stufe ist meist quantitativ.
Die Umsetzung verläuft glatt ohne ein Lösungsmittel, jedoch wird in vielen Fällen die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bevorzugt. Bei der Kondensation der freien Ketocarbonsäuren werden
als Lösungsmittel ζ. B. organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure und Buttersäure, oder nichtpolare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, η-Hexan, Benzol oder Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid, verwendet. Bei der Kondensation der Ketocarbonsäureester können außer
den genannten Lösungsmitteln auch Alkohole verwendet werden. Wenn bei der Kondensation der freien Ketocarbonsäuren ein Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird, erhält man einen l-Acyl-3-indolylcarbonsäureester. Das bedeutet, daß in der Formel I R5 eine Alkoxygruppe wird. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
CH3O
N-NH2 · HCl + CH3COCh2CH2COOH
CO
in CH3OH
CH3O
Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 200° C und vorzugsweise zwischen 65 und 950C geeignet. Die Reaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit, meistens in 1 oder 2 Stunden, beendet. In manchen Fällen ist kein Kondensationsmittel erforderlich, im allgemeinen werden jedoch bei Verwendung eines Kondensationsmittels gute Ergebnisse erzielt. Als Kondensationsmittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Metallhalogenide, wie Zinkchlorid und Kupferchlorid; Schwermetallpulver, wie Kupferpulver; Grignardverbindungen, Borfluoride, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze. Säuren sind in äquimolaren oder größeren Mengen erforderlich, während Kupferpulver in kleinen Mengen ausreicht.
Die Weiterbehandlung nach der Umsetzung hängt mehr oder weniger von der Art des verwendeten Lösungsmittels ab. Meistens wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank (etwa 50C) stehengelassen, wobei die Kristalle des gewünschten Produktes im allgemeinen in großer Menge ausfallen.
Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt,
/R3 \ COOH
+ R2COCH2I ChJ CH
L L \ fm ν
N-NH2 COOH
CO
CH2COOCH3
CH3
oder Wasser, Essigsäure—Wasser oder Petroläther werden entsprechend dem Gemisch zugesetzt. Auf diese Weise können schöne Kristalle erhalten werden. Als Lösungsmittel zum Umkristallisieren der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton, Aceton—Wasser, Alkohol, Alkohol—Wasser, Benzol und Essigsäure bevorzugt.
Die Kristalle der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindung zeigen im allgemeinen Polymorphie, und ihre Kristallform hängt von der Art des zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittels und der Kristallisationsgeschwindigkeit ab. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit verdünnter • Essigsäure, Alkohol—Wasser, Wasser oder Petroläther gewaschen und getrocknet. Die herstellbaren Produkte sind im allgemeinen kristallin, im Falle eines Esters ist er manchmal ölig.
Wenn man im erfindungsgemäßen Verfahren eine Ketocarbonsäureverbindung (III), bei der in der Formel R4. eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einem N-Acylphenylhydrazin (II) umsetzt, spaltet sich aus der erhaltenen l-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindung (I) Kohlendioxid ab, so da R4 in der Formel zu H wird.
-CO,
R1, R2, R3, R6 und m haben die obengenannte Bedeutung.
409 509/416
Unter den erfindungsgemäß herstellbaren 1-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen gibt es verschiedene Verbindungen, die eine ausgezeichnete'entzündungshemmende Wirkung zeigen und nur eine äußerst geringe Toxizität aufweisen. Die Ergebnisse pharmakologischer Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindung ED50*)
(mg/kg)		 LD50**)
(mg/kg)		 Thera
peutischer
Index,
LD5O/ED5O
N-(p-Chlorbenzoyl)-
2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure
(Indomethacin)
Butazolidin
N-Nicotinoyl-2-methyl-
5-methoxy-3-indolyl-
essigsäure
N-Isonicotinoyl-
2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure ..		 7,5
145
80
105		 21
680
> 1500
>1500		 2,8
4,7
> 18,8
> 14,3
*) Hemmung des Carrageeninödems am Hinterbein der Ratte nach oraler Verabfolgung.
**) 50% tödliche Dosis nach oraler Verabfolgung an Mäusen für 1 Woche.
Auch N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 - indolessigsäure und γ - [N - (ρ - Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-buttersäure haben eine geringe Toxizität und eine hohe antiphlogistische Wirkung.
Die Beispiele 1 bis 6 schildern die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten N-Acylphenylhydrazine.
