DE1618335A1 - Verfahren zur Herstellung von 14ss-Hydroxy-3-keto-5ss-card-20(22)-enoliden - Google Patents

Description

2* |anuä#If 67

Anlage

zur PÜarifärtmiillifigf Fw

auf Herstellung von

Ea wurdö ein Verfahren zur Herstellung von 14ß-* Hyöro^y*3-oxo-5i-card-2Ö(22)-enoliden gefunden, daß dadurch gekennzeiehnist i-_s-t _t daß man 3-Qxö-5ß-carda-14( 15)-20(22)^dienoliä:e ketällBieiit, die erhaltenen J-Ketaile mit; N-*HalogenBäüreamiden unter sauserij Bedingungßii in die ^-Ketale der %dro%*15^-^3fQm-5ß-oard-20( 22) -enolide Überführt, diese |b@i eine» pjj dtß ResktioUögemischea fön 4f5 *.:? lEfffealytiecit hyi^iert und die erhüllenen

3~&9täle der 3-0x0-14ß»hydroxy»5ß-card-2O(22)« enolide ußter sehwaeh sauren Bedingungen ejstketalisiert.

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Das erfindüngageniäße Verfahren verläuft z.B. nach folgendem formelscnemai

GH GH* G

Die als Ausgängsstoffe verwendeten 3*Oxo-5ß-carda-14(1!5)-20(22)-dienoiide, die noch weitere Subatituenten, wie z.B. Acyloxy- oder Älkylgruppen in 1-,2-,4-,7-,11-,12-,16^ öder 17-Stellung besitzen können, können beispielsweise nach dem Verfahren gemäß der Patentanmeldung P 48 627 IVb/l2d (Pw 5030) hergestellt werden. -

Die Ketalisierung der 3-Oxo-5ß-caräa*i4Ci5)-20(22)-dienolide in der ersten Verfahrensstufe erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit (Jlykolen, vorteilhaft durch Kochen am Wasserabscheider mit einem Wasserschleppmittel, wie z.B. Benzol in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, wie z'.B. p-Toluolsulfonsäuren Auch die langsame Abdestillation des verwendeten Glykols im Vakuum höheren Temperaturen ohae Verwendung eines mittels, aber ebenfalls in Anwesenheit katalytischer Säuremengen führt zur Ketalisierung* Die so erhaltene» _t

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Ketale werden "anschließend mit N-Halogensäureamiden in der Weise uiitetzt, daß die Ketal-gruppierung nicht abgespalten wird. Man verwendet vorzugsweiseH-Brom-saure— amide, wobei sowohl IJ-Bromcarbonsäureamide, wie z.B. ii-Brora-acetamid öder N-Brbm-succininiid, als auch H-Bromsttlfonamide, vorzugsweise aromatischer Sulfonsäuren, wie z.B. N,N-Bibrombenzolsulfonamld, in Betracht kommen. Die Umsetzung wird zweckmäßig in essigsaurer Lösung in Gegenwart von indifferenten Lösungsmitteln, wie Äthern, wie z.B. Bioxan, Tetmhydrofuran oder Diglyme, durchgeführt. ■■".-_■"."■;..

unter diesen Bedingungen wird überraschenderweise die Ketalgruppierung nicht abgespalten.· Pie erhaltenen rohen Halogenhydrine bedürfen keiner weiteren Reinigung sondern werden unmittelbar der Hydrierung unterworfen. Zur selektiven Hydrierung nach dem erfindungsgemäöen Verfahren muß der pg^Wert des Reaktionsmediums zwischen 4,5 und 7 gehalten werden. . .

Die Hydrierung gemäß dem Verfahren der Erfindung wird mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt. Ais Katalysatoren eignen sich vor allem Edelmetalle, die entweder in fein suspendierter Formoder auf einlm Träger unter den üblichen Bedingungen zur Anwendung gelangen. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von mit geeigneten Edelmetallen, wie z.B. Palladium, aktiviertem Raney-Nickel» Dieser Katalysator wird zweckmäßig durch vorheriges Behandeln mit verdünnten schwachen Säuren, wie .z.B. Essigsäure, von überschüssigem Alkaligehalt befreit.

