DE1619801A1 - Verfahren zur Gewinnung von reinen,kristallinen,optisch aktiven Isomeren aus racemischen Kristallgemischen - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR..VOLKER VOSSlUS, dYpL-ING. GERHABD COLDEWEY

Patentanwälte ] D 1 ^ O U I

8 MÖNCHEN 23 - CLEMENSSTRASSE 30 · TELEFON 345067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MÜNCHEN · TELEX 5-29686

23,

D 080 (Vo/Fi/Kä)
POS- 13119

THE KOGUCHI INSTITITEE, INC., Tokio, Japan

"Verfahren but Gewinnung von reinen, kristallinen, optisch aktiven Isomeren aus raceraieclien Kristallgemisohea"

Priorität» 26. Dezember 1966/ Ja^an, Anmelde-Hr,ί 84 451/66

Die Erfindung Detrifft ein Verfahren »ur Gewinnung von reinen« kristallinen, optisch aktiven Isomerer aus racemischtn Kristallgemischen. .

Seit vor etwa 100 Jahren Pasteur dur^h Auslesen unter den Mikroskop die Auftrennung eines raoimisohen Krietal!gemisches in die optisch aktiven Komponenten geläng (vergleiche Chera. lavi 63. 297 (1963))» konnte noch keine befriedigende Theorie Über den Zusammenhang zwischen der Konstitution eines kristallisierten racemisehen Gemisches und der Möglichkeit» es in optisch aktive Bestandteile aufzutrennen» gefunden, werden.

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Neue Unterlagen (Aif.7§f /gbs.2 Nr. t Sates des ÄnderungseM. ν. 4.9.190».

Um optisch aktiv· Kristalle aus einem r&oemieohen Gemisch mittels physico-ehemischer Methoden abzutrennen, wurde bislang das Racemat gelöst und diese Lösung mit Kristallkeimen eines, der beiden optischen Isomeren geimpft, um dieaea optische Isomert aus der Lösung selektiv sum Auekristallisieren zu bringen·

Bsi diesem Verfahren» d.h. beim Auekristallisieren eines von rj*ei optischen Isomeren aus einer Lösung des Raoemats, fällt dm· ßewünsohte Isomere, wenn man die Kristallisationsgesohwindigkeit erhöht, sehr feinkrietallin an. Diese feinkristallinen Stoffe bereiten jedoch bei der weiteren Aufarbeitung häufig Schwierigkeiten. Überdies ist bei dem gegenwärtigen Entwicklungsstand der Technik die Kristallisation immer noch als eine schwierig auszuführende Grundoperationen anzusehen» die insbesondere bei der Durchführung im technischen Maßstab nur schwer su beherrschen ist. Vor allem bei der Übertragung eines derartigen Verfahrens in einen anderen Maßstab treten häufig erhebliche Schwierigkeiten auf.

Ee bestand daher ein erhebliches Bedürfnis nach einem Verfahren, mit dessen Hilfe rasch, auf einfache Weise und gut steuerbar aus raoemieohen Gemischen reine, kristalline, optische Isomere gewonnen werden können.

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, ein solches Verfahren zu schaffen.

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Es wurde nun gefunden, dass eine Lösung^, die eines der beiden optischen Isomeren einer in zwei optisch isoneren Formen vorkommenden chemischen Verbindung enthält, allein oder in höherer Konzentration als das andere der beiden optischen Isomeren ein ausgezeichnetes selektives Lösungsmittel für das andere optische Isomere dieser Verbindung ist, das sioh mittels einer solchen optisch aktiven Lösung aus dem kristallinen Hacemat selektiv herauslösen lässt, jedoch nur dann, wenn da» kristalline Baoemat ein racemisohes Krlstalleealaoa to? btläern optischen isomeren ist, d.h., wenn es nioht aus raoemisohtn Mieehkrietalien besteht.

Gegenstand der Erfindung 1st somit ein Verfahren zur Gewinnung von reinen, kristallinen, optischen Isomeren aus rachitischen Kristallgemisehen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mau mit einer optisch aktiven Lösung desjenigen optischen Xsomeren_s das rein und kristallin gewonnen werden soll _f das ändere* nicht gewünschte optische Isomere selektiv aus dem raoemischer Kristallgemisch vollständig herauslöst und das ungelöst ge-** bllebene, gewUnsohte, reine/ kristalline, optische Isomere in an sich bekannter Welse von der dabei entstandenen racemisclien Lösung abtrennt.