Beispiel 1
In eine Lösung von 3,4 g des p-Methoxyphenylhydrazons des Lävulinsäuremethylesters in 15 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und unter Rühren 2,8 g p-Chlorbenzoylchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Es bildet sich ein öliges Produkt, das durch Behandeln mit Methanol gereinigt wird. Man erhält 2,5 g kristallines Nr(p-Methoxyphenyl) - N1 - (p - chlorbenzoyl) - hydrazin vom Schmp. 131 bis 132° C.
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 werden die folgenden NrAcylphenylhydrazine erhalten:
N1 -(2-ThCnOyI)-N1 -(p-tolyl)-hydrazin,
Schmp. 164 bis 166°C.
Ni-ip-MethylphenyO-Nj-ip-chlorbenzoyl)-
hydrazin,
Schmp. 124 bis 1250C.
Beispiel 2
In eine Lösung von 9,5 g Acetaldehyd-!^-nicotinoyl-Nj-ip-methoxyphenyO-hydrazon in 80 ml absolutem Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nachdem die Lösung nahezu mit dem Gas gesättigt ist, bleibt sie einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich Krislalle abscheiden, die abfiltrierl, mit Äther gc-
waschen und getrocknet werden. Man erhält NrNicotinoyl-Ni-tp-methoxyphenyty-hydrazinhydrochlorid. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Äther erhält man 10,0 g des reinen Produktes vom Schmp. 200 bis 201° C (Zers.).
Die gleiche Verbindung wird auch aus den Hydrazonen von Chloral und Benzaldehyd erhalten.
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 werden die folgenden N-Acylphenylhydrazine hergestellt:
N1-(2-Furoyl)-N1-(p-tolyl)-hydrazin-hydrochlorid,
Schmp. 180 bis 181° C (Zers.).
N1-IsOnICOtInOyI-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid,
Schmp. 1480C (Zers.). Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äther schmilzt die Verbindung bei 149,5° C (Zers.).
Beispiel 3
In eine Lösung von 11 g Acetaldehyd-Nr(2-Thenoyl)-N(-(p-methoxyphenyl)-hydrazon in 80 ml absolutem Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach annähernder Sattigung mit dem Gas wird die Lösung bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann leitet man bei Raumtemperatur Stickstoff durch die Lösung, bis sich zahlreiche Kristalle abscheiden. Diese werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,0 g N1 - (2 - Thenoyl) -N1-(P- methoxyphenyl) - hydrazinhydrochlorid vom Schmp. 165 bis 166° C (Zers.). Durch Freisetzen der Chlorwasserstoffsäure mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung erhält man das freie N1-(2-Thenoyl)-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin in Form von Kristallen vom Schmp. 158 bis 160° C. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Schmp. auf 160 bis 161°C.
Beispiel 4
In eine Lösung von 20 g Acetaldehyd-Nr(p-methoxyphenyrj-N^p-chlorbenzoyrj-hydrazon in 170 ml absolutem Äthanol wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann gibt man 150 ml Äther dazu, wobei sich Kristalle abscheiden, die abfiltriert und getrocknet werden. Man erhält 10,9 g N^p-methoxyphenyl)-N^p-chlorbenzoyrj-hydrazin-hydrochlorid in Form von Kristallen vom Schmp. 192 bis 193° C (Zers.).
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4 werden die folgenden N-Acylphenylhydrazine hergestellt:
N1-(p-Fluorphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-
hydrazin-hydrochlorid,
Schmp. 209 bis 211°C (Zers.).
Npim-MethylphenyO-N^p-chlorbenzoyl)-
hydrazin-hydrochlorid,
Schmp. 162 bis 163,5° C (Zers.).
Beispiel 5
In eine Lösung von 15 g Benzaldehyd-Nj-phenyl-N,-(p-methylbenzoyl)-hydrazon in absolutem Äthanol leitet man trockenen Chlorwasserstoff ein und läßt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt und anschließend mit Eis gekühlt, wobei eine Fällung auftritt. Die Fällung ergibt nach dem Abfiltrieren und Trocknen 10,2 g Npfp-methylbenzoyl)-N1 - phenylhydrazin- hydrochlorid vom Schmp. 190 bis 1920C (Zers.).
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 erhält man N1 - (2 - Thenoyl) -N1-(P- tolyl)- hydrazin - hydrochlorid vom Schmp. 165 bis 167°C (Zers.).