Durch ständige Zugabe einer geeigneten Halogenwasserstoff abstumpf enden Pufferlösung, wie ζ.B. Natriumacetat/ Eisessig in Methanol, wird der p_H des Reafctionsgemisches

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während der Hydrierung zwischen 4»5 und 7»0 vorzugsweise zwischen 5,5 und -6,5 gehalten. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 1-Moläq.uivalent Wasserstoff zum Stillstand. Als Lösungsmittel werden die .für Hydrierungen üblichen, wie z.B. niedrige Alkohole, Tetrahydrofuran oder Dioxan, sowie Gemische dieser. Lösungsmittel, verwendet.

* ^ . · Die in der letzten Stufe durchgeführte Ketalspaltung wird, um eine Abspaltung der 14ß-Hydroxy-gruppe zu vermeiden, in schwach saurem Medium durchgeführt. Vorteilhaft wird z.B. 1/2 bis 1 Stunde in 70 $iger wässriger Essigsäure auf 90 bis 100° erwärmt.

Das erfindungsgemäße Verfahren der Hydrierung ist sehr überraschend. Nachdem bereits bekannt ist, daß die 20 (22)-Doppelbindung im Lactonring mittels einerseits Raney-Nickel/H₂ (HeIv. chim. Acta 2±, 716 (1941)), andererseits mittels Palladium/Hg, (JVtoiol. Chemistry Jji£, 253 (1922)) bei normalem Durek und bei Raumtemperatur hydriert wird, konnte nicht erwartet werden, daß die hydrogenolytische Abspaltung von Brom mit katalytisch erregtem Wasserstoff aus der 15-Stellung ohne Angriff dieser 20 (22)-Doppelbindung überhaupt möglich sein würde, wie es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren der Fall ist.

Die Verfahrensprodukte haben wertvolle pharmakologl&che Eigenschaften. Sie zeigen beispielsweise neben inotroper und cardiovasculärer auch eine diuretiaohe Wirkung· -Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden» "'·--.

BAD ORIGINAL,

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sate

Beispiel

a) 3-{2,2«

(22)-dienoliä.

Mae Lösung von 4,2 g

3-on, 1,86 g Heopeiitylglyköi {2,2-Bimethyl- iVS-dlol) xmd 95 mg p^Eoluolaulfoiisaure In 50 al Benzol werden 2 Stunden lang unter Rückfltiß und unter seiiältung eines Wasserateflcneiders lebhaft izum erhitzt. iiach deis Abkiiiilen wird dae Eeaktionögemieefa mit Ither und etwas Iletfaylenöhlorid rersetait, mi* ITatrJ.uinhydr_eogencia|^bönatlSsung und .Wasser' neutral gewaBchen, üier StatriümBuifat getrocknet und nach Zugabe Tön 2 kröpfen Pyridin iia Vakuum zur Trockne eingeengt» Hacii dem Umkristallisieren aus Methylenciilerid/Metnanol in Segenwart von einem fropfen ^yridin werden 1>24 g

(22)-dienolid vom Schmp* 238° (Kofler-Schmelztank) erhalten*

hydro3iy-r5B-eard-20( 22)-enöli d

werden in 50 ml Dio3can in der Wärme gelöst« Nach Abkühlung auf etwa 10°* wobei ein großer Teil dec Ketale wieder auefällt, wird mit einer Mischung au*■ i j.f. (aO, Bietseig ma $_t&v& timam' versetzt,.; »aim ". ^; wird aogleioh unter Bi§kühlung#Ünt er Rühren bei maximal ψ mit im t

1s*n*0%ml$onmia irersetst· S^efe Jöir*er Zeit eateteht

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eine klare Lösung,aus der dann nach und nach ein niederschlagausfällt* Nach insgesamt 1-stündigem Rühren im Eisbad wird das Reaktionsgemisch innerhalb von einer Minute in 60 ml Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum T&ei- 25° über Hatriumhydroxyd getrocknet. Es werden so 1,74 g 3-(-2_#2-Dimethyl-1,_t3-' propandio3cy) -15 o6-brom-14ß-hydro3cy-5ß-card-20 ( 22)-enolid vom Smp. 190 - 200° (je nach der Geschwindigkeit des Erhitzen») (Kofler-Schmelabank) (unter Zersetzung) erhalten*

