DE1620225A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-[2-(3-Aminopyrrolidinyl)-aethyl]-indolen - Google Patents

Description

DrJ;Wiegani Dirl.4ng.W,Niemann

Patentanwälte . 24. Oktober t$6B

MÜN.0HEN 15, Nüßbautnstr. 10 ' ' ._■_'■:

22450/66

A, H, Robins^. Company,- Incorporated Richmond, Virginia (V, St. A«)

Verfahren -'Z-Ur Herstellung'von 3-£2- (3-Aminopyrrolidinyl)-äthyi/-indaien ; ;, .;.

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung heterocyclischer organischer Verbindungen, die als 3-(co -substituierte Alkyl)indole bezeichnet werden können, und insbesondere von 3-/3-InOnO- und 3-disubstituierten AminopyrrolidinyiZ-äthylindolen_f deren Säureadditionssälzen und quaternären Ammoniumsalze.

909887/Ug^ , ^ _

BADORlGINAt - --^

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen sind physiologisch-.wirksame Mitte 1* und sie vermindern besonders wirkungsVQ:ll das Zittern und- die Muskelsteifheit, -Verursacht durch Parkinson^Krankheit, _;. . -■„· %_v "_. -. •Es sind Beispiele von 3^(2-disubstituierten Aminoalkyl)-indolen bekannt. Solche Verbindungen» die in Tierkörper untersucht wurden, haben einen begrenzten therapeutischen -\Jert gezeigt, und es wird ihnen-keine Viirkung gegen Parkins on-Krankheit ,zugeschrieben. * - -.--.-

Eine "Anzahl von i*^, -2- und^: 3- /2-(^-substituierter Piperazinyl)äthylj-:indolen ist in der US-Patentschrift 3 188. 313 beschrieben,: Jin: der die therapeutische Verwendung dieser .Verbindungen als ZNS^Depressoren angegeben ist. Auch.diesen Verbim^ düngen vrird "Jedoch-keine Wirkung gegen Parkinson-Krankheit z«- ,geschrieb^:en.-- ^:; - ■'---■ ■.- " - --■-:■.·■ ■ ■ . r " ■" "■" -/--^--r^iC. I- Arzneimittel,;-die benutzt vrorden sind, un die Symptocie :.": von Parkinson-Krankheit zu verringern, sind-von der; Gruppe⁵ : der Belladonna-Alkaloide abgeleitet worden, insbesondere von Atropin und Scopolamin; neben synthetischen Mittelnj wie ziWl Pars idol ' (Handelsmarke), Artan (Händelsmarke) ^ KeEiadrin (Ean^ delsmarke),^;oder Disipal-(Handelsmarke)1 sind- gewisse ' Antinlstaminverbindungen mit unterschiedlichem Erfolg angewendet den. :■-■-"·'■-; ' ■---.'. -^ -:; ■·:

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BAD ORIGIlViAt.

-3— ■ ■■ ■. .· :\ ' -

Obwohl alle vorstellend genannten Mittel von gewissem therapeutischem Viert böi der Behandlung des Zitterns und der Muskelsteifheit, verursacht durch Parkinson-Krankheit, waren, wurde bisher kein einziges Präparat gefunden, welches allgemein vertraglich war, und die Dosierungen mußten auf den Einzelfall abgestimmt werden·

Weiterhin haben alle bisher bekannten lüttel, die zur Behandlung von Parkison-Kränkheit als nützlich befunden wurden, unerwünschte Nebenwirkungen hervorgerufen, und in * einigen Fällen verursacht die therapeutisch wirksame Dosis toxische Symptome, die allen !!itteln geneinsam sind, und =- sich z,B. in riundtrockenheit, Übelkeit, Benommenheit, verwischter Sicht, Nervosität, Ohrensausen, Schmerzen im Hund, geistiger Verwirrung, starker Erregung,, epigastrischen Brennen, Schweregefühl in den Gliedmaßen oder Gliederprickeln, fehlendem Orientierungsvermögen, Anorexie und vorübergehenden psychotischen Episoden "ußern.

Das \^rermögen,' die Störenden und r.anchnal behindernden Symptome von Parkinson-Krankheit zu unterdrücken, ohne gleichzeitig unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen, ist eine höchst erwünschte Eigenschaft beieinen Mittel zur Behandlung von Parkinson-Kranlcheit, Man hat scrgfSltig nach Hltteln "nit dieser Eigenschaft gesucht»; V

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BADORIQlNAt.

Aus diesem Grunde ist es insbesondere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zu schaffen, die für die palliative Behandlung von Parkinson-Krankheit nützlich sind. Ein weiterer Zweck der Erfindung ist es, Verbindungen, herzustellen, die für die Behandlung von Parkinson-Krankheit brauchbar sind und ein Minimum an Nebenwirkungen hervorrufen.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von 3<-/f2-(3-Aminopyrrolidinyl)-äthyl7-indolen der allgemeinen Formel '

- CH₂GH₂N,

- R^M«

(D

in der -

R Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, Aroyl-, monocarbocyclischen Arylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring, einen phenylsubstituierten niederen
Alkyl- oder Cycloalkylrest,

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BAD ORIGINAL

R¹ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder monocarboeycli- sehen Arylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring, R" einen Halogenrest mit einem Atomgewicht .unter 80, Trifluormethyl-, Hydroxyl-,- niederen Alley 1-, niederen Alkoxy- öder Äralkoxyrest,

R¹" einen Aminorest bestehend aus einem Alkylamino-, Dialkylamino-, Phenylamino—, Hydroxyalkylamino-, Dlhydroxyalkylamino-, Alkylhydroxyalkylamino-, Alkinylämino^, monocarbocyclischenT Arylalkylamino-, monocarbocyclischem Arylalkanoylamino- oder Aroylalkylaminorest, wobei die Alkyl- bzw. Alkinylsubstituenten jeweils aus einer niederen Alkyl- bzw* Älkinylgruppe bestehen, darstellen und , η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und

Salzen der Verbindung der allgemeinen Formel (I), in denen jede raonocarbocyclische Arylgruppe höchstens 15 Kohlenstoffatome enthält, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein oxylchlorid der allgemeinen Formel "

in der jedes der.Symbole R, R^f und R¹¹' die obenangegebene

8T/T6 8-5.-:'

Bedeutung hat, mit einem 3-Aminopyrrolidin der allgemeinen Formel

- R"¹

(III)

in der R"¹ die obenangegebene Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene l-(Indol-3-ylglyoxyloy.l)-3-aminopyrrolidin der allgemeinen Formel

C - N

(IV)

mit einem Metallhydrid zum Indol reduziert.

Der Begriff "niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, umfaßt gerade und verzweigtkettige Reste mit bis zu'5 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Gruppen wiei Methyl, £thyl, n-Propyl, Isopropyl, "η-Butyl, sec-Butyl, Amyl od.dgl. "Niederes Alkoxy" hat die Strukturformel -O-niederes Alkyl.

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BAD ORIGINAL

Der hier verwendete BegrlfjF "Cycloalkyl" umfaßt--hauptsächlich cyclische Alkylreste mit 3 Ms 9 Kohlenstoffatomen und schließt Gruppen wie: Gyclopropyl, Cyclöbutyl, Cyclopentyl, Methy!cyclohexyl, Äthylcyclopentyl oder Propy!cyclohexyl ein.

Der Begriff "phenylsubfetituiertes niederes Alkyl" schließt Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl oder fhenpropyl

"Niederes Alkanoyl" hat die Strukturforniel -C-niederes Alkyl. "Aroyl" hat die Strukturformel -Crmonocarhocyclisches Aryl, und "Aralkoxy" hat die Strukturformel -0-rtleäeres Alkylmönocarbocyclisches Aryl,

- \ Der Begriff mönocarbocyclisches Aryl bedeutet einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der durch einen oder mehrere Substituenten,wie Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, einen niederen Alkyl-, Hydroxy-, Carbonyl-, niederen Alkoxy- oder Trifluormethylrest» ,substituiert ist* Die niederen Alkyl- und niederen Alköxyreste können bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten, und jeder iRionocarbocyclische Ärylrest, einschließlich der erwähnten Substituenten, kann von 6 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten·

Wenn der monocyellseheArylrest durch mehr als einen der vorstehend genannten Substituenten substituiert ist, kann der "Substituent gleich oder verschieden sein und kann jede der verfügbaren Stellungen im Phenylring einnehmen*

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Wenn der Substituent ein niederer Alkylrest ist, kann er gerade oder- verzweigt sein und kann von einem bis zu ungefähr einschließlich 3 Kohlenstoffatome enthalten.

So kann, wenn R ein monocarbocyclischer Arylrest ist, dieser ein organischer Rest sein, wie z.B. Phenyl oder ein durch einen oder mehrere Substituenten wie z.B. Fluor, Chlor, B Brom, Methyl, Isopropyl, Hydroxyl, Carbonyl, Methoxy, Propoxy oder Tri fluorine thy I substituierter Phenylrest. Die höchste Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in jedem monocarbocyclischen Arylrest, einschließlich aller Substituenten, ist 15.

Unter den geeigneten Aminoresten, die mit dem Symbol R"¹ ausgedrückt sind, befinden sich primäre, sekundäre und tertiäre Aminoreste, wie z.B. unsubstituierte Amino-(-NH₂), Alkylamino-, Dialkylamino-, Phenylamino-, Diphenylamine-, (Hydroxyalkyl)-amino-, Di-(hydroxyalkyl)-amino-, Alkyl-(hydroxyalkyl)-amino-, Alkynylamino-, monocarbocyclische Aryl-(alkyl)-amino-, monocarbocyclische Aryl-(alkanoyl)-amino- oder Aroyl-(alkyl)-aminoreste, wobei der Alkyl-«bzw. Alkynylsubstituent ein niederes Alkyl bzw. Alkynyl bedeutet.

Die Erfindung umfaßt ferner auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der vorstehend definierten Basen, die mit Hilfe von ungiftigen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Salze dieser Art sind leicht nach bekannten Methoden .herzustellen.

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¥enn die erfindüngsgemäß erhältlichen Verbindungen als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen, öder für irgendeinen anderen nicht-pharmazeütisöhen:Zweck verwendet werden sollen, istdie Giftigkeit Oder Ungiftig-

" keit des Salzes ohne Bedeutung. ; ;.