Beispiel 6
In eine Lösung von 17 g Acetaldehyd-^-(p-methoxyphenyO-N^p-chlorbenzoylJ-hydrazon in 160 ml Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei sich Nr(p-methoxyphenyl)-N1 - (p - chlorbenzoyl) - hydrazin - hydrochlorid abscheidet. Nach annähernder Sättigung mit dem Gas wird die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Äther gewaschen. Man erhält etwa 12,5 g fast weißes N^p-Methoxyphenyl)-N1 - (p - chlorbenzoyl) - hydrazin - hydrochlorid vom Schmp. 170 bis 172° C (Zers.). Ausbeute 71% der Theorie. Durch Behandlung des Hydrochlorids mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung werden 9,5 g N1-(p-methoxyphenyl)-N1-(p-chlorbenzoyl)-hydrazin vom Schmp. 131 bis 132° C freigesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 134° C.
Die Beispiele 7 bis 25 erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 7
4,9 g N1 - Nicotinoyl -N1-(P- methoxyphenyl) - hydrazin-hydrochlorid und 17,6 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 750C erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 50 ml kaltes Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5,8 g N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Schmp. 171 bis 18O0C. Nach dem Umkristallisieren schmilzt das Produkt bei 187 bis 1890C.
Nach dem gleichen Verfahren gemäß Beispiel 7 werden das Hydrochlorid einer entsprechenden Phenylhydrazinverbindung und ein entsprechendes Carbonsäurederivat 2,5 bis 3,5 Stunden auf 72 bis 750C erhitzt und miteinander umgesetzt. Auf diese Weise werden die folgenden 3-Indolylcarbonsäuren in guter Ausbeute erhalten:
N-(2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 65 bis 67°C.
N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure,
Schmp. 160bisl63°C.
y-[N-(2'-Thenoyl-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl]-buttersäure,
Schmp. 118 bis 1200C.
Beispiel 8
9 g N1 - Isonicotinoyl -N1-(P- methoxyphenyl - hydrazin-hydrochlorid und 4 g Lävulinsäure werden zu 25 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf 75° C erhitzt. Man läßt es bei Raumtemperatur stehen und gibt dann 100 ml Wasser dazu. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4,3 g N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher Kristalle vom Schmp. 146 bis 149° C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 163 bis 164,5" C.
Wenn Cyclohexan, Ameisensäure, η-Hexan, Dioxan oder Buttersäure an Stelle von Essigsäure als Lösungsmittel verwendet werden, wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen jeweils die gewünschte 3-Indolylcarbonsäure in guter Ausbeute erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren gemäß Beispiel 8 werden durch Erhitzen für 2,5 bis 4 Stunden auf 70 bis 80° C das Hydrochlorid einer entsprechenden Phenylhydrazinverbindung und ein entsprechendes aliphatisches Carbonsäurederivat in Essigsäure als Lösungsmittel umgesetzt. Man erhält die folgenden 3-Indolylcarbonsäuren in guten Ausbeuten:
£-[N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-
propionsäure,
Schmp. 95 bis 980C.
y-[N-(2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl]-buttersäure,
Schmp. 119 bis 120° C.
Gemisch von N-(p-Chlorbenzoyl)-
2,4-dimethyl- und -2,6-dimethyl-3-indolyl-
essigsäure,
Schmp. 182 bis 190°C.
Beispiel 9
9 g N1 - Isonicotinoyl -N1-(P- methoxyphenyl) - hydrazin-hydrochlorid und 4,3 g Lävulinsäuremethylester gibt man zu 40 ml Methanol und kocht das Gemisch unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Nach beendeter Umsetzung wird die methanolische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, und die sich bildende Fällung wird abfiltriert. Man erhält fast quantitativ den N-Isonicotinoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 113 bis 115° C schmelzen.
Gemäß Beispiel 9 werden folgenden Verbindungen hergestellt:
N - (5' - Chlor - 2' - Thenoyl) - 2 - methyl - 5 - methylthio - 3 - indolylessigsäuremethylester in Form
eines Öls.
N - (2' - Furoyl) - 5 - chlor - 3 - indolylmalonsäuredi-
methylester in Form eines Öls.
N-Nicotinoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolyl-
essigsäuremethylester,
Schmp. 132 bis 135°C.
Beispiel 10
3 g N1 - (p - Chlorbenzoyl) - phenylhydrazin - hydrochlorid und 9,3 g Lävulinsäure werden 4,5 Stunden auf 80° C erhitzt. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur stehen und gibt dann 50 ml Wasser dazu. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 3,6 g N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser bei 124 bis 127° C schmelzen.