Nach diesen Verfahren kann das gewünschte reine, optische Isomere In kristalliner Form fast vollständig aus dem racemischeu Kriatallgemiech gewonnen werden. Die dazu erforderliche Zeit ist sehr kurz, d.h., die Abtrennung kann in nur 60 Minuten vollständig durchgeführt werden*

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Das erfindungsgemäsB· Verfahren weist folgende Vorteile auf, die insbesondere bei der Durchführulis in groesteohnieehesi Hafistab zur.Geltung kommen:

1. Bas gewttnsohte kristalline, optieohe Zeoaere kann aus dem racemisation Kristallgemisoh mit hoher Reinheit gewonnen werden.

2· Das gewttnsohte kristalline, optische Isomere kann aus dem racemisehen Kristallgenieeh in eiaer geiHlnsohten Xristallkorngröese sehr rasch und quantitativ gewonnen werden.

3 ο Als Hebenprodukt erhalt man eine gesättigte raoemlsohe

Lösung«

4 β Auch Kristallgemisohe aus raeemisohem Stoff und einem der optischen Isomeren können getrennt und gereinigt werden.

5ο Die Auftrennung von Haoematen in die kristallinen, optischen Isomeren wird gegenüber dem bekannten Verfahren vereinfacht und lässt sieh ohne weiteres in grossteohnitehem HaSstab durchführen.

Der grueste Vorteil dee erfindungsgeBüesen Verfahrens, der insbesondere bei dessen Durohführung in technischem Maßstab zur Geltung kommt, besteht darin, dass die Ißsungsgeechwindigkeit, beispielsweise durch Buhren, erhöht werden kann, ohne dass dadurch die Eigenschaften des gewünschten Produktes, insbesondere die KorngrÖsse der Kristalle, beeinträchtigt werden.

Die Entdeckung, auf der das erfindungsgemäsee Verfahren in

erster Linie beruht,⁵ wurde gemacht, als racemisehe Kriatallge-»

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1Β19Β0Λ

mißohe von D- und Ir-Slutaminaäure bev» deren Steigen in Mutterlaugen suspendiert wuvden_r die durch Abtrenne» eine· der beiden optisohen Isomeren aus einer gesättigten Baoeaatlöeuiig nach der KristallisationsBiethode mit Hilfe iron Impfkristallen erhalten worden war an _o

Die Auswahlregel, dase das erfindungegeaäeee Verfahren nur auf Kristallgemieohe , nicht aber auf Mieohkrietalle anzuwenden ist, wurde tbtnfall· fett Vfgtuohfii sit Glutsainaäur· gtf»ndesi_t bei welchen festgestellt wurde, dass die trennung von Grlutaminsäureraoemat durch selektives Lösen eines der beiden optiBohen Isomeren mittels einer konaentrierten Lösung des anderen optischen Isomeren als Lösungsmittel nicht in jedem Fall gelingt.

Sie Ursache für dieses Phänomen ist darin zu sehen, dass freie Glutaminsäure in vier verschiedenen -polymorphen Kristallmodifikatlonen vorkoaet. Bei sswei der Tier lsrletftlllnen Mofifikatlonen raceeischer Olutasinsäure, dl« iMOhitehoiid in der Tabelle I aufgeführt sind, liegen racemisch« $t»ieQh· toa Krietallen der Zr- und der D-Olttta«ineiwre top» wüurtni dit endts«& l»t&di» fönten raotmitohe Mitehkrietsilt eind·

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Tabelle I

Poiyaornhe KriatalliaationSformen raoemieoher Glutaminsäure

Kristallines Raoemat	Modifikation der optisch aktiven Kristalle
Kristallisation*« fora A	β (es liegt ein raoemisohes Gemisch ▼on Kristallen der beiden optischen Isoneren vor)
Kristallisations- form C	Ä (es liegt ein raoemisohes Gemisch von Kristallen der beiden optischen Isomeren vor)
(llutavlneäursMesiQhY&rat	Ratealsohes Mischkristall
Kristallisatione- fora B	Raoemisehes Mischkristall

