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Verfahren zum Herstellen von 5-Nitrofuryl- (2)-vinyl-Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrofuryl- (2)-vinyl-Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin R das Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, und deren Salzen, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Nitrofurfural mit einem Pyrimidinderivat
der allgemeinen Formel
in Gegenwart von Eisessig als Lösungsmittel bei 100 bis 150°C umsetzt, aus einer
allenfalls erhaltenen Verbindung, worin R eine Acetylgruppe ist, die Acetylgruppe
gegebenenfalls abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer Säure in
ihr Salz überführt.
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Durch die veröffentlichten Unterlagen der belgischen Patente 613
604 und 615 319 ist es bekannt, 5-Nitrofurfural durch Erhitzen in Gegenwart von
Essigsäureanhydrid mit a-Picolin bzw. 6-Nitrochinaldin zu kondensieren, wobei angegeben
ist, daß diese Kondensationsprodukte starke bakteriostatische Wirksamkeit besitzen.
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Die Umsetzung gemäß der Erfindung erfolgt durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer
mit Eisessig als Lösungsmittel auf die oben angegebene Temperatur, vorzugsweise
auf etwa 120°C für einige Minuten bis zu einigen Stunden. Es ist nicht immer erforderlich,
einen Katalysator zu verwenden, man kann jedoch einen neutralen Katalysator, wie
Zinkchlorid, einsetzen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert
und zu dem Rest des Reaktionsansatzes Natriumkarbonat zugegeben, wodurch Kristalle
ausfallen, die dann mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels umkristallisiert
werden.
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Die hydrolytische Abspaltung der Acylgruppe erfolgt durch an sich
bekannte Methoden, wie Hydrolyse, unter Verwendung von Salzsäure oder anderen Mineralsäuren
oder einer wäßrigen Lösung alkoholischen Chlorwasserstoffs.
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Die freien Verfahrensprodukte bilden leichtlösliche mineralsaure
Salze. Sie können auch organische
Salze bilden, wenn zu ihrer Lösung in organischen
Lösungsmitteln oder zur Lösung ihrer mineralsauren Salze eine organische Säure,
z. B. Milchsäure, Essigsäure, Glukonsäure, zugeführt wird. Um reine Salze zu erhalten,
wird das benutzte Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und die ausgefallenen
Kristalle werden mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, gewaschen,
um überschüssige Säure zu entfernen. Falls gewünscht, wird das Produkt in einem
organischen Lösungsmittel, wie Athanol, umkristallisiert, um es zu reinigen. Auch
kann man die mineralsauren Salze in Salze organischer Säuren überführen durch doppelte
Umsetzung mit Salzen organischer Säuren, wie Natriumsalzen, Kaliumsalzen, Calciumsalzen
in Wasser oder einem Alkohol.
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Die Verfahrensprodukte wirken gegen Infektion z. B. mit Staphylokokken,
Streptokokken, Bacillus subtilis, Myobakterium tuberculosis, Eberthella typhosa.
Besonders die Laktate und Acetate sind nicht nur für den äußeren Gebrauch und als
Germicide oder Desinfektionsmittel, sondern auch als zu injizierende Mittel brauchbar,
da sie sehr leicht wasserlöslich sind.