Ferner wird während des Abkühlens durch Zusatz von Natronlauge das Natriumsalz der Verbindung erhalten.
Beispiel 11
5 g N1-(P- Chlorbenzoyl) -N1-(P- methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 10 g Acetovaleriansäure werden 3. Stunden auf 80° C erhitzt und dann bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu dem Gemisch gibt man 50 ml Wasser dazu und filtriert die sich bildende Fällung ab. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Aceton—Wasser erhält man 4,3 g y-[N-
(ρ - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolyl]-buttersäure vom Schmp. 106 bis 109°C.
Nach den gleichen Verfahren gemäß Beispiel 10 und 11 werden durch Erhitzen ohne Lösungsmittel das Salz einer Ni-Aryl-Ni-Phenylhydrazinverbindung und einer aliphatischen Ketosäure in guter Ausbeute miteinander zu den folgenden Verbindungen umgesetzt :
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-chlor-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 185 bis 187° C.
N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl-
essigsäure,
Schmp. 207 bis 2090C.
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-fluor-3-indolylessigsäure,
Schmp. 149 bis 151° C.
N-Benzoyl-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure,
Schmp. 165 bis 167° C.
N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 155 bis 1560C.
N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 158 bis 160° C.
a-[N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl]-propionsäure,
Schmp. 87 bis 88° C.
N-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure,
Schmp. 170 bis 1710C.
N-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure,
Schmp. 167 bis 168°C.
N-(p-Trifluormethylbenzoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure,
Schmp. 169 bis 171°C.
Beispiel 12
5,1 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(P - methoxybenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid und 2,2 g Lävulinsäure gibt man zu 10 ml Essigsäure und erhitzt das Gemisch unter Rühren 3 Stunden auf 800C. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur stehen und gibt dann 50 ml Wasser dazu. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert, getrocknet und aus Äther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2,2 g N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 158 bis 16O0C.
Das Produkt wird in gleicher Ausbeute erhallen, wenn statt Essigsäure als Lösungsmittel Cyclohexan, Ameisensäure, Milchsäure, η-Hexan, Dioxan oder Buttersäure verwendet werden.
Beispiel 13
2,4g N-Benzoyl-Ni-phenylhydrazin-hydrochlorid und 1,1g Lävulinsäure gibt man zu 8 ml Essigsäure und erhitzt das Gemisch unter Rühren 5 Stunden auf 8O0C. Nach dem Abkühlen wird es mit etwa 200 ml trockenem Äther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Äthers bleibt ein öl zurück. Durch Zugabe von 60 ml einer 30%igen Essigsäure bilden sich blaßgelbe Kristalle, die abfiltriert und mit 50%iger Essigsäure gewaschen werden. Man erhält 1,7 g N-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure in Form weißer Kristalle vom Schmp. 167 bis 168° C.
Wenn das Salzeiner NpAryl-Npphenylhydrazinverbindung und eine fast äquimolare Menge einer aliphatischen Carbonsäure durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Cyclohexan, n-Hexan, Dioxan, Essigsäure, Ameisensäure, Milchsäure oder Buttersäure, nach dem Verfahren gemäß Beispiel 12 und 13 umgesetzt werden, erhält man in guten Ausbeuten die folgenden entsprechenden l-Aroyl-3-indolylcarbonsäuren:
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure,
Schmp. 186 bis 188°C.
N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure,
Schmp. 206 bis 2090C.
N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,
Schmp. 154 bis 156°C.
N-Benzoyl^-methyl-S-chlor^-indolylessigsäure,
Schmp. 169 bis 172°C.
N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,
Schmp. 158 bis 160° C.
a-[N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure,
Schmp. 172 bis 1740C.
N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-3-indolylessigsäure,
Schmp. 141 bis 143°C.
B eispiel 14
2,8 g N1-(P- Chlorbenzoyl) - N1 - (p - fluorphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 1,8 g Lävulinsäure-tert.-butylester erhitzt man in 10 ml tert.-Butanol unter Rühren 8 Stunden auf 800C und läßt das Gemisch über Nacht stehen. Der tert.-Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand sorgfältig mit Äthanol—Wasser gewaschen. Man ererhält 1,5g blaßgelben (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5 - fluor - 3 - indolessigsäure - tert. - butylester vom Schmp. 65 bis 68° C.