Daraus ergibt sich» dass einer Abtrennung eines reinen» kristall!- neu, optischen Isomeren naoh dem erfindungsgeBässen Verfahren nur diejenigen kristallinen Baoemate sugtaglloh sind_s die ein raoemisohes Öeeisoh aus Kristallen der beiden optischen leoeeren dar- «sttllen (Krifltellisatidnsfoi» A und Iriitalliiatioasfora O)₉ sticht aber die anderen beiden kristallines! Baoesate CKrietal,lisationefotm B und OlutiÄineJbMNiBOÄOhyiirat), bei wtloheji es sioh ua raoemitoh susamnengesetste Mischkristalle der beiden optischen eiutaminsäureisomeren handelt·

Ob ein kristallines äaoeaat ein raceaisohee Krietaligemisoh, doh· ein OwisoJi aue gleichen OewiohtsKsagen von L- und D-OXuta minsäurekristallen vorliegt, oder ob es aus raoemisoh suearamen-

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asu

• ■7 w

gesetzten Mieohkristallen von L- und IM£lutamlnsäurs besteht, kann äuroh die Bestimmung veraohied«ne* physikalischer Kenndaten festgestellt werden, wobei am verlässlichsten ein Vergleich dt· RÖntgenbeugungs&iagramms des fraglichen kristallinen Bacemats mit dem Euntgenbeugungsdiagramm eines Gemisches aus gleichen dewiöhtsmengen von Kristallen der beiden optischen Isomeren ist.

Behandelt man ζ ,Bo ein raoemlsches Gemisch aus L-Ölutaminsäure« kristallen und D-Glutarainsäurekristallen mit einer Lösung des D-Isomeren, so lösen sich nur die L-Glutamineäurekristalle, während das D-Isomere nicht in Lösung geht und in Form von Kristallen mit unveränderter Komgröeae abgetrennt werden kann« Behandelt man dagegen racemiaohes, kristallines (vlutaminsäuremönohjdrat in der gleichen Weise, so gehen alle Kristalle in Lösung. Führt man die Behandlung bei der konstanten Temperatur über längere Zeit fort, so löst sich solange kristallines Raotaat, bis die lösung «it D-Olutaeinsäure Übersättigt let» die dann auasukristallleleren beginnt· Eine vollständige Abs dieidung und Abtrennung der in fora von kristallinem Baoemat eugesetsten B-Glutaminsäure ist Jedoch auf diese Welse selbst in 10 Stunden oder mehr nicht su erreichen. Bei einer Temperatur von über 28⁰O lösen sioh sowohl da· Baoemat «1· auoh das ttbersehtiesig« optische Iso-« mere, so dass eine selektive Löeung nur einer Koaponente des sugcsetsten kristallinen Baoemats bei höheren Temperaturen als 28⁰C nie stattfindet.

BAO .

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Aus den Srfetaissen de» nachstehend beschriebenen ?e*tuofe· alt verschiedenen Raoematen ist au treiben, dass die selektive Lösung auch bei anderen chemischen fügMftdttngsn alt optischen Isomeren muglloh let» Jtdooh at**· nt» Mast van» dl«*e in Vom von raeemisohen KrietaUgemlsehen de» Toa Satteur «ntasraoehtta Type BU krlBtallieieren vtraögen.

Ale etlektivte itteiingsBltt«! für dme tvfindungtfeii*·· Yerfenven sind nioht nur reine Xtieiangen eines optieoitn leoaertn geeignet» sondern «nah £O«mgen_t die beide oftiMto· Xs^aert vorausgesetst, dass die Xcnientrmtlon eines der eeid«a optischen Isoaespon grosser ist als die des anderen optischen Xeoaeren·

Als weitere Auewahlregel für racemisch· Stoffs, auf die das erfindungsgemäeee Verfahren ansuwenden 1st, wurde gefunden, dass die beiden optischen Isomeren in dem verweideten !lösungsmittel gleich gut löslich sein müssen, d«h·, dass aus eine» »acemisohen Lösung ein raeemieohes Kristallgemisoh aufkristallisieren muss, bzw· dass eine optisch aktive Lösung, wenn m-ui lh» ein raoemlsches Oemlsoh von Kristallen der beiden optischen Xeoas»en sueetst und rührt, rasoh in eine raoemisChe, d«h· aioit drehende Löaucg übergehen muss·