| Antibakterielle Aktivität mcg/ml |
| Schmelzpunkt |
| Strepto- |
| Verbindungen (°C) Staphylo- DL50 |
| coccus Escheri- Shigella Bacillus |
| unter Zersetzung coccus |
| haemo- chia Coli flexineri subtilis |
| aureus |
| lytions (mg/kg) |
| 2-Amino-6-{ß-[5-nitroforyl-(2)]-vinyl}- |
| pyrimidin....................... 198 3, 13 1, 56 0, 195 0,
39 0, 024 2000 |
| 2-Acetamino-6-{ß-[5-nitrofuryl-(2)]- |
| 272 272 1, 56 1, 56 1, 56 1, 56 0, 049 > 2500 |
| 2-fp- [5-Nitrofuryl- (2)]-vinyl}-pyridin 50, 0 3, 13 0, 195
0, 78 0, 049 1500 |
| 6-Nitro-2-{ß-[5-nitrofuryl-(2)]-vinyl}- |
| chinolin........................ 50 100 100 100 0, 39 1000 |
Wie die Tabelle zeigt, besitzen die beiden Verfahrensprodukte eine überlegene antibakterielle
Aktivität gegenüber den bekannten Vergleichssubstanzen.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert : B e
i s p i e l 1 In 15 cm3 Eisessig werden 2, 1 g 2-Amino-6-methylpyrimidin (Schmelzpunkt
159 bis 160° C) und 2, 6 g 5-Nitrofurfural aufgelöst und 4 Stunden bei etwa 120°
C erhitzt. Die Lösung wechselt ihre Farbe von Gelb nach Rötlichbraun, und unlösliche
Substanz scheidet sich ab. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wird der Niederschlag zweimal heiB mit 30 cm3 n-Salzsäure extrahiert und das
Filtrat mit Natriumkarbonat leicht alkalisch eingestellt. Der gelblichbraune Niederschlag
wird abgetrennt, wonach gelbe, nadelförmig spitze Kristalle (Schmelzpunkt 197 bis
198°C) nach Umkristallisieren aus Athylacetat oder Athanol erhalten werden. Die
Ausbeute an 2-Amino-6-{ß-[5-nitrofuryl-(2)]-vinyl}-pyrimidin beträgt 0, 7 g.
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Analysenergebnis : C1oH803N4.
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Theoretische Werte C 51, 72, H 3, 47, N 24,13% ; gefundene Werte
C 51, 94, H 3, 62, N 24, 31%.
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Beispiel 2 In 50 cm3 Eisessig werden 1, 7 g 2-Acetylamino-6-methylpyrimidin
(Schmelzpunkt 148 bis 149° C) und 3, 2 g 5-Nitrofurfural aufgelöst und 1 Stunde
lang erhitzt. Nach dem Abkühlen scheiden sich Kristalle ab, die durch Abfiltrieren
gewonnen werden.
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Es wird umkristallisiert in Dioxan, wodurch gelbe, pulverförmige Kristalle
von 2-Acetamino-6-{ß-[5-nitrofuryl- (2)]-vinyl}-pyrimidin mit einer hohen Ausbeute
erhalten werden, die einen Schmelzpunkt von 270 bis 272° C (Zersetzungspunkt) besitzen.
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Analysenergebnis : Theoretische Werte C 52,55, H 3,68, N 20,43%; gefundene
Werte C 52,76, H 3,82, N 20,19%.
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2 g des vorstehend genannten Produktes werden in 100 ml 99°/Oigem
Äthanol und 50 cm3 konzentrierter Salzsäure aufgelöst und 20 Minuten lang zur Entacetylierung
erhitzt. Nachdem der Reaktionsansatz abgekühlt ist, werden die abgeschiedenen Kristalle
durch Abfiltrieren abgetrennt, die eine gelblichorange
Farbe besitzen. Es handelt
sich um das Hydrochlorid von 2-Amino-6-{ß- [5-nitrofuryl-(2)]-vinyl}-pyrimidin,
das aus Athanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 226° C hat. Dieses Hydrochlorid
wird in Wasser gelöst, konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung zugefügt, bis die Lösung
alkalisch ist, wodurch das Salz in die freie Base überführt wird. Diese wird mit
Äthylacetat extrahiert, der Extrakt entwässert und das Lösungsmittel abdestilliert,
um gelbe, nadelförmige spitze Kristalle von 2-Amino-6- {ß- [5-nitrofurfuryl- (2)]-vinyl}-pyrimidin
mit dem Schmelzpunkt 198°C (Zersetzungspunkt) zu erhalten.
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Analysenergebnis : Theoretische Werte C 51, 72, H 3, 47, N 24, 13%
; gefundene Werte C 51, 56, H 3, 56, N 23, 99%.