DE1620031C2 - Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind

[1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyI-5-methoxyindolyI-(3)]- '⁵ a-propionsäure,

[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindoIyl-(3)]-essigsäure,

[l-p-Methylthiobenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)]-a-propionsäure.

Diese Verbindungen wirken entzündungshemmend und antipyretisch.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man herstellen, indem man ein entsprechend substituiertes Phenylhydrazin mit einem tert-Butylester einer Säure der Formel

CH3COCH2CH2COOH
CH₃COCh₂CH(CH₃)COOH

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zum in 1-Stellung unsubstituierten Indolyl-(3)-carbonsäure-tert-butylester cyclisiert, diesen dann mit Alkalihydrid in das Alkalisalz überführt, das durch Umsetzen mit einem Halogenid oder Phenol- oder Thiophenolester der entsprechenden Carbonsäure zu dem in 1-Stellung acylierten Ester umgewandelt wird. Die vorsichtige Entesterung kann man dann durchführen, indem man den hergestellten tertiären Butylester bei Temperaturen von mindestens 210° C oder bei Temperaturen von 25 bis 110° C in Gegenwart von Säure als Katalysator erhitz".

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird hier nicht beansprucht.

Die erfindungsgemäßen Indolyl-(3)-carbonsäuren wirken stark entzündungshemmend und verhüten oder inhibieren die Bildung von Granulationsgewebe. Sie können vorteilhaft für die Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit antiinflammatorischen Mitteln ansprechen, verwendet werden. Außerdem wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen antipyretisch. Für diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise oral verabreicht. Es sind zur Kontrolle arthritischer Zustände Dosierungen von 1,0 bis 2000mg je Tag in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindungen und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.

Nach Vergleichsversuchen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer antiinflammatorischen Wirksamkeit dem l,2-DiphenyI-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin »Butazolidin« überlegen. Die Testmethode zur Prüfung der Wirkung bei Entzündungen ist ein Granulom-Hemmtest.

Dieser Test ist eine Abänderung des in Experientia, Bd. 6 (1950), S. 469, beschriebenen Versuchs. Er besteht im wesentlichen in der subkutanen Implantation von sterilen Wattekügelchen in Ratten, Entfernung der Kügelchen nach 7 Tagen (Körpertest) oder 5 Tagen (lokaler Test) und Ermittlung der Gewichtszunahme im Trockengewicht jedes Kügelchens. Die Anfangsgewichte der Kügelchen schwanken von einem Experiment zum anderen, jedoch innerhalb eines jeden Experiments lagen alle Werte innerhalb einer Toleranz von +1 mg. In jedes Versuchstier wurden zwei Kügelchen eingesetzt, jeweils eines auf jeder Seite des Unterleibs. Wenn die lokale Wirkung eines Wirkstoffs geprüft werden sollte, wurde dieser auf das eine Kügelchen mit einem ein Netzmittel enthaltenden Träger aufgebracht, während auf dem anderen Kügelchen nur Trägersubstanz verwendet wurde, so daß für jedes Tier ein eigener Kontrollversuch feststand. Für den Körpertest bildete das durchschnittliche Granulom-Trockengewicht für die beiden Kügelchen in jedem Versuchstier den jeweiligen Meßwert. Die Drogen wurden täglich einmal oral durch Magensonde verabreicht. Es wurde die Menge (mg/kg) des zu prüfenden Wirkstoffs einerseits und von l,2-DiphenyI-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin andererseits ermittelt, die jeweils die gleiche prozentuale Hemmwirkung der Granulombildung ergab. Dabei wurde jeder erfindungsgemäße Wirkstoff in vier verschiedenen Dosierungen, nämlich 0,06,0,18, 0,54 und 1,62 mg/kg geprüft. Es zeigte sich, daß man stets die 50-bis lOOfache Gewichtsmenge an der Vergleichssubstanz nehmen mußte, um die gleiche Hemmwirkung wie mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen zu erzielen, die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffe also 50- bis 1 OOfach größer ist.

Versuchs- Verbindung
Nr.