Wird in dem Verfahren zur Herstellung eines N-Aroyl-3-indolylessigsäureesters eine entsprechende N1-ArOyI-N1 - phenylhydrazinverbindung mit einem entsprechenden Ester einer aliphatischen Carbonsäure umgesetzt, wobei ein entsprechender Alkohol oder der Ester selbst als Lösungsmittel verwendet werden, so erhält man den gewünschten N-Aroylindolylcarbonsäureester.
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 14 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-(p-Methoxybenzoyl)-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester in Form eines Öls. N-Benzoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäurebenzylester,
Schmp. 85 bis 87°C.
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolylessigsäuremethylester,
Schmp. 153 bis 157° C.
N-(/?-Naphthoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester,
Schmp. 124 bis 126° C.
N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert.-butylester in Form eines Öls.
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylmalonsäurediäthylester,
Schmp. 70 bis 7 Γ C.
N-Benzoyl^-methyW-indolylcarbonsäureäthylester,
Schmp. 96 bis 98° C.
B e i s ρ i e 1 15
2 g Ni - (p - Methoxyphenyl) -N1-(P- chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid und 8,5 g Lävulinsäure erhitzt man unter Rühren 3 Stunden auf 700C und läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann gründlich mit 60 ml kaltem Wasser gewaschen. Man erhält in quantitativer Ausbeute N - (p - Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3 - indolessigsäure in Form roher hellbrauner Kristalle vom Schmp. 144 bis 148° C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthyläther schmilzt das weiße Produkt bei 157 bis 158° C. Ausbeute 100% der Theorie.
Beispiel 16
3g N1-(P-Methoxyphenyl)-N1 -(p-chlorbenzoyl)-phenylhydrazin - hydrochlorid und 1,3 g Lävulinsäuremethylester gibt man zu 25 ml Methanol und kocht das Gemisch 8 Stunden schwach unter Rückfluß. Das Gemisch bleibt über Nacht stehen, dann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand gut mit Wasser gewaschen. Man erhält in quantitativer Ausbeute den Methylester der N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher hellbrauner Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Wasser schmilzt das fast weiße Produkt bei 89 bis 90" C.
Beispiel 17
4,3 g N1 -(p -Äthoxyphenyl)-N1-(P- chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid und 12,4 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 800C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 50 ml Wasser, die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 7,2g N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-äthoxy-3-indolylessigsäure in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser einen Schmp. von 161 bis 164° C aufweisen.
Das gleiche Ergebnis wird erzielt, wenn die Umsetzung mit einem Sulfat oder Phosphat der Hydrazinverbindung statt ihres Hydrochlorids durchgeführt wird.
Be isp iel 18
9,0 g Nj-ip-MethoxyphenyO-N^p-brombenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid, 3,5 g Lävulinsäure und 11 ml Essigsäure werden 3 Stunden auf 800C erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, dann gibt man Wasser dazu und filtriert die abgeschiedenen Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 10,0 g N - (p - Brombenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser 8,3 g weißer Kristalle vom Schmp. 162 bis 1640C ergeben.
Beispiel 19
11,4g ^-(p-Methoxyphenyty-N^p-fluorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid und 35,3 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 80° C erhitzt. Das Gemisch läßt man bei Raumtemperatur stehen, dann gibt man 50 ml Wasser dazu und filtriert die abgeschiedenen Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 10,1 g N-(p-Fluorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser 7,5 g weißer Kristalle vom Schmp. 148 bis 15O0C ergeben.
Beispiel 20
7,5 g Nt-ip-MethoxyphenyO-Nj-ip-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid und 5 g Lävulinsäureamid gibt man zu 10 ml Essigsäure, außerdem gibt man Zinkchlorid dazu und erhitzt das Gemisch unter Rühren.. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und aus Alkohol—Wasser umkristallisiert. Man erhält N-(p-Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylacetamid vom Schmp. 216 bis 218° C.
Beispiel 21
Ig N1 - (p - Methoxyphenyl)'- N1 - (p - chlorbenzoyl)-hydrazin - hydrochlorid und 1 g Acetonylmalonsäure werden 5 Minuten auf 145° C erhitzt, dann wird die Temperatur langsam gesenkt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe von 2 ml Essigsäure gelöst. Die nach Zugabe von 5 ml Wasser sich bildenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,2 g eines Pulvers, das aus Äther—Petroläther und dann aus Äthanol—Wasser umkristallisiert wird.
Man erhält 0,6 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form weißer Kristalle vom Schmp. 150 bis 153° C.
Bei dieser Umsetzung erhält man, auch wenn das Gemisch in Essigsäure auf 80° C erhitzt wird, in fast der gleichen Ausbeute N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-methoxy-3-indolylessigsäure.