(Br ber. 14,9 f, gef. U,8 %)

c) 3-(2,2-Dimethyl-1 _>3-20(22)-enOlid

1. Herstellung des Katalysators:

Der in der Hydrierung verwendete Katalysator wird wie folgt hergestellt:

3,6 g Raney-Nickel werden mit 20 ml Wasser 5 Minuten lang gerührt. Das Wasser wird dekantiert und der Rückstand anschließend in 50 ml Wasser suspendiert« Zu der gerührten Suspension wird nach und nach eine Lösung von 900 mg Palladiumdiehiorid ^_n einer Mischung aus 100 ml Wasser und 1,0 ml konzentrierter Salzsäure gegeben» wobei der ρ« nicht, unjer 3,t sinken darf. "Der Katalysator wird j abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und durch dreimaliges j Verrühren mit Methanol und anschließendes Dekantieren nach* ■ behandelt. Der Katalysator wird feucht verwogen*

2« Hydri rung

Eine Lösung von 1,21 g 3-(2_f2-Dimethyl-1,3-propaft<|iöX2r)*

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BADORlGiNAL

15 c*-bröm-14ß-üydroxy-5ß-card-20(22)-enolid in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 20 ml Methylenohlorid; \ werden zu einer vorhydrierten Suspension des oben er- , haltenen Katalysators in 70 ml ITethanol und 1 ml Wasser gegeben·

Bach Zugabe der lösung des Bromhydrins wird sofort katalytisch hydriert* Gleichzeitig wird der p_H des Reaktionsgemisches durch ständiges Zutropfen einer Pufferlösung, die aus 4,62 g kristallwasserhaltigem Natriumacetat, 4,00 ml Eisessig und 23 ml ßethanol hergestellt wurde, zwischen 6,2 und 6,6 gehalten. Nach etwa 7 Stunden ist ein Mol-Äquivalent Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung zum Stillstand gekommen. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum auf etwa 20 ml eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und danach mit Methylenchlorid-lther extrahiert. Nach dem Waschen mit NatriumhydrogencarbonatlSsung und Wasser, sowie Trocknen über Natrium^sulfat wird im Takuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Hückstandes aus Äther werden 475 mg 3-(2,2%Dimethyl-1_f3-propandioxy)-14ß-hydroxy-5i3-card*20(22)-enolid vom Smp* 203 - 205 erhalten.

d) 14ß-Hydroxy-3-oxp-5ß-card-2Ö(22)-enolid(Digitoxigenon)

150 mg 3-(2»2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-14ß-hydroxy-5ßcard-20(225-enolid werden in 1,0 ml 70 ^»iger Essigsäure unter Stickstoffatmoephäre 40 Minuten lang auf dem Deiapf*- bad erhitet» wobei nach kurzer Zeit alles in lösung geht. Nach dem Abkühlen wird mit 10 ml Wässer versetzt, anschließend mit Jlethylenchlorid ausgeech^ttelt und 4er erhaltene Extrakt zweimal mit reichlich Wasser gewaschen. Naah 4em Trocknen über Natriumsulfat wird im Yaicuum zur TiOokn· eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Äther ferülitt itnd ntab Zugab· von eineia fropfon Methanol

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verrieben, wobei Krictallisation eintritt. Nach, dem Abfiltrieren werden 56mg 14ß-Hydro3cy-3-oxo-5ß-card-20( 22)-enolid vom Smp. 200° (Koflerr-Schmelzbank) erhalten.

^BAD om_GlNAL

Claims (1)

1. 5278

   Paten tan s ρ r u eh t

   Verfahren zur Herstellung von 14fi-Hydroxy-3-oxQ-5ß-card-20(22)-enoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-0xo-5ß-carda-14(15)-2O(22)-dienölide ketalisiert, die so erhaltenen 3-Ketale mit N-Halogenaäureamiden unter schwach sauren Bedingungen in die 3-Ketale der 3-OxO-HB- ■ hydroxy-15OC -T3rom-5ß*oard-20(22)-enolide Überführt, diese bei einem p„ von 4,5 - 7 katalytisch hydriert und aus den erhaltenen 3-Ketalen der 3-0xo-14ß-hydroxy-5ß-card-20(22j-enolide unter schwach sauren Bedingungen die Ketalgruppen hydrolytisch abspaltet.

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