Ha das erfindungsgemtteee Yerfahren auf des Be»auelÖs*n eines optischen Isomeren aus einem »aoemieohen Krietallgemlsch beruht, kann der gewünschte Erfolg in sehr kurzer Zelt, beispielsweise bereits in 5 - 10 Minuten erzielt werden, indem mn entsprechende Arbeitsbedingungen wählt. ^l

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Ib I 3öl! I - 9 -

Durch eine entsprechende Wahl der Löeungseitteinengt, der Teil· peratur und der übrigen ?erfajirensbedingungen kenn iem gewtlnf ob» te optische Iaosere tue df· mle Attfgfjsgffmte ri*l dieaeoäen racemieenen Kristallgemisch praktisoh quantitativ gewonnen werden* In gleicher Weise kann dae gewünschteoptische If öftere auch au· einem Krlstallgesiisoh in reiner for« gewonnen werden, das die beiden optieehen Ifoneren nicht in äquivalent·». Mengen enthält·

Haoh einer beeondere berorsugten und vorttilhaften Aufftlhrungsfom

der Erfindung wird als selektive» Lösungsmittel eine Lösung verwendet, die durch Abtrennen eines der beiden Ifeaeren auf einer racemlschen Mutterlauge erhalten wurde» wobei sich ausser den vorstehend genannten Vorteilen der weitere Torteil bietet» dass neben de* gewünschtem, seinen· kristallin««· optifehern Isoaeren eine Lösung gewonnen wird, in der die beiden Isomeren in der selben Konzentration vorliegen, wie In der ursprünglichen Mutterlauge, so dass duroh Übersättigen differ Löiuag, Torsugewelff durch Ab* kühlen ,oder bei» Herauelöeen des nicht gewünschten Isomeren * aus dem kristallinen Auegangematerial gebildetenAufsohlämmung, weiteres Isomeres der selben Art, Körngrösse und Reinheit, wie das bereits in kristalliner Form vorliegende gewünschte Isomere gewonnen werden kann, !!rennt man hierauf das kristalline, reine optische Isomere ab und verwendet die dabei erhaltene klare Lösung als Lösungsmittel zum Behandeln von frischem Auegangsmaterial (Racemlsches Krlstallgemisoh), so kann man In analoger-Weise eine entsprechende Menge des anderen der beiden optischen Ißomeron in reiner kristalliner Form erhalten.. Gleichzeitig erhält man dabei eine Lösung, die der ursprünglich als Lösungsmittel

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▼erwendeten, alt den ersten der beiden Isomeren angereioiierttn. Lösung entspricht» Durch ständige Wiederholung der gesohilderten Verfahrenssohrltte kann also eine raoemische Verbindung in die beiden optisch aktiven reinen Isomeren aufgetrennt werden, wobei nur ständig neues racemtsches Kristallgemieoh in daa Verfahren eingeeetat tu werden braucht.

Die Krlstallkorngrösse der nach, der vorstehend geschilderten AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen kristallinen, reinen, optischen Isomeren entspricht derjenigen des alt Rohmaterial, elngesetsten raoemisohen Kristallgemisohes und die Qualität entspricht derjenigen der bei herkömmlichen 7er» fahren verwendeten Impfkristalle, d.h. die gewonnenen, reinen kristallinen optischen Isomeren genügen hinaiohtllph verschiedener Kenogrussen, wie optische Reinheit und eieicämiisaigkeit der Krietallkorngrösse, den Anforderungen, die beim harkömLiohtn Verfahren an lapfkrlataile gestellt werden» ohne dass das« die V#rfahr*nsbfdingung%n in nur schwer eineuhalt enden engen Grenzen geregeltsu werden brauchen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind folgende Funkte au beaohteni

1. Will man aus einer beetlmciten Kenge von raeemisohem Kristal gemisch das eine der beiden optischen Isomeren praktisch quantitativ in reiner Form abtrennen, so kann man dies durch ent* sprechende Wahl der Behandlungstemperatur und durch Atoatinaung der Mengen dt· verwendeten Lösungsmittels und des aussutiehen«» den racemisohen KrIstallgemisohea erreichen.

2. Soll das gewünschte kristalline, reine, optische Isomere eine bestimmte Krietallkorngrosse bzw* Korngröeeenverfceilung besitzen, so braucht man nur ein räoemieohee Kristallgemiech mit entsprechender KristallkomgrÖsse bzw. Korngrössenverteilung als■ Ausgangsmaterial zu verwenden, das man durch Klassieren, beispielsweise durch Sieben, erhalten kanne

3, Will man neben dem gewünschten reinen, kristallinen_F optischen Ieomeren gleichzeitig eine racemisohe Lösung der beiden Isomeren erhalten, so kann dies durch Abstimmen der Menge des verwendeten selektiven Lösungsmittels und der des behandelten racemlsohen Kristaligemisohes erreicht werden, wobei letztere etwa doppelt so hoch sein muss, wie die Menge des in dem verwendeten Lösungsmittel gelüsten gewünschten optischen Isomeren.

4> Verwendet man ale selektives Lösungsmittel eine Lösung, die durch Abtrennen eines der beiden optischen Isomeren aus einer racemisehen Mutterlauge durch fraktionierte Kristallisation erhalten wurde, so wählt man die Mengenverhältniese von racemisch em Kristallgemisoh und selektivem Lösungsmittel zweckmäseig so, / dass mit einer bestimmten Lösungsmittelmenge eine dem ' ·; Doppelten der bei der Heretellung des Lösungsmittels aus der raoemisohen Mutterlauge abgeschiedenen Kristallmenge (optisches Isomeres plus mitgerieSenee racemisohes Kristallgemisoh) entsprechende Gewichtemenge des räuemisohen Kristallgemisches behandelt wird. " '"'■'.' ■'■'.'■ ·"■ ■.-' ' ■ ·- ■■-.■"." ·

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Die weiter oben beschriebene Aueführungafor» d·· erfindungsgemässen Verfahren·, bei welcher durch Obereättigung der rmoeaiechen Lösung, b.B. durch Abkühlen, ansohlieseend an das vollständige Herauslösen des nicht gewünsohten optischen Isomeren aus dem eingesetzten racemischen Kristallgeuisoh, eine zusätzliche Menge des gewünschten optischen Isomeren duroh Auskristallisieren aus der übersättigten racemischen Lösung in reiner kristalliner ^! Form gewonnen und das Verfahren zur Gewinnung des anderen optischen Isomeren unter Verwendung der beim ersten Durchgang er-™ haltenen optisch aktiven Lösung zur Behandlung einer neuen Charge des racemischen Kristallgeiaischs wiederholt wird, kann dahingehend abgewandelt werden, dass man dem als Ausgangsmaterial dienenden racemischen Kristallgemisch jeweils etwas reines,optisches Isomeres zumischt^ das nicht die gewünschte Kristall-

korngrösse besitzt. Durch entsprechende Auswahl der Korngrösse des die Hauptkomponente des Äusgangsinaterials bildenden racemischen Kristallgemisches kann man dabei die reinen, kristallinen, optischen Isomeren einschliesslioh der beim Kühlen auskrietalli-Bierenden Fraktionen mit der gewünschten KrIetallkomgröeeeerhalten·

Das erfindungegeeäsee Verfahren unterliegt keiner besonderen Beschränkung hineiohtlioh der Arbeititeeperatur, jedooh 1st dae Arbeiten bei Ziaaertaapexatur besonders einfaoh und daher bevorzugt. Da als Lösungsmittel meist Wasser verwendet wird, wird vorzugsweise in einem !Temperaturbereich von O - 8O⁰C gearbeitet.

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Das vollständige Herauslösen dee einen der beiden optischen Iβomeren aus dem racemisohen Kristallgemiseh verläuft, wie bereite erwähnt, sehr rasch» beispielsweise in 5 bis 10 Minuten» wenn man die Krietallkorngröese, die Temperatur und die RUhrintenaität In geeigneter Weise auewählt. Sogar unter aen praktischen Betriebsbedingungen im technischen Maßstab kann das Herauslösen in 60 Minuten durchgeführt werden. Auch bei der Übertragung dee Verfahrens von einem Maßstab in einen anderen Maßstab treten keine Schwierigkeiten auf »τ» - ires' >ae *?- -.-·-■'■■■.-.; -~

FUr das erfindungsgemässe Verfahren kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden» vorausgesetzt» dass die zu trennende racemische Verbindung aus dem Lösungsmittel als racemischea Kristallgemisch auskristallisiert. Das günstigste Lösungsmittel ist selbstverständlich Wasser«

lach den erfindungegeiiäseen Verfahren lassen eioh Verbindungen trennen» die in optisch isomeren fernen vorkoiuieii und in Vom eines raoemlsohon Iristallgtmisohee kristallisieren kunnen.

Beispiele derartiger Verbindungen sind raoemisoht iainostturen_P wie Ölutaainsaure, Threonin, Aeparagineäure und Homooyetein, Vallnhydroohlorid, Histindinhydroohlorid, Amoniunhonooysteat, die Aaaoniuaealie von M-Aoy!aminosäuren,Wtineäure, O(-Chlorglutareäur·, Oi-Oacyglutaraäure und Mandelsäure, sowie ein Zwieohenprodukt für die Chloronyoetionsyntheee.

Bit B.i.pi.1. «laut.™ dl· Brtladua·. _BADOfflS1NAL

J.V«:

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Beispiel 1

Bine 45⁰C warme lösung von 13 g D-Threonin in 100 g Wasser wird mit 27 g DL-Threoninkrietallen mit einer Koragröaee von 0,18 bis 0,21 mm versetst. Das Gemisch wird bei 45⁰C etwa 20 Minuten leicht gerührt, worauf die dabei erhaltene Aufschlämmung filtriert wird. Die abfiltrierten Kristalle werden mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 12,2 g Kristalle erhält, die eine Xomgrösse 0,18 bis 0,21 mm und einen epeeifischen Drehwert von +14,6° in 5 normaler wässriger Salzsäure fweieen. Aufgrund des spezifischen Drehwerte handelt es sich um rein⁰, Kristalle des D-Isomeren.

Beispiel 2 . '

Bin DL-Shreoninkrietallgemisoh mit einer Korngrösee 0,125 bis 0,149 mm wird analog Beispiel 1 behandelt. Man erhält 12,0 g kristallines» reines B-Isomeres mit einem spesifisohen Drehwert von + 14,5 °» das su 90 J* oder mehr aus Kristallen mit finer Korngröese τοη 0,105 bis 0,149 am besteht.

Beispiel 3

1 kg einer wässrigen Lösung des Ammoniumsalses von Diacetyltryptophan ait einem Gthalt von 16,8 Jt des L-Isoneren (Konsentrationt 13*7 β/ 100 g Wasser) wird bei einer Temperatur von 45⁰O mit 40 g eines raoemlsohen Krietallgemisohes des Ammoniumsalses von DL-Aoetyltryptopham mit einer Kristftilkomgrösee von 0,15 bis 0,18 mm versetzt. Das Gtmisoh wird 13 Minutarx gerührt/ worauf der feststoff von der Flueeigkeit getrennt wird.

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Man erhält dabei 19.» 9 g Kristalle mit einem 'spezifischen Drehwert von -26,67° (21,3° C) und einer Korngröße von 0,15 bis 0,l8 mm. Der Drehwert der von diesen Kristallen abgetrennten Mutterlauge ist praktisch 0.

Beispiel 4 ' -

1 Liter Wasser wird mit racemischem Asparagin gesättigt, und mit 10,0 g D-Asparagin-monohydrat versetzt. Die Lösung wird anschliessend auf 45° C erhitzt und innerhalb von 30 Minuten unter leichtem Rühren auf 31,5° C abgekühlt. Anschließend werden die Kristal-Ie abgetrennt. Man erhält 30,5 g 82 #-iges D-Asparagin-monohydrat in kristalliner Form. In der erhaltenen Mutterlauge sind l4,5 g L-Asparagin enthalten. Die sieh durch die Auflösung ergebende Mutterlauge wird bei 4o° C gehalten, und es werden 29,0 g DL-Asparagin in kristalliner Form zugegeben. Anschließend wird die Mutterlauge gerührt.

Aus Anteilen der erhaltenen Aufschlämmung werden nach 35Ö Minuten' die Kristalle abgetrennt und auf ihre optische Reinheit untersucht. Es wurde gefunden, daß sie zu 100 % aus L-Asparagin bestehen.

