CN114920675B - 一种蛋氨酸晶体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种蛋氨酸晶体及其制备方法和应用，所述制备方法的方法包括如下步骤：将对映体过量值为30％‑60％的蛋氨酸过饱和溶液进行冷却结晶，得到所述蛋氨酸晶体；通过控制蛋氨酸过饱和溶液的对映体过量值为30％‑60％，不仅能够得到长棒状晶习的纯α晶型的蛋氨酸晶体，同时不会在制备过程中引入新的杂质，从而便于蛋氨酸晶体的运输和进一步的运用。
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，涉及一种蛋氨酸晶体及其制备方法和应用。
背景技术
蛋氨酸是人体必需的20种氨基酸之一，且是唯一含硫元素的必需氨基酸。蛋氨酸被广泛应用于药物，食品以及动物饲料的添加剂等领域。
蛋氨酸分子具有手性，且属于外消旋化合物，通过水溶液结晶会得到DL-蛋氨酸(DL-Met)晶体。目前，DL-蛋氨酸存在两种晶型，α晶型与β晶型，两种晶型的DL-蛋氨酸晶体均属于单斜晶系，其中α晶型具有偏转构象，晶胞参数β晶型具有反式构象，晶胞参数/> 两种晶型的热力学相对稳定性随温度变化，α晶型在高温下更稳定而β晶型在低温下更稳定，转变温度为306-325K。DL-蛋氨酸的结晶过程中具有伴随多晶型现象，即通过结晶过程通常会得到两种晶型的混晶，这不利于控制DL-蛋氨酸产品的晶型纯度，也会给运输，贮存过程带来困难。
因此，需要借助一定的手段控制DL-蛋氨酸的晶型组成，提高晶型纯度，同时调控DL-蛋氨酸的晶习为有利于运输，贮存的长棒状晶习。
根据目前存在的研究结果，可以选择与蛋氨酸分子结构相近的氨基酸分子作为DL-蛋氨酸结晶过程的晶型调节剂。例如，在DL-亮氨酸存在的蛋氨酸溶液中，通过降温结晶将仅得到纯α晶型的DL-蛋氨酸。然而，外加添加剂的方法虽然可以改变DL-蛋氨酸的晶型组成，但添加剂分子会作为杂质影响DL-蛋氨酸的纯度，且无法实现对DL-蛋氨酸晶体晶习的调控。
因此，需要开发一种DL-蛋氨酸晶体的结晶方法，既可以控制DL-蛋氨酸的晶型组成，又可以调控DL-晶体的晶习，同时不会在DL-蛋氨酸晶体产品中引入新的杂质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种蛋氨酸晶体及其制备方法和应用，通过控制蛋氨酸过饱和溶液的对映体过量值为30％-60％，不仅能够得到长棒状的纯α晶习的蛋氨酸晶体，同时不会在制备过程中引入新的杂质，从而便于蛋氨酸晶体的运输和进一步的运用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的目的之一在于提供一种蛋氨酸晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的方法包括如下步骤：
将对映体过量值(ee％)为30％-60％(例如30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％等)的蛋氨酸过饱和溶液进行冷却结晶，得到所述蛋氨酸晶体。
优选地，所述蛋氨酸过饱和溶液的制备方法包括：将蛋氨酸原料在10-25℃(例如10℃、13℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃等)加入到去离子水中，升温至45-60℃(例如45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃、60℃等)溶清，得到蛋氨酸过饱和溶液。
优选地，所述蛋氨酸过饱和溶液在10-25℃(例如10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃等)的过饱和率为1.1-1.5，例如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等。
优选地，所述蛋氨酸原料包括D-蛋氨酸(D-Met)和/或L-蛋氨酸(L-Met)。