F. [⁰C]

Wirksamkeit

LD50 an der
Maus oral
[mg/kg]

[l-p-Chlorbenzoyl-^-methyl-S-methoxy-indolyl-p)]-a-propionsäure

[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure

[l-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]- 175 bis 176

a-propionsäure

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin

87	bis	88	50	bis	100	170
154	bis	156	50	bis	100	50
175	bis	176	50	bis	100	120
_			1			689

Beispiel lenchlorid, welches eine katalytische Menge von 1,09 ml

........ . , , 65 Schwefelsäure enthält, 64 Stunden in einem geschlosse-

A. Lavul.nsaure-tert,butylester _{nen Gefäß stehen Djmn gießt man das R}|_aktionsge.

Man läßt ein Gemisch aus 128,7 g trockener misch in wäßriges Natriumbicarbonat bei 0 bis 5° C. Man

Lävulinsäure und 91,5g Isobutylen in 224 ml Methy- trennt die organische Phase ab, trocknet sie, konzen-

triert sie im Vakuum und unterwirft den Rückstand der Vakuumdestillation. Man erhält Lävulinsäure-tert-butylester in einer Ausbeute von 88%; Sdp.2mm 72 bis 74° C.

B. [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuretert-butylester

Man erhitzt ein Gemisch aus 11,4 g (0,1 Mol) p-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 20,0 g (0,016 Mol) Lävulinsäure-tert-butylester in 150 ml tert-Butanol 5 Stunden unter Stickstoff und unter ι ο Rückfluß und kühlt auf 25⁰C ab. Das gebildete Ammoniumchlorid (5,3 g) wird abfiltriert. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst das zurückbleibende öl in 150 ml Methylenchlorid und filtriert durch eine mit Säure gewaschene Aluminiumoxid-Kolonne. Man konzentriert die gelbgefärbte Lösung zu einem Sirup und gibt 100 ml Cyclohexan hinzu. Die Mischung altert man 1 Stunde bei 10⁰C, filtriert, wäscht mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Petroläther (1:1) und trocknet im Vakuum. Man erhält 22,3 g des tertiären Butylesters der [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)-essigsäure; F. 111 bis

C. [1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)]-essigsäure-tert.-butylester

Man kühlt eine Lösung, welche gerührt wird, von 18 g (0,065 Mol) des Esters in 450 ml trockenem Dimethylformamid auf 4°C in einem Eisbad und gibt 4,9 g (0,098 Mol, 50%ige Suspension) Natriumhydrid portionsweise hinzu. Nach 15 Minuten gibt man 15 g (0,085 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid tropfenweise innerhalb von 10 Minuten hinzu und rührt das Gemisch 9 Stunden, ohne daß man das Eisbad erneuert. Dann gießt man das Gemisch in 1 1 5%ige Essigsäure, extrahiert mit einem Gemisch aus Äther und Benzol, wäscht gründlich mit Wasser, Bicarbonat, gesättigter Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle und verdunstet den Ansatz zu einem Rückstand, welcher teilweise kristallisiert. Den Rückstand schüttelt man mit Äther, filtriert und verdunstet das Filtrat zu einem Rückstand von 17 g, welcher sich nach Kühlen über Nacht verfestigt. Das Rohprodukt erhitzt man mit 300 ml η-Hexan, kühlt auf Zimmertemperatur, dekantiert von geringen Mengen eines gummiartigen Materials ab, behandelt mit Aktivkohle, konzentriert auf 100 ml und läßt dann auskristallisieren. Das erhaltene Produkt (10 g) kristallisiert man aus 50 ml Methanol um und erhält 4,5 g eines analytisch reinen Materials, F. 103 bis 104° C.

D. [1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindoIyl-(3)]-essigsäure

Man erhitzt ein Gemisch aus 1 g des erhaltenen Esters und 0,1 g eines gepulverten porösen Tonscherbens in einem ölbad bei 210⁰C unter magnetischem Rühren etwa 2 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre. Während dieser Zeit tritt keine Verstärkung der blaßgelben Färbung auf. Nach Kühlen unter Stickstoff löst man das Produkt in Benzol und Äther, filtriert und extrahiert mit Bicarbonat. Die wäßrige Lösung wird unter Absaugen filtriert, um Äther zu entfernen, dann mit Essigsäure neutralisiert und darauf mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert. Das Rohprodukt (0,4 g, 47%) wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum bei 65° C getrocknet; F. 151° C.

In entsprechender Weise kann man auch [1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indoIyl-(3)]-a-propionsäure und [l-p-Methylthiobenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-a-propionsäure herstellen.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. [l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-a-propionsäure.

2. [1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure »Indomethacin«.

J. [1 -p-Methylthiobenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyI-(3)]-a-propionsäure.