Die die kristallines L-Asparagin-monohydrat enthaltende Aufschlämmung wird abgekühlt und für die nächste Auflösung verwendet.

Beispiel 5

128 g einer Mutterlauge von DL-Vallnhydrochlorid in Isopropyl-r alkohol mit einem Wassergehalt von 5 & aus der das L*Isomere abgetrennt wurde (VaIinhydrochioridkonzentration: 28 g/ 100 g Lösungemittel, entsprechend einem Gehalt von 28^6 j6 D-Isomeres),

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wird unter Rühren mit 16 g kristallinem DL-Valinhydroohlorid versetzt, wobei die Lösung bei einer Temperatur von 57⁰C gehalten wird. Nach 30 Minuten werden die ungelösten Kristall· abfiltriert. Man erhält 7,8 g kristallines D-VaI inliyd ro Chlorid mit einer optischen Reinheit von 97,9 $>* Der spezifische Drehwert der Mutterlauge ist praktisch O.

Beispiel 6

Eine 38 ⁰C warme, wässrige Lösung von 100 g DL-Amiaoniumhoraocysteat und 23 g D-Ammoniumhomocysteat in 100 ml Wasser wird mit 46 g kristallinem DL-Ammoniumhomocysteat versetzt. Das Gemisch wird bei 38⁰C eine Stunde gerührt, worauf die ungelösten Kristalle abfiltriert werden. Man erhält 22,1 g eines kristallinen Stoffes mit einem spezifischen Drehwert von - 18,2 ° ( in 2, 5 normaler Salzsäure). Die Kristalle bestehen somit zu 97 1° aus D-Ammoniumhomocysteat. Die als Piltrat erhaltene Mutterlauge enthält 146,1 g Ammöniumhomocysteat, 100 g Wasser und besitzt einen positiven Drehwert. .

Beispiel 7 ■

Eine 15°C warme wässrige Lösung von 42 g D~Ammoniumnatriumtartrattetrahydrat in 100 g Wasser wird mit 84 g kristallinem DIi-Amnioniuninatriumtartrattetrahydrat mit einer Korngrösse von 0,25 bis 0,42 mm versetzt. Man erhält 42,1 g kristallines D-Ammoniumnatriumtartrat mit einem spezifischen Drehwert von -21_s8 ° und einer Kristallkorngrösse, die praktisch derjenigen des eingesetzten racemiaöhen Krietallgemieohes entspricht.

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Beispiel 8

1 liter einer wässrigen Mutterlauge von Threo-l~(p-nitrophenyl)-2-aminopropan-l,3-diol₉ aus der das D-Isomere so weit abgetrennt worden ist, daee sie 3» 75g D-I some res und 6,25 g L-I soMert β enthält, wird bei 4O⁰O mit 5,0 g kristallinem Raoeraat veraetct und 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, worauf man dem Gemisch Proben des Feststoffes und der Flüssigkeit entnimmt, die untersucht werden. Die entnommene Kristallprobe besitzt einen spezifischen Drehwert von -28,8° (der spezifische Drehwert des reinen L-Isomeren als 2^f jfi-ige Lösung in 10 ji-iger Salzsäure beträgt -28° bis -29°). Sie entnommene Probe der Lösung besitzt dagegen einen spezifischen Drehwert von praktisch 0. Die erhaltene Aufsohlämmung von kristallinem L-Isomeren in der gesättigten raceiniechen Lösung kann analog dem Verfahren von Beispiel 4 weiter aufgetrennt werden.

Patentansprüche

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Claims (1)

1. Patentan s ρ r tt ο h e ~ ■ ^; -^;; ■-'■&£ ■*"-■

   1. Verfahren zur Gewinnung von reinen, kristallinen, optischen Isomeren aus racemisohen Kristallgemisohen, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer optisch aktiven lösung desjenigen optischen Isomeren, das rein und kristallin gewonnen werden soll, das andere, nioht gewünschte, optische Isomere selektiv aus dem raoemlsohtn Kristallgemisoh vollständig herauslöst, und das ungelöst gebliebene, gewünscht· reine optische Isomere in an sich bekannter Weise von dtr dabei entstandenen raoemischen Lösung abtrennt.