优选地，所述溶清是在搅拌条件下进行的，所述搅拌的速率为200-300rpm(例如200rpm、220rpm、240rpm、250rpm、260rpm、280rpm、300rpm等)，所述溶清的时间为10-90min(例如10min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min等)。
优选地，所述冷却结晶的降温速率为0.1-0.7℃/min，例如0.1℃/min、0.25℃/min、0.5℃/min、0.7℃/min等。
优选地，所述冷却结晶的温度降温至20-30℃，例如20℃、22℃、25℃、28℃、30℃等。
优选地，所述冷却结晶是在搅拌条件下进行的，所述搅拌速率为200-300rpm，例如200rpm、220rpm、240rpm、250rpm、260rpm、280rpm、300rpm等。
优选地，所述制备方法还包括将冷却结晶后得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥。
优选地，所述固液分离的方式为过滤。
优选地，所述清洗包括用去离子水清洗3-5次，例如3次、4次或5次。
优选地，所述干燥包括在20-30℃下进行鼓风干燥，例如20℃、22℃、25℃、28℃、30℃等。
作为本申请的优选技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将蛋氨酸原料在10-25℃加入到去离子水中，在搅拌速率为200-300rpm条件下升温至45-60℃，保持10-90min溶清，得到对映体过量值为30％-60％，过饱和率为1.1-1.5的蛋氨酸过饱和溶液；
(2)将步骤(1)得到的蛋氨酸过饱和溶液在搅拌速率为200-300rpm条件下，以0.1-0.7℃/min的降温速率降温至20-30℃进行冷却结晶，而后将冷却结晶后得到的混合物依次进行过滤、用去离子水清洗3-5次，干燥，得到所述蛋氨酸晶体。
本发明的目的之二在于根据目的之一所述的制备方法制备得到蛋氨酸晶体。
优选地，所述蛋氨酸晶体的晶型为纯α晶型，晶习为长棒状晶习。
优选地，所述长棒状晶体的长径比为2.5-5，例如2.5、3、3.5、4、4.5、5等。
本发明的目的之三在于根据目的之二所述的蛋氨酸晶体在制备药物或食品添加剂中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)在较为温和的操作温度下，且不引入外部添加剂(或杂质)分子的同时，生产晶型纯度的α晶型DL-蛋氨酸晶体产品；
(2)在本发明申请保护的ee％范围的溶液中，可以通过结晶得到长径比2.5-5的长棒状晶习的蛋氨酸晶体产品，相较于薄片状晶习的蛋氨酸产品更有利于运输与贮存。
(3)对于本发明中对DL-蛋氨酸晶体的晶习与晶型调控的机理，认为是溶液中过量的D-蛋氨酸(或L-蛋氨酸)分子会对DL-蛋氨酸晶体的生长起到抑制作用，该抑制作用对β晶型DL-蛋氨酸晶体的生长抑制程度更明显，且对不同晶面方向上的晶体生长速率也会有明显不同的抑制程度，从而在合适ee％的溶液中结晶得到长棒状晶习的纯α晶型DL-蛋氨酸晶体产品。
附图说明
图1为本发明得到的蛋氨酸晶体的PXRD谱图与标准PXRD谱图的对比图；
其中：a是纯D-蛋氨酸，L-蛋氨酸，α晶型以及β晶型DL-蛋氨酸的标准PXRD图谱；b是a在特征峰附近的放大图；c是不同ee％溶液结晶得到蛋氨酸晶体产品的XRD谱图；d是c在特征峰附近的放大图。
图2为本发明得到的蛋氨酸晶体的Raman光谱与标准Raman光谱的对比图；
其中，a是α晶型以及β晶型DL-蛋氨酸的标准Raman光谱；b是a在特征峰附近的放大图；c是不同ee％溶液结晶得到蛋氨酸晶体产品的Raman光谱。
图3为本发明得到的蛋氨酸晶体在偏光显微镜下的形貌与平均长径比；
其中，a是不同ee％蛋氨酸溶液结晶得到的DL-蛋氨酸晶体产品的偏光显微镜照片；b是不同ee％蛋氨酸溶液结晶过程中，取样并统计的视野中晶体的数量密度以及长径比。
图4是不同ee％蛋氨酸溶液结晶得到的DL-蛋氨酸晶体产品的扫描电镜照片。
图5是α晶型DL-蛋氨酸单晶在不同ee％溶液中的单晶生长实验图；
