DE1618335B2

DE1618335B2 - Verfahren zur Herstellung von 14 beta-Hydroxy-3-keto-5beta-card-20(22)enoliden

Info

Publication number: DE1618335B2
Application number: DE1618335A
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl.-Chem. