DE1620054A1

DE1620054A1 - Verfahren zum Herstellen von nitrofury-l-vinylheterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: DE1620054A1
Application number: DE19631620054
Authority: DE
Inventors: Yoshiko Igarashi; Masao Ikeda; Sumie Matsuda; Koji Miura; Tomiji Oohashi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1962-10-05
Filing date: 1963-10-04
Publication date: 1970-04-30
Also published as: CH440317A; BE638220A; DE1470047A1; FR1604110A; ES292201A1; GB1065617A

Description

Beschreibung
zum Patentgesuch

des Herrn Koji MIURA, 28 Tobiume-cho, Kanazawa-shi,. Ishikawa-ken /Japan

betreffend:

"Verfahren zum Herstellen von nitrofurylvinylheterocyclischen Verbindungen"

(Ausscheidungsanmeldung aus: M 58 426 IVd/12p) (

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von neuen Chinolinderivaten, die sich durch eine überlegene bakteriostatische Wirksamkeit auszeichnen.

Durch die veröffentlichten Unterlagen der belgischen Patente 613 6CW- und 615 319 ist es bekannt, 5 - Nitrofurfural durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid mit (X,- Picolin bzw« 6 - Nitrochinaldin zu kondensieren» wobei angegeben ist, daß diese Kondensationsprodukte starke bakteriostatische Wirksamkeit besitzen. .

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer nitrofurylvinylheterocyclischer Verbindungen mit der allgemeinen Formel

O₂N-II JL ch: = oh -fV ^(I)

009818/1805 Vi // bad

worin R H oder ein CH».00 - Rest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man. 5 - Nitrofurfural mit Verbindungen der allgemeinen Formel

NH.R

wobei R die gleiche, schon angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von organischen Säuren als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durch Erhitzen auf 100-150° C, in für solche Kondensationsverfahren an sich bekannten Methoden, umsetzt und gegebenenfalls die Acylgruppen tragenden Umsetzungsprodukte nach an sich bekannten Entacylierungsmethoden durch Zugabe von Mineralsäuren hydrolysiert, gegebenenfalls die. Verbindun-. gen (I) in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt,

Wie sich aus der vorliegenden Erfindung ergibt, wurde bei der ausgedehnten Bearbeitung von Herstellungsverfahren für Verbindungen mit antibakteriellen Eigenschaften gefunden, daß die Gruppe von Verbindungen, in denen Vinylgruppen mit Nitrofuranringen verbunden sind, durch Substitution mit den genannten Chinolinresten ausgezeichnete antibakterielle Aktivität besitzen und die Wirksamkeit des bekannten 2 -Q5^l-Nitro~2-^l-£uryl)-vijQyi| -örnitro- ⁱ

ο chinolin übertreffen, - - -

JJ Die erfindungsgemässen Verbindungen, die durch die Schön

Oo genannte Formel wiedergegeben wurden, können erhaltene

vn werden durch Umsetzen von 5~nitrofurfural ait einer

Chinolinverbindung mit der stligemeirieja Formel _D

CH₃

wobei ft die gleiche, schon vorstehend'genannte Bedeutung hat»

Bas Umsetzen wird ausgeführt durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer mit Eisessig als Lösungsmittel auf 100 bis 150° C, vorzugsweise auf etwa 120° C für einige Minuten bis zu einigen Stunden· Das Verwenden eines Katalysators ist nicht immer erforderlich, aber im Falle der Benutzung ist ein neutraler Katalysator, wie Zinkchlorid, geeignet« Nach der Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und durch Zugabe zu dem Rest des Reaktionsumsatzes Natriumkarbonat zugegeben, wodurch Kristalle ausfallen, die dann mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels umkristallisiert werden·

Im Falle« daß die Methylgruppe in der vorhergehend erläuterten allgemeinen Formel

fs

CO

UR

aktiv ist, läuft die Reaktion im wesentlichen in diesem Sinne ab· Wenn die Aktivität der Methylgruppe durch eine Aminogruppe herabgesetzt ist, kann der Einfluß der Aminogruppe ausgeschaltet werden, indem man den Säuregehalt des Lösungsmittels kontrolliert· Alternativ kann man auch die Aminogruppe in der Verbindung

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erst in eine Acylaminogruppe überführen, dann kann die Verbindung mit f? - Nitrofurfural umgesetzt werden, so daß die Aktivität der Aminogruppe nicht den Reaktionsablauf stören kann. Nach Beendigung der Reaktion kann die Acylaminogruppe in dem Produkt wieder zur Aminogruppe - falls gewünscht - rückgeführt werden, durch an sich bekannte Methoden, wie Hydrolyse unter Verwendung von Salzsäure oder anderen Mineralsäuren, oder einer wässrigen Lösung alkoholischer Chlorwasserstoffsäure. Diese Umsetzung wird in einigen der noch später erscheinenden Beispiele verdeutlicht. Die Verbindungen mit Acylgruppen besitzen ebenfalls ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften.

Die Verbindungen der Formel (I) haben die Eigenschaft, gegen Infektionen von Staphylokokken, Streptokokken, Bacillus subtilis, Myobakterium tuberculosis, Eberthella Thyphosa (typoid Bacillus) etc. zu wirken.

Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung bilden leicht lösliche mineralsaure Salze, wenn eine Mineralsäurebehandlung durchgeführt wird. Sie können auch organische Salze bilden, wenn zu den organischen Lösungsmitteln der Verbindungen oder ihren mineralsauren Salzen eine organi—

-* sehe Säure, z.B. Milchsäure, Essigsäure, Glukonsäure u.

"^ dgl. zugeführt wird. Um reine Salze zu erhalten, wird das

* benutzte Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und man behandelt die ausgefallenen Kristalle mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, um überschüs-

BAD ORiQIMAL

sige Säure zu entfernen* .Palls gewünscht, wird das Produkt mit einem.organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, ^!kristallisiert, um es zu reinigen. Auch kann man die mineralsaüren Salze in Salze organischer Säuren überführen, mit Hilfe von Austauschreaktionen mit Salzen organischer Säuren, wie Natriumsalzen, Kaliumsalzen, Calciumsalzen in Wasser oder einem Alkohol*

Unter den neuen erfindungsgemässen Nitrofuranderivaten sind besonders solche organischen Salze, wie'Laktate und Azetate, nicht nur für den äusseren Gebrauch und als . Germizid oder Desinfektionsmittel, sondern auch als ein zn injizierendes Mittel brauchbar, da sie sehr leicht wasserlöslich sind* Verwendet man beispielsweise Laktate, so zeigt Tabelle 2 ihre antibakterielle Wirksamkeit und Löslichkeit in Wasser»

Tabelle

	[Löslichkeit ! in	als Vergleich: 2- C(S.¹ -nitro-2 · -f uryl) - vinylj-6-nitro-ch.inolin (gemäß belgischer Pa tentschrift 615 319)	!Antibakterielle Aktivität ^S-^/ml Minimum Wachstums- ^lemmungs-konzentration CMIC)	S, Dysen- teriae
-	Wasser	Staphylo coccus	0,39
4~ [(5 ^r-nitro-2' -f uryl) -vinylj -2-amino-chino- lin Läktat	1:100	0,098
10Ο·0

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Nur zum Zweck der Verdeutlichung wird nun die Erfindung mit Bezug auf die folgenden Beispiele erläutert, doch soll hierdurch die Erfindung keinesfalls beschränkt werden.

Beispiel 1:

Herstellung von 4- [(5^l-nitro-2^l-furyl)-vinylj^l-2-acetylamino-

chinolin

In 20 ml Eisessig werden bei erhöhter Temperatur 2,5 g 2-Acetylamino-lepedin und 1,8 g Nitrofurfural aufgelöst und fünf Stunden lang auf 120° C erhitzt. Danach wurde die Flüssigkeit abgekühlt und der so erhaltene kristalline Niederschlag umkristallisiert aus Äthanol. Die Ausbeute betrug 2,0 g an gelben, nadeiförmig spitzen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 217-218° C.

Analysenergebnis: G^„ H^ O^ N, Theoretische Werte (#): C 63,15 H 4,05 N 12,20 Gefundene Werte (#): C 63,22 H 4,15 N 12,22

Beispiel 2:
Herstellung von 4-chinolin

0,5 S 4- f(5'-nitro-2'-furyl)-viny£]-2-acetylamino-Ghinolin wurde zusammen mit 70 ml Chlorwasserstoffsäure zwei Stunden lang erhitzt. Das sich ergebende Kristallisat des Hydro chloride wird durch Filtration abgetrennt. Das Produkt ' wurde in 10#iee8 Aamoniakwe.sscr £obr?\cht und mit iithylr.eetat extrahiert. Nach Abdsstillieren des Äthylacetats wurden die:.Kristalle aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 0,2 g an lutlicii-ornngefarbenön-nadelförnig spit·· zen Kristallen mit einem Schmelzpunkt bei 228° C (Zersetzungspunkt) 009818/1805

BAD

Analysenergebnis: C^₁- H^^ Q-, N^
Theoretische Werte (#): G 64,05 H 3,94 N 14,98 Gefundene Werte (#): C 64,01 H 4,11 N 14,81

Beispiel 3:

Herstellung von 4-[^5^l-nitro-2^l-furyl)-vinylj-2-amino-

chinolin-l.actat '

0,5 g 4-[(5^l-nitro-2^l-furyl)-vinyl]-2-amino-chinolin wurde in warmem Äthanol aufgelöst. Es wurde die äquivalente Menge normaler Milchsäure hinzugefügt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum, abdestilliert, die überschüssige Säure wurde mit Äther ausgewaschen. Man erhält 0,5 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei
195-196° C.

Analysenergebnis: C^q H₁„ Og N,
Theoretische Werte (#): C 58,22 H 4,61 N 11,32 Gefundene Werte (ti): C 58,33 H 4,?2 N 11,40

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Claims

Patentanspruch;

Verfahren zum Herstellen von bakterizid wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel

NH,R

O₂N

wobei R H oder ein CIU.GO-Rest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitrofurfural mit Verbindungen der allgemeinen Formel

wobei R die gleiche, schon angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von organischen Säuron als !lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durch Erhitzen auf 100-150° C, in für solche Kondensationsverfahren an sich bekannten Methoden, umsetzt und gegebenenfalls die Acylgruppen tragenden Umsetzungsprodukte nach an sich bekannten Entacylierungsmethoden durch Zugabe von Mineralsäuren hydrolisiert, gegebenenfalls die Verbindungen (I) in an sich bekannter Weise in ihre ..Salze überführt·

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