其中，a是偏光显微镜在线检测晶体形貌的变化；b是单晶生长过程中晶体长径比随时间的变化；c是单晶生长过程中晶体长轴方向生长速率随时间的变化；d是单晶生长过程中晶体短轴方向生长速率随时间的变化。
图6是α晶型以及β晶型DL-蛋氨酸单晶在不同ee％为0％以及60％的溶液中的单晶生长实验图；
其中，a是偏光显微镜在线检测晶体形貌的变化；b是单晶生长过程中晶体长径比随时间的变化；c是单晶生长过程中晶体长轴方向生长速率随时间的变化；d是单晶生长过程中晶体短轴方向生长速率随时间的变化。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
ee％为30％作用下DL-蛋氨酸的晶型组成
在25℃下，向100mL的去离子水中，加入DL-蛋氨酸以及D-蛋氨酸，使体系中的ee％等于30％，并将蛋氨酸的过饱和度控制在S＝1.3。升温至50℃并恒温30min，得到澄清溶液。待溶清后，以0.25℃/min的降温速率，240rpm的搅拌速率降温至25℃。待晶体析出后，过滤并干燥，得到蛋氨酸晶体。
通过XRD谱图与Raman光谱分析晶体产品，与蛋氨酸α晶型标准PXRD谱图和Raman光谱一致，说明本实施例得到的产品的晶型为纯α晶型。
通过偏光显微镜观察本实施例得到产品的晶习为长棒状晶习，通过大致估算其平均长径比为2。
实施例2
ee％为40％作用下DL-蛋氨酸的晶型组成
在25℃下，向100mL的去离子水中，加入DL-蛋氨酸以及D-蛋氨酸，使体系中的ee％等于40％，并将蛋氨酸的过饱和度控制在S＝1.3。升温至50℃并恒温30min，得到澄清溶液。待溶清后，以0.25℃/min的降温速率，240rpm的搅拌速率降温至25℃。待晶体析出后，过滤并干燥，得到蛋氨酸晶体。
通过XRD谱图与Raman光谱分析晶体产品，与蛋氨酸α晶型标准PXRD谱图和Raman光谱一致，说明本实施例得到的产品的晶型为纯α晶型。
通过偏光显微镜观察本实施例得到产品的晶习为长棒状晶习，通过大致估算其平均长径比为2.4。
实施例3
ee％为60％作用下DL-蛋氨酸的晶型组成
在25℃下，向100mL的去离子水中，加入DL-蛋氨酸以及D-蛋氨酸，使体系中的ee％等于60％，并将蛋氨酸的过饱和度控制在S＝1.3。升温至50℃并恒温30min，得到澄清溶液。待溶清后，以0.25℃/min的降温速率，240rpm的搅拌速率降温至25℃。待晶体析出后，过滤并干燥，得到蛋氨酸晶体。
通过XRD谱图与Raman光谱分析晶体产品，与蛋氨酸α晶型标准PXRD谱图和Raman光谱一致，说明本实施例得到的产品的晶型为纯α晶型。
通过偏光显微镜观察本实施例得到产品的晶习为长棒状晶习，通过大致估算其平均长径比为3.5。
对比例1
外消旋溶液中DL-蛋氨酸的晶型组成
在25℃下，向100mL的去离子水中，加入DL-蛋氨酸，使体系保持外消旋状态，并将蛋氨酸的过饱和度控制在S＝1.3。升温至50℃并恒温30min，得到澄清溶液。待溶清后，以0.25℃/min的降温速率，240rpm的搅拌速率降温至25℃。待晶体析出后，过滤并干燥，通过XRD谱图分析晶体产品的晶型组成为α晶型与β晶型的混晶，通过偏光显微镜观察到该对比例产品的晶习为六边形薄片状晶习。
对比例2
与对比例1的区别仅在于通过额外加入D-蛋氨酸，控制过饱和溶液的ee％为20％，其余制备方法均与对比例1相同。通过XRD谱图分析晶体产品的晶型组成为α晶型与β晶型的混晶，通过偏光显微镜观察到该对比例产品的晶习为六边形薄片状与长棒状晶习的混合。
图1为本发明得到的蛋氨酸晶体的PXRD谱图与标准PXRD谱图的对比图，其中a为是纯D-蛋氨酸，L-蛋氨酸，α晶型以及β晶型DL-蛋氨酸的标准PXRD图谱，b为图a在特征峰附近的放大图，c为本发明中不同ee％溶液(0％、20％、60％、90％)在过饱和度S为1.3时结晶得到蛋氨酸晶体产品的XRD谱图，d为图c在特征峰附近的放大图；通过图1的对比可知在本发明申请保护的ee％范围的溶液中，通过结晶可以得到纯α晶型DL-蛋氨酸晶体。
图2为本发明得到的蛋氨酸晶体的Raman光谱与标准Raman光谱的对比图，其中a为α晶型以及β晶型DL-蛋氨酸的标准Raman光谱，b为a在特征峰附近的放大图，c为本发明中不同ee％(-60％、-40％、-20％、0％、20％、40％、60％，在本发明的说明中，正值的ee％代表D-蛋氨酸过量，负值的ee％代表L-蛋氨酸过量，下同)溶液在过饱和度S为1.3时结晶得到蛋氨酸晶体产品的Raman光谱；通过图2的对比可知在本发明申请保护的ee％范围的溶液中，通过结晶可以得到纯α晶型DL-蛋氨酸晶体。
图3为本发明得到的蛋氨酸晶体(ee％＝0％、±20％、±40％、±60％)在偏光显微镜下的形貌与平均长径比图，从图3可以看出在过饱和度S为1.3时，本发明申请保护的ee％范围的溶液中，通过结晶可以得到具有明显长棒状晶习的DL-蛋氨酸晶体。并且，晶体的数密度随着溶液ee％的升高而降低，说明晶体生长在高ee％的溶液中受到了抑制，由此我们认为DL-蛋氨酸晶体的晶习调控是晶体生长速率在不同晶面方向上受到了选择性抑制所导致的。
图4为在过饱和度S为1.3时，不同ee％(0％、20％、40％、60％)蛋氨酸溶液结晶得到的DL-蛋氨酸晶体产品的扫描电镜照片，从图4可以看出在本发明申请保护的ee％范围的溶液中，随着溶液ee％的升高，通过结晶得到的长棒状晶习的DL-蛋氨酸晶体的长径比越大。
实施例4-6
与实施例1-3的区别仅在于过饱和度控制在S＝1.2，其余制备方法均与实施例1-3相同。
通过XRD谱图与Raman光谱分析晶体产品，与蛋氨酸α晶型标准PXRD谱图和Raman光谱一致，说明实施例4-6得到的产品的晶型均为纯α晶型。
通过偏光显微镜观察本实施例得到产品的晶习为长棒状晶习，通过大致估算其平均长径比为2.4-5。
对比例3
与对比例1的区别仅在于过饱和度控制在S＝1.2，其余制备方法均与对比例1相同。
通过XRD谱图分析晶体产品的晶型组成为α晶型与β晶型的混晶，通过偏光显微镜观察到该对比例产品的晶习为六边形薄片状晶习。
对比例4
与对比例2的区别仅在于过饱和度控制在S＝1.2，其余制备方法均与对比例2相同。
通过XRD谱图分析晶体产品的晶型组成为α晶型与β晶型的混晶，通过偏光显微镜观察到该对比例产品的晶习为六边形薄片状与长棒状晶习的混合。
图5为α晶型DL-蛋氨酸单晶在过饱和度S为1.2时不同ee％(0％、20％、40％、60％)溶液中的单晶生长实验图，从图5可知在本发明申请保护的ee％范围的溶液中，晶体生长速率相较于对比例中受到明显的抑制，ee％越高则抑制效果越明显，且对蛋氨酸晶体不同晶面方向的生长的抑制程度不同。
图6为α晶型以及β晶型DL-蛋氨酸单晶在过饱和度S为1.2时，不同ee％为0％以及60％的溶液中的单晶生长实验图，从图6可知在高ee％的溶液中，β晶型DL-蛋氨酸晶体生长受到的抑制比α晶型晶体受到的抑制更明显。
实施例7
与实施例2的区别仅在于通过加入过量的L-蛋氨酸使溶液的ee％等于-40％，其余制备方法均与实施例2相同。所得晶体产品的晶型组成以及晶习均与实施例2的结果一致，说明在本发明申请保护的ee％范围中，D-蛋氨酸(或L-蛋氨酸)在溶液中的过量均会产生晶型与晶习调控的作用。
实施例8
与实施例3的区别仅在于通过加入过量的L-蛋氨酸使溶液的ee％等于-60％，其余制备方法均与实施例3相同。所得晶体产品的晶型组成以及晶习均与实施例3的结果一致，说明在本发明申请保护的ee％范围中，D-蛋氨酸(或L-蛋氨酸)在溶液中的过量均会产生晶型与晶习调控的作用。
实施例9
在10℃下，向100mL的去离子水中，加入DL-蛋氨酸以及D-蛋氨酸，使体系中的ee％等于30％，并将蛋氨酸的过饱和度控制在S＝1.5。升温至45℃并恒温90min，得到澄清溶液。待溶清后，以0.1℃/min的降温速率，200rpm的搅拌速率降温至15℃。待晶体析出后，过滤并干燥，得到蛋氨酸晶体。
通过XRD谱图与Raman光谱分析晶体产品，与蛋氨酸α晶型标准PXRD谱图和Raman光谱一致，说明本实施例得到的产品的晶型为纯α晶型。
通过偏光显微镜观察本实施例得到产品的晶习为长棒状晶习，通过大致估算其平均长径比为1.8。
实施例10