   2. Verfahren naoh Anspruch 1 zur Gewinnung von reinen, optischen Isomeren mit bestimmter Korngrösee bzw. Korngrössenyert e llung, dadurch gekennzeichne t, dass man als Auegangematerial ein raoemisches Krletallgemisoh mit der für das reine,, kristalline, optische Isomere gewünschten KomgrÖBse bzw. Korngrössenverteilung verwendet.

   3. Verfahren naoh Anspruch 1 oder 2, zur Gewinnung von reinen, kristallinen optischen isomeren in praktisch quantitativer Ausbeute, bezogen auf die im kristallinen Ausgangsmaterial enthaltene Menge, dadurch g e k β η η ζ e 1 ο h η e t, dass man das raoemisohe Kristallgemisch mit soviel optison aktiver Lösung behandelt, dass die darin enthaltene Menge desjenigen optischen Isomeren, das aus dem raoemischen Krlstallgemisch gewonnen werden soll, der halben Gewiohteinenge des als Ausgangematerial verwendeten racemisehen Kristallgemisohes entspricht_p

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   |t)eue Un^agen c - . ■· ^ 2 Nr. 1 kbi *.

   ν.

   und dass die Aufschlämmung ständig bei einer Temperatur gehalten wird» bei welcher die durch das volletändige Herauslösen des anderen optischen Isomeren aus dem racemischen Kristallgemisch entstehende Lösung gesättigt ist·

   4. AuBführungsform des Verfahrens nach einem dor Ansprüohe 1. bis 3 zur Gewinnung einer gröeeeren Menge an reinem, kristallinem, optischen Isomeren, als in der eingesetzten Menge des racemischen Kristallgemisches enthalten ist, dadurch gekennzeichne t, dass man die Aufschlämmung nachdem das nicht gewünschte optische Isomere vollständig in Lösung gegangen ist, vorzugsweise unter schwachem Rühren, abkühlt, wobei gewünschtes, reines, optisches Isomeres aus-

   das · ■ -kristallisiert und ansohlieesend/gewttnschte kristalline, reine optische Isomere, das zum Teil aus dom eingesetzten raotmischen Kristallgemisch und zum Teil aus der als Lösungsmittel eingesetzten optisch aktiven Lösung stammt, in an sich bekannter Veise von der flüssigen Phase, einer optisch aktiven, in entgegengesetzter Richtung wie die als Lösungsmittel eingesetzte* optisch aktive Lösung drehenden Lösung, abtrennt.

   5 t Verfahren nach Anspruch 4 zur abwechselnden Gewinnung beider optischen Isomeren in reiner, kristalliner Form, dadurch g β k e η η ζ e 1 eh η e t, dass man die bei der Abtrennung der reinen, kristallinen, optischen Isomeren aus der abgekühlten Aufschlämmung anfallende flüssige Phase jeweils als Lösungemittel zur Behandlung einer entsprechenden Menge des zu trennenden racemischen Krlstallgemisohes weiterverwendet.

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   6. AuafÜhruagefoxB des Yerfa&xems a&oh einem der Ansprüche 1 bii 5 lur gleichseitigen UakristalXisstion iron nicht In der gewünschten Reinheit und/oder Xomgrüese ^erliegenden, reinen kristallinen j optischen isomeren, fltduieli gekennzeichnet, daee sen als Anegangsmaterial ein Semisok aus de« umsukristalllBlerenden optischem Isomeren \ma dem r&ceioieehen

   ?· Auafttoseaigefosa d®e Terfahiraiis siach lnspnieh 6, dadurch gikeaai iielnet, ^sa aan die als selektives Lüeu&eeBittel dienende optisoh aktive WfswLg in situ erseugt, indem oarn das kristallin® Ane&aiigeaaterial ait einer raoenisohen» Yoraitgswoiec gesättigten WSuMg₉ wenn aötig unter Erwärmen, solang® behandelt, bis in der Aufecnläasning nur noch gewünschtes, Is Überschuss vorliandenes optisches Isomeres ungelöst vorhanden ist« die Aufschlämmung aneehliessend bis zur Übersättigung der raoemischen LöBUEg abkühlt und das gewünschte optische Isomere selektiv und mit einer Kristallkorngrösse, die

   ■■■"■■ " " ■

   derjenigen des eingesetzten racemiechen Kristailgeaisehes entspricht, auelcrictallieiert·

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