Wenn die Verbindungen Jedoch für; pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, benutzt man sie am besten in der Form von ungiftigen Säureadditionssalzen oder quaternären

■ Ammoniumsalzen. Die Erfindung umfaßt fflie Herstellung sowohl von- giftigen als auch von ungiftigen Salzen. Die Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Siäureadditionssalze benutzt werden können,, sind solche^ die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anione:relativ harmlos für den Tierkörper sind^ wenn dem Tier therapeutische Dosen der Salze zugeführt werden, so-daß die wertvollen physiologischen Eigenschaften, die den freien Basen eigen sind, nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind,

"aufgehoben werden. ~ ; ; - ; .. ['._-■■

Die Base wird mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt, wonach das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder aber man setzt die Base mit einem Überschuß der Säure in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B.

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Äthyläther oder Is op-ropy lather,um, wobei sich das gewünschte Salz sogleich abscheidet. ■

Beispiele solcher organischen Salze sind die mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoin-(pamoic)_s Bernstein-, Methansulf on-, Essig-,, Propion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Apfel-, Citracon-, Itacon-, fiexam- (hexamic-), p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Stearinsäure und ähnlichen Säuren hergestellten Salze.

Beispiele anorganischer Salze sind die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefei-, -SuIfamin(sulfamic-), Phosphor- und Salpetersäure herstellbaren Salze. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer ungiftiger quaternärer Ammoniumsalze der vorstehend genannten Basen.

Die quaternären Ammoniumsalze werden leicht dadurch erhalten, daß man die jeweilige freie Base mit der entsprechenden salzbildenden Substanz behandelt; salzbildende Substanzen dieser Art sind z.B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Methylsulfat, Äthylchlorid,- Athylbromid, Sthyljodid, n-Propylchlorid, n-Propylbromid, n-Propyljodid, Isobutyljodid, sec-Butyibromid, n-Amylchlorid, n-Ämylbromid, n-Amyljodid, Isoamylchlorid, n-Hexy!chlorid, n-Hexylbromid, n-Hexyljodid oder ähnliche quaternäre Salze bildende Substanzen. Es werden hierbei allgemein bekannte Methoden verwendet.

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Wie ersichtlich, können bestimmte gemäß der Erfindung erhältlicher Verbindungen als optische Isomere vorliegen. Die Bedeutung der hier genannten allgemeinen Strukturformeln schließt alle Isomere ein sowohl die isolierten d- oder i-Isomere als auch die dl-Mischungen solcher Isomere.

Im allgemeinen werden die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen aus leicht erhältlichen ausgewählten Indolen, oder aus Indolen, die nach der Fischer-Indolsynthese erhalten worden sind, hergestellt.

Die Indole werden mit Oxalylchlorld bei 0° - 25° C nach usF Methode von Speeter und Anthony, J. Am. Chem. Soc., 76; 6208-6210(195*0 in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wie z.B. Äther oder Dloxan umgesetzt, wobei Indol-3-glyoxyloylchlorid erhalten wird. Als Lösungsmittel wird Äther bevorzugt. . ;

Das so hergestellte Indol-3-glyoxyloylchlörid wird spdann mit einem 3-mono- oder 3-di-substiulerten Aminopyrrolidin in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Benzol^-Chloroform, Dioacan, Toluol oder Acetonitril, welches selbst nicht an der Reaktion teilnimmt;, jedoch ein Reaktionsmedium schafft, umgesetzt. Ein Säureacceptor, der ein Überschuß der reagierenden Pyjirrolidinverbindung, e;in tertiäres Amin oder ein alkalisches Metallsalz: einer schwachen Säure ist, kann verwendet

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werden, wobei ein alkalisches Metallsalz einer schwachen Säure, wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat' od.dgl. als Säureacceptor bevorzugt ist.

Es wurde gefunden, daß Indol-3-glyoxyloylchlorid nicht leicht mit V/asser bei oder ungefähr bei Raumtemperatur hydrolysiert, daher ist es möglich, die Reaktion zwischen einem Indol-3-glyoxyloylchlorid und einem 3-mono- oder 3-di-substituierten Aminopyrrolidin in vorteilhafter V/eise nach einer alternativen Methode in einer Mischung von Chloroform und V/asser auszuführen.

Diese Methode ist besondere vorteilhaft, wenn ein alkalisches Metallsalz einer schwachen Säure als Säureacceptor verwendet wird.

Der Zweck-des Säureacceptors ifet es, das Wasserstoffhalogenid aufzunehmen, welches während der Reaktion abgespalten wird. Die Reaktion wird zweckmäßig bei oder ungefähr bei Raumtemperatur, innerhalb von etwa 3-5 Stunden ausgeführt. Kürzere oder längere Reaktionszeiten sind ebenfalls möglich.

Das Produkt l-(Indol-3-ylglyoxyloyl) ^-substituiertes Pyrrolidin wird durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, Trennung der organischen von der wäßrigen Phase und Trocknen und Einengen der organischen Schicht isoliert.

Die Rohprodukte werden vorteilhafterweise durch Umkristallisieren aus einen geeigneten Lösungsmittel, Chromatographie

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oder Bildung eines leicht kristallisierenden organischen . oder anorganischen Salzes gereinigt.