在20℃下，向100mL的去离子水中，加入DL-蛋氨酸以及D-蛋氨酸，使体系中的ee％等于50％，并将蛋氨酸的过饱和度控制在S＝1.1。升温至60℃并恒温10min，得到澄清溶液。待溶清后，以0.7℃/min的降温速率，300rpm的搅拌速率降温至20℃。待晶体析出后，过滤并干燥，得到蛋氨酸晶体。
通过XRD谱图与Raman光谱分析晶体产品，与蛋氨酸α晶型标准PXRD谱图和Raman光谱一致，说明本实施例得到的产品的晶型为纯α晶型。
通过偏光显微镜观察本实施例得到产品的晶习为长棒状晶习，通过大致估算其平均长径比为3。
对比例5
与对比例1的区别仅在于溶液ee％控制在10％，其余制备方法均与对比例1相同。通过XRD谱图分析其结果会得到具有薄片状晶习的α晶型与β晶型DL-蛋氨酸的混晶。
对比例6
与对比例1的区别仅在于溶液ee％控制在70％，其余制备方法均与对比例1相同。通过XRD谱图分析其结果会得到α晶型DL-蛋氨酸与D-蛋氨酸晶体的混合物。
对比例7
与对比例1的区别仅在于溶液ee％控制在80％，其余制备方法均与对比例1相同。通过XRD谱图分析其结果会得到α晶型DL-蛋氨酸与D-蛋氨酸晶体的混合物。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种蛋氨酸晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将对映体过量值为30％-60％的蛋氨酸过饱和溶液进行冷却结晶，得到所述蛋氨酸晶体；
所述冷却结晶的降温速率为0.1-0.7℃/min；
所述冷却结晶的温度降温至20-30℃；
所述冷却结晶是在搅拌条件下进行的，所述搅拌速率为200-300rpm；
所述蛋氨酸晶体的晶型为纯α晶型，晶习为长棒状晶习；所述长棒状晶体的长径比为1.8-5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述蛋氨酸过饱和溶液的制备方法包括：将蛋氨酸原料在10-25℃加入到去离子水中，升温至45-60℃溶清，得到蛋氨酸过饱和溶液。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述蛋氨酸过饱和溶液在10-25℃的过饱和率为1.1-1.5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述蛋氨酸原料包括D-蛋氨酸和L一蛋氨酸。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶清是在搅拌条件下进行的，所述搅拌的速率为200-300rpm，所述溶清的时间为10-90min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将冷却结晶后得到的混合物依次进行固液分离、清洗以及干燥。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述固液分离的方式为过滤。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述清洗包括用去离子水清洗3-5次。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述干燥包括在20-30℃下进行鼓风干燥。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将蛋氨酸原料在10-25℃加入到去离子水中，在搅拌速率为200-300rpm条件下升温至45-60℃，保持10-90min溶清，得到对映体过量值为30-60％，过饱和率为1.1-1.5的蛋氨酸过饱和溶液；
(2)将步骤(1)得到的蛋氨酸过饱和溶液在搅拌速率为200-300rpm条件下，以0.1-0.7℃/min的降温速率降温至20-30℃进行冷却结晶，而后将冷却结晶后得到的混合物依次进行过滤、用去离子水清洗3-5次，20-30℃鼓风干燥，得到所述蛋氨酸晶体。
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