Nach dem gleichen Verfahren werden die folgenden N-Aroyl-3-indolylcarbonsäuren hergestellt.
N-(p-Chlorbenzoyl)-3-methyl-5-chlor-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 184 bis 186° C.
N-(p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl-
essigsäure,
Schmp. 208 bis 209° C.
N-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-3-indolylessigsäure,
Schmp. 170 bis 172° C.
N-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 155 bis 156° C.
N-(p-Methoxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 159 bis 161°C.
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 107 bis 110°C.
u-[N-(p-Methylthiobenzoyl)-2-methyl-
5-methoxy-3-indolyl]-propionsäure,
Schmp. 173 bis 175° C.
N-(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 162 bis 164°C.
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-3-indolylessig-
säure,
Schmp. 125 bis 127°C.
Beispiel 22
2,4 g N1 - Nicotinoyl - N1 - (p - methoxyphenyl) - hydrazin-hydrochlorid und 2,0 g Acetonylmalonsäure werden unter Rühren in 10 ml Essigsäure 3 Stunden
409 509/416
auf 85° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 25 ml Wasser versetzt, die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,1 g N-Nicotinoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure in Form roher Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 188 bis 189° C schmelzen.
Das gewünschte Produkt wird auch erhalten, wenn die Ausgangsprodukte ohne Lösungsmittel zusammengeschmolzen werden.
Durch Erhitzen der entsprechenden Hydrazinverbindungen und Dicarbonsäureverbindungen unter Rühren für 3 bis 4 Stunden in Essigsäure werden die folgenden Produkte erhalten:
N-IsonicotinoyW-methyl-S-methoxy-
3-indolylessigsäure,
Schmp. 145 bis 147° C.
N-(2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylbuttersäure,
Schmp. 118 bis 121°C.
N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolylessigsäure,
Schmp. 161 bis 163° C.
/3-[N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-3-indolyl]-
propionsäure,
Schmp. 92 bis 95° C.
Beispiel 23
9,0 g N1 - Nicotinoyl -N1-(P- methoxyphenyl) - hydrazin-hydrochlorid, 4,5 g Lävulinsäure und 60 ml Methanol werden 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen, destilliert dann das Methanol ab und wäscht den Rückstand gut mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung. Man erhält den hellbraunen N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Wasser weist das reine Produkt einen Schmp. von 133 bis 135° C auf.
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen in Form eines Öls erhalten.
N-(2-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxyindolyl-
essigsäureäthylester.
N-(5-Chlor-2-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-
indolylessigsäuremethylester.
N-(2-Furoyl)-2-methyl-5-methoxyindolylessig-
säuremethylester.
Beispiel 24
6,0 g ^-(p-Methoxypheny^-N^ip-chlorbenzoyl)-hydrazin-hydrochlorid, 2,9 g Lävulinsäure und 40 ml absolutes Äthanol werden 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand gut mit Wasser gewaschen. Man erhält 4,8 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy - 3 - indolylessigsäuremethylester in Form hellbrauner Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Wasser weiße Kristalle vom Schmp. 88 bis 910C ergeben.
Beispiel 25
5,0 g Ni-ip-Methoxyphenyrj-Nj-ip-chlorbenzoyl)-hydrazin, 3,0 g Lävulinsäure und 30 ml absolutes Äthanol mit einem geringen Zusatz von Salzsäure werden 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Äthanol abdestilliert und Wasser zugegeben. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und gut mit Äthanol—Wasser gewaschen. Man erhält l-(p-Chlorbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäureäthylester in Form roher Kristalle vom Schmp. 92 bis 95° C.
Gemäß Beispiel 24 oder 25 werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolylessigsäuremethylester,
Schmp. 165 bis 167° C.
1 -(p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylessigsäuremethylester,
Schmp. 105 bis 107° C.
l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-
3-indolylcarbonsäureäthylester,
Schmp. 97 bis 98° C.
l-(/}-Naphthoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester,
Schmp. 125 bis 128° C.
y-[ 1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methyl-3-indolyl]-buttersäuremethylester in Form eines Öls.
N-Benzoyl-2-methyl-3-indolylessigsäure,
Schmp. 167 bis 168° C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
    R1
    (I)
DE1620358A 1965-04-19 1966-04-15 Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-3-indolylcarbonsäure verbindungen Expired DE1620358C3 (de)

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JP2492965A JPS4945386B1 (de) 1965-04-26 1965-04-26
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