^; Die Reduktion der l-(Indoi-3-ylglyoxyloyl)-3-substituierten Pyrrolidine zu den neuen gemäß der Erfindung erhältlichen 3-Z2-(3-mono-substituierten Aminopyrrölldinyi)räthyl7-indolen und 3-Z"2-(3-dI-substituierten Aminopyrrölidinyl)äthyl7-indo~ len wird durch Metallhydridreduktion in wasserfreiem Tetrahydrofuran ausgeführt. Die zu reduzierende Verbindung, wird im Tetrahydrofuran gelöst oder suspendiert und tropfenweise "-v in einer Stickstoffathmosphäre unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in dem zuvor erwähnten organischen Lösungsmittel gegeben. Nachdem die Reaktionsmischung unter Rühren genügend lange, z.B. etwa 2 - 5 Stunden, unter Rückfluß.gekocht worden ist, wird die Reaktionsmischung nach bekannten Methoden aufgearbeitet. Die Indole können durch Vakuumdestillation, Chromatographie oder Auskristallisieren ihrer organische^ oder anorganischen Salze gereinigt werden.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden substituierte Indöl*-3-essigsäuren nach der Pischer-Indolsynthese aus entsprechend substituierten Hydrazonen hergestellt. Die so hergestellten substituierten Indol-3~essig_Säuren· werden mit Metallhydriden zu den entsprechenden substituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)indolen reduziert, ■: , .

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BAD ORIGINAL

_ in _

Die Umsetzung der letztgenannten Verbindungen mit einem Thionylhalogenid ergibt ein substituiertes 2-(2-Haloäthyl)indol, wobei die gasartigen Nebenprodukte Schwefeldioxyd und Chlorwasserstoff aus dem Reaktionssystem durch Anwendung eines schwachen Vakuums oder Abtreiben der gasartigen Nebenprodukte aus dem Reaktionssyster. mit Hilfe eines inerten Gases, wie z.B. Stickstoff, entfernt werden.

Durch die Behandlung der so erhaltenen substituierten 3-(2-Halogenäthyl) indole mit einem ausgev/ählten 3-mono- oder einem 3-di-substituierten Aminopyrrolidin in Gegenwart eines geeigneten Säureacceptors, der ein Überschuß der Pyrrolidinverbindung, ein tertiftres Amin oder ein alkalisches Metallsalz einer schwachen Säure sein kann, werden die gewünschten 3-/"2-(3-disubstituierten Aminopyrrolidinyl)äthyl7-indole erhalten.

HERSTELLUNG DER ZWISCHENPRODUKTE

!-(Indol-S-ylKlyoxyloylQ-^-N-methylanilinopyrrolidin

Zu einer gerührten Suspension von 11,4 g (0,055 Mol) Indol-3-glyoxyloylchlorid in 200 ml trockenem Benzol wurde in einer Stickstoffat)imosphäre tropfenweise eine Lösung von 9,¹Ig (0,053 Mol) 3-N-Methylanilinopyrrolidin in 100 ml trockenem Benzol zugegeben. Eine cremefarbige feste Masse .

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bad original:⁵

ID -

schied sich von der Reaktionsmischung ab. Nachdem die Mischung unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht worden war, wurde sie abgekühlt, das Benzol dekantiert und der feste Rückstand wurde mit einer Mischung aus Chloroform und 25 friger Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wurde, über Magnesiumsulfat getrocknet, und die trockene Lösung wurde zu einem öl eingeengt* Dieses Öl wurde in Alkohol gelöst und die alkoholische Lösung wurde mit Wasser behandelt, wobei l*i g"(76$ des Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 1P9 - 191 C erhallten wurden. Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol ergab die reine Substanz, die bei 191 - 193° C schmolz.

l-A5.6-Dlmethoxylndol·-^3-yl)glyoxyloyl7-3^^N-meth.vlanllinpyrro^" lidln ·

Eine gerührte Suspension von 8 g (0,03 Hol) 5,6-Dlmethoxylndol-3-glyoxyloylchlorid und 10 g Natriumcarbonat in 100 ml trockenem Benzol wurde durch tropfenweisen Zusatz : in einer StickstoffatKmosphäre mit einer Lösung von 5,3 g (O,O3 Hol) 3-N-Methylaniiinopyrrolidin in 50 ml trockenem ' ' Benzol behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wonach die Reaktionen!sehung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 50 ml Wasser gegeben, die Mischung wurde eine Stünde lang gerührt,

9 0 988 7/1685 BAD ORJGfMAL

die Schichten wurden getrennt und die Benzolphase dann zu einem dunklen öl eingeengt. Dieses öl wurde, unter Verwendung von . 300 g Florisil (Siebgröße 60-100) chromatographiert, wobei die Säule mit Benzol, das steigende Mengen· von Aceton enthielt, eluiert wurde. Es wurde ein reines Produkt eluiert, wenn das Benzol 20 % Aceton enthielt, mit einer Ausbeute von 8 g l-£i5,6-Dlmethoxyindol-3-yl)glyoxyloyl7-3-N-methylanillnopyrrolidin.

l~(Indol^3-yigflyoxyloyl)-3-anilinopyrrolldin

Einer lebhaft gerührten heterogenen Mischung von l6,2 g (0,10 Mol) 3-Anlllnopyrrolldin in 100 ml Chloroform und 20 g Kaliumcarbonat in iOO ml Wasser wurden bei Raumtemperatur In Teilmengen 20 g (0,0975 Mol) Indol-3-glyoxyloylöhloria fcugesetzt* Nachdem die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden die Phasen getrennt, und die Ghloroformschiöht wurde nach Trocknen zu einem öl eingeengt, welches beim Stehen kristallisierte.

Unter Verwendung der vorstehend beschrI6benen Arbeitsweise wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:'*"

1- (IndQl~3-glyoxyloyl) -3-toutylaaiiiiopyrrolidin

lidin

87/t6'8

BAD

i-r(2-Methylindol-3-yl)glyoxyloyl/-3-N-äthylanilinopyrrolIäin

din . . - ";■-■." =:■■■ .■'■■ -■'.-

l-£(6-Trifluormethyiindol-3ryl)glyoxyloyl7^3-phenylamlnopyrro lidin -. - ;. ■ ' - ■■: ^;- ■." ,. " }■ '■ ; -'' ' ■

pyrrolidin ..,.·..

l-ZXl-Benzyl-2-inethylindol-3-yi)glyoxyloyl7-3-N-methylanilinepyrroslidin _; ■- · - ;

■l-(Indol-3-glyoxyioyl)-3-(2-hydroxyäthylamino)pyrrolidin „V l-(Indol'-3-glyoxyloyl)-3-(2*2^l-dihydroxydiäthylamino)pyrralidin l-£( l-Äthylindol-3-

l-(lndol-3-glyoxyloyl)-3-(N^2-prGpynyalinilinO)pyrrolidin_? 1-(Indol-3-glyoxyloyl)-3-tN-o-methoxyphenylamino)pyrrolidin l-(Indol~3-glyoxyloyi)-3-(N-2-hydroxyäthyi}äthylaminqpyrrolidin

1- (Indol-3-gly oxy loyl) -3- (N-o-mei^ioxyphenyliXäthylaininopyrrolidin·:." ■' ■""■;■ ^: '-.... / / ; -^ . -_> .'- _:.. '■

1- (Indol-3-glyoxyjloyl) -3- (N-o-cari)Oxyphenyl)butylaminopyrroli-

l-/J[2-Mefeliylindol-3~yi)glyoxyl.oy^7-3-tdiphenylamittopyrrolidin 1-ZTC l-Benzoylindol-3-yl) glyoxyloy]J-3-N-niethylanilinopyrrölidin i-Zt2-Phenylindol-3-yl)glyoxyloyl_f7^3-dibütylaminopyrrolidin

Die Erfindung wird nachstehend anhand der Beispiele näher erläutert. ,-

Beispiel· . 1

3-£2-(3-N-Methyl·anl·l·lnopyrrol·idinyl)äthy:i7-indol·hexamat

Eine Suspension von 13 g (0,038 Mol·) l-(Indol·-3-ylglyoxyl·oyl·)-3-N-methyl·anil·inopyrrol·idin in 100 ml· Tetrahydrofuran wurde in einer Stickstoffatmoshhäre tropfenweiee und unter Rühren einer Suspension von 7,6 g (0,20 Mol·) Lithiumaiuminiumhydrid in 100 ml· Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden unter Ruckfiufi gekocht, abgeküßt und mit genügend Wasser behandeit, um den Überschuß an Lithiumaiuminiumhydrid zu neutraiisieren. Das ausgefa^ene A^miniumhydroxyd vmrde abfiitriert und gründiich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Firtrat wurde eingeengt, wobei 12 g der freien rohen Base erhärten wurden. Von der freien Base wurden 11,5 g,(0,036 Mol·) in 50 ml· heißem Isopropanol· gelöst, und dieser Lösung wurde eine Lösung von 6,*ί g (0,036 Mol·) Hexaminsäure (hexamic acid) in 50 ml· heißem Isopropanol· zugesetzt. Diese Mischung wurde einige Minuten erhitzt, mit Isopropyläther behandelt und abgekühlt. Das so erhabene öl· biidete beim Stehen iangsam Kristal·l·e. Ausbeute 6 g Sal·z mit einem Schmeizpunkt, von IO5 - 108° C. Die Mutteriösung wurde zu einem öl· eingeengt, mit verdünntem Natriumhydroxyd neutralisiert, und die freie Base wurde mit Chloroform extrahiert.

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BAD OFiJGfNAt

620225

Die freie Base wurde dann destilliert« wobei 3,85 g Material mit einem Siedepunkt von 225 - 235° 0 bei einem Druck von 0,01 mm Hg erhalten wurden» Die destillierte freie Base wurde mit Hexamlnsäure (hexamie-acid), behandelt« wobei ein Ithylacetat-Methanol-Gemisch als Lösungsmittel verwendet wurde. Nach Abtreiben des Methanols bildete sich ein Öl, !welches beim Stehen kristallisierte und weitere 5,8 g Salz mit einem Schmelzpunkt von 12*! - 128^Ö C ergab. Identische infrarote Spektren (Chloroform) zeigten^ daß die beiden Produkte mit verschiedenen Schmelzpunkten polvmorphe Substanzen waren. Beide Produkte wurden jödes für sich aus einem Isopropanol-Isopropyiather-Geraisch umkristallisiert iind ergaben $:_B7 g ($H %%_ eines ein- « zigen Produkts xait dem jSeiimelzpunkt 12*5 - _$ZB° :0._e

Analyse? Cg-H^öKijOJS C H N "-.-'■ berechneti/-; - SS₉O^-S TJ&".^:. ^:rlM_sZh ^: ' ' ' ' . ;

Eim-

BAD

- ao -

hydrofuran wurde tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren einer Suspension von 8,6 g (0,23 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung 3»5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und vorsichtig in eine große Menge Wasser gegossen. Die Mischung wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengung der trockenen organischen Lösung an einem Rotations-Verdampfungsapparat ergab ein öl, das aus einem A-lkohol-Wasser-Gemisch umkristallisiert wurde. Ausbeute 8,5 g (65 %). Schmelzpunkt 130 - 132° C. Umkristallisieren einer Probe aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch erhöhte den Schmelzpunkt auf 131-133° C.

Analyse:	C22H27N3 C	H N
	berechnet; 79,24	8,16 12,60
	gefunden: 79,59	8,22 13,04
	Beispiel 3	4
5.6-Dimethe	>xy-3-Ä- (3-N-methylanilinooyrrolldinyl)äthyi7-lndol

Eine Suspension von 8 g (0,02 Mol) 1-A5,6-Dimethoxyindol-3'yl)glyoxyloyi7-3-N-methylanilinopyrrolidln in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren einer Suspension

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BAD ORiGfMAt

von 3,8 g (0*10 MbI) Itithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt» Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung in- einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht8 abgekühlt₉ und der Überschuß an Hydrid wurde vorsichtig mit Wasser.zerstört β Das ausgefallene Alumlniumhydroxyd viurde ab filtriert ηηά gründlich ■ mit mehreren .Teilmengen Tetrahydrofuran gewaschen,, D;l@ vereinigten Filtrate wurden im Vakuum su einem glasartigen Feststoff, der keine Kristalle bildete^- eingeengt _Q Das Material wurde in Benzol gelöst und unter Yemjknü'urcQ von BSO g Plos?isJLl CSiebgröße 60 « 10Q)"chromatographiertjj wobei siie^si; raäfc Bensol_a dann, mit Bensol^ das : λ steigende Keiig&n ÄGSfcoa enthSsii5₅ elui^rt wurde» Wenn das Bensöl 15 /I Äüeijon enthielt_a wurde ein reines Produkt erhalten₀ Ausbeute ^J-:₃5 g C60 ^)₀

Analyst C^HggEgOL -C Ή W

s '72_ΰ79 7_Λ7-Ο 11,07 If2_ok8 7_S78 11_Λ21

Beispiele 4 bis 23 - ^

Unter Anwendung der gleichen Arbeitsx^eise wie in Beispiel 1 beschrieben₀ werden die folgenden Verbindungen aus den Jeweiligen Äusgangsmaterialian hergestellt, die unter der Überschrift "Arbeitsweisen⁵⁵ genannt sind,

■ .;.. 909-8-87/1-.$αέ ^;■..■:■■.," - . - ^:":-^i '

3-£2-(3-N-Plieriylaminopyrrolidinyl)atIiyi7-indol

3-Z2-C3-K-ButylaminopyiTolidinyl>ätbyl7-indol 5-Hydroxy-3-/'2-(3-N-inethylanilinopyrroXidinyl>äthyl7-Indol

^-/^- ( 3-N-methylanilinopyrrolidinyl)äfchy}7-indQl -3*^2-(3*N-äthyianilinopyrrolidinyl)äthy|7-indol 7-DiciiXoir-3»4S« C 3-N-äthylanilinopyrrolidinyl) a*thy£7-indol

2 _e? -Biwefclsy l

. ■ inäol ■-■ - '; ,."".■ ■"""■ "■.-_

3 · C 3-£5» C 2-Hy diposy"ät hy ΙεϊβΙιιο) pyrrolidlny 17 äthy¹I):-indol

3- C 2- /"3*41- C 2-Propy»grianl lino) ^yrrqlidinj^ljSt hy 1) -indol 3- C 2-/3- (©-Me thosyplieny !amino 3 pyrr olidiny i? äthy 1) -indol

3- (2-£3-N- ( o-Methoxypfcenyl) äthy laminopyrrolidiny l7äthy 1) -indol 3- C 2-/3-N- C o-Carb oxypheny 1) but y Iariinopyrrolidinyl7 ät hy 1) -indol 3-Methyl-3-/2- (3-diphenylaminopyrrolidiny 1) SthylJ?indol und 2-Phenyl-3'- LZ- (3-dibutylaminopyrrolidinyl) äthyU -indol

- Die Acylierung der reduzierten Verbindungen wird mit HMLfe geeigneter Materialien wie z»B. Acylhalogeniden, Aroyl-

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BADORIOJMAi

halogeniden und Anhydriden nach bekannten Methoden erreicht. Die durch Acylierung hergestellten Verbindiungeh sind

3-£2-(3-N-Acetylanilinopyrrolidinyl)äthy]7-indoi 3-ß-(3-N-Propionylanilinopyrrolidlji;yl)gthyi7-indöl i-Acetyl-3-ß-(3-N-methylanilinopyrrolidinyl)äthyi7-inaol l-Benzoyl-3-^-(3-II-methylaniiinopyrrolidinjrl)äthyl₁7-indol, und 3-^'2-(3-N-Benzoylbutylaminopyrrolidinyl)äthy3|_i7-indol.

Pharmäkologische Üntersachung - '

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden auf ihre Wirkung gegen Parkinsons-Krankheit untersucht, und es wurde gefunden, daß diese Verbindungen wirksam sind in der Behebung des hervorstechenden Symptomkomplexes, wie Zittern, fehlender motorischer Koordination, Tränenfluß oder Katatonie. Patienten mit Parkinson-KrankhMt scheiden 'l-TIethoxyphenäthyl- amin aus, was darauf hindeutet, daß der Krankheitszustand[mit einer Anomalie des normalenProzeßes in Verbindung steht, durch welchen gewisse biogene Amine methyliert werden. Das Injizieren von Versuchstieren mit ή-MethoxypbJäthylämin verursacht Parkinson-Syndrom*

Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde dadurch

"bestimmt, daß Jede dieser Verbindungen Gruppen von Je 5 Mäusen

■■".--:..■. ^;- " '■- ' "-.- "^{: ;} ■■". ^:~ ■■"...-.■" en "■' injiziert wurde. Nach einer Stunde wurde if-Mfethoxyphläthylamin

den Tieren in das Perltoheium injiziert. Die Mäuse wurden

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SÄDORlÖiNAt.

-.24 -

auf Symptome von Parkinson-Krankheit beobachtet, und die Wirksamkeit einer Droge wurde auf Grund der völligen Verhinderung von Zittern, fehlender motorischer Koordination, Tränenfluß und Katatonie bestimmt. Die EDc₀ einer jeden Verbindung wurde dadurch bestimmt, daß eine angemessene Anzahl von Dosen Injiziert wurde, wonach die Ergebnisse mit der Probit-Analyse nach der J. T. Litchfleld und P. Wilcoxon Methode, J. Pharm. and Exptl. Therap., £6:99 (19*19) ausgewertet wurden.

. Der hohe Wirkungsgrad der gemäß der Erfindung erhältlichen Wirkstoffe bei Versuchen mit niederen Tierarten deutet

auf deren Brauchbarkeit aufgrund ihrer wertvollen Wirkung in Menschen und niederen Tierarten hin. Die klinische Auswertung bei Menschen ist noch nicht beendet.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff wenigstens eine der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zusammen mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz oder" einem indifferenten Bestandteil (Excipiens) enthalten. Die Verbindungen können so angesetzt werden, daß sie für perorale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. So können z.B. Präparate für die perorale Verabreichung fest oder flüssig sein und können Kapseln, Tabletten, Dragees oder Suspensionen sein. Präparate dieser Art enthalten Trägersubstanzen, die vörteilhafterweise in der pharmazeutischen Indu-

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BAD0RI6SNAL

- 25 - ■■■. -;■■ ..■■-

strie benutzt werden. Dementsprechend sind die folgenden Substanzen geeignete Tablettiermateriäiien: Milchzucker, Kartoffelstärke und Maisstärke, Talkum, Gelatine,"Stearin- und Kieselsäure, Magneslumstearat und Polyvinylpyrrolidon. ,

Für die parenterale Verabreichung können .trägersubstanz oder Exciplens eine sterile für parenterale Veifwendung geeignete Flüssigkeit sein, wie z.B. Wasser oder ein parenteral annehmbares öl, wie z.B. Arachis- oder Erdnußöl,- abgefüllt in Ampullen. . ' * "~

Es ifet zweckmäßig, die Präparate als Doseneinheiten zu formulieren, wobei jede Einheit eine festliegende Menge des Wirkstoffs enthält. Tabletten, Dragees ₉ Kapseln und Ampullen sind Beispiele bevorzugter Doseneinheiten. Jede Doseneinheit, die für perorale Verabreichung bestimmt ist, kann 25 bis 500 mg, vorzugsweise jedoch 100 bis 250 mg des Wirkstoffs enthalten, während Doseneinheiten für intramuskuläre Verwendung 10 bis 150 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 100 mg des Wirk-

■'. ' - - ■.- - ".· · Stoffs enthalten 'können, -

Im folgenden sind Beispiele von Präparaten innerhalb der bevorzugten.Grenzen anzugeben. . ^:.-.: r ·

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BAD ORIGINAL·%^ ^

- 2b "

SYRUP Bestandteile Mengen/ 5 ecm

1. Wirkstoff 250,0000 mg

2. Glycerin 1,2500 ml

3. Sorbitlösung (70 %) 2,5000 ml

4. Natrium-Saccharin . 1,0000 mg

5. Natrium-Sucaryl 10,0000 mg

6. Methyl p-Aminobenzoat 5,0000 mg

7. Propyl-p-Aminobenzoat. 0,2500 mg

8. Curacao-Geschmack · 0,0025 ml

9. Wasser q„s. 5,0000ml

HERSTELLUNGSMETHODE

a.· Die Bestandteile 6 und 7 werden in heißen Wasser gelöst.

b. Nach Abkühlen v/ird diese Lösung mit dem Bestandteil 3 vermischt und diese Mischung solange gerührt, bis sie gleichmäßig ist.

c. Die Bestandteile 1, 2, 4, 5 und 8 werden in dieser Mischung aufgelöst, und das Rühren wird fortgesetzt, bis die Mischung" gleichmäßig ist.

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BAD ORIGINAL

- 27- ζ" ·^: :■- ' : . --■" ■ ν ."- .■■■■■

. KAPSELN

Bestandteile - .Ie Kapsel

1« Wirkstoff 125,000 mg

2» Milchzucker 146,000 ng

3* · Magneisumstearat 4,000 mg

HERSTELLUNGSHETIIODE

a. Die Bestandteile 1, 2 und 3 werden vermischt«

b. Die Mischung wird vermählen und nochmals ^durchmischt/.

c. Die yermahlene Mischung wird in harte Gelatinekapseln CNr. 1) abgefüllt.

TABLETTEN \ .^/

Bestandteile mg pro Tablette

1*' Wirkstoff - 125,0 mg

2. Malsstärke \ 20,O mg

3« Alginsäure'(Kelacid) 20,0 mg

4» Keltose ; 2OjOTng ;

5« Megnesiurastearat 1,3 mgr "-";■"-■-,,

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- 2B - ■

Die Bestandteile I₁ 2, 3 und ^ werden vermischt* Der Hisehunig aus der Stufte a'wird Wasser Iti Teilmengen zugesetzt, und nach Jeder 'Zugäbe wird gründlich umge~ Die lasserziigaben imd das Hüiiren wird solange eitait, tols die Masse eine Konsistenz erreicht hat, •weletoe die Herstelliiing eines feucihten Granulats erlaufet»

c« Die leuchte Hasse wird dadurch zu einem Granulat verarbeitet,, da© laaii sie durela eine oszillierende Granuller-TOasctiiiae mit einein Sieb <JIr· 8> treibt.

U₉ ©as feeuclite ©ranulat wird sodann 33el &f Ό ζ%Μ€>° W) in «eJjiejn Offen getrocäcnet»

e» Bas trocteene Granulat wird dann durch eine schwingende frawulljerjriaschine mit einem Sieb <Wr» 10) getrieben»

f. 33as trQ^kseme Granulat wird mit j0_s5 % Ilagneslumstearat - iglüBj-itl^feig !gemacht,.

g» Sas sleifcf^lS⁶ Granulat wird auf einer Presse zu "Tabletten

BAD

Ϊ62Ο225

LÖSUNG für intramuskuläre Injektion

Bestandteile ' je

1. Wirkstoff ;■ " ;.'"■ ν -50 mg

2. Isotonische Pufferlösung, .. "' pH-Wert 4,0 q.s. ad 2,0ml

HERSTELLUNGSMETHODE ;_;=■■ ,; ."" .. /: ■_" /.-■-

a. Der Wirkstoff wird in der Pufferlösung gelöst. .

b. Die Lösung aus der Stufe a wird "aseptisch filtriert. ^:

c. Die sterile Lösung wird aseptisch in sterile Ampulleri abgefüllt, ; : : _; - ,^:

d. Die Ampullen werden, aseptisch verschlossen> ,-

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Claims (1)

1. Pat ent anspruch

   Verfahren zur Herstellung von 3-/2-(3-Aminopyrrolidinyl)-äthyl7-indolen der allgemeinen Pormel

   - R"¹

   «^a">n—t -I L -^K (D

   in der

   R Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, niederen Alkanoyl-, Aroyl-, monocarboeyclischen Arylrest axt 6 Kohlenstoff^- , atomen im Ring, einen phenylsubstituier-ten niederen..,. _;-

   Alkyl- oder Gycloalkylrest,

   R¹ Wasserstoff, einen niederen ilkyl- oder laonocarboGycli schen Arylrest mit 6 Eohlenstoffatomen im E.ing, R¹¹ einen Halogenrest mit einem Atomgewicht unter- 30, Trifluor^methyl-, Hydroxyl-, niederen Alkyl-, niederen

   Alkoxy- oder Aralkoxyrest,

   R"¹ einen Aminorest bestehend aus einem Alkylamino—, Üal amino-, !»henylamino-, Hydröxyalkylamino-, Dihydroxyalkylamino-, Älkylhydroxyalkylamino-, Alkinylaiaino-, monocarbp cyclischem Arylalkylamino-, monooarlDOcyclischeia Arylalkanoylamino— oder Aroylalkylaminorest, wobei die Alkyl- bzw. AlkinylSu]JStituenten jeweils aus einer niederen

   909887/168S ^ ^v: /

   BAD ORiGIMAl,

   j&kyl— lazw» £MMyJ.gxm^pe Tbestsfoen, dai^tellen η eine gauze Zahl uran 1 bis 3 ist und

   Salzen' Ser Yerbiiidiing tier^allgemeinen, SOrmel ίI}, iii deiaeai Jied« a

   ar&lgrwpge liödisteas 15 ibiileiistGÖatome entgelcennzeiclmetg iiaB man ein der allgemeinen

   --^ * οι

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   iPönael - . ." - " ' ■■ ;■-"■" ■ - ■'"-■

   in dej? Ε*'* di« cifeenangegfei)ene Bedentiamjg 2iat₉ umsefezf UM das erhaltene 1^(2&di>i~3-^a^3m33r^^ allgemeämen

   mit einem Metalllixdrid zum inäol reduziert»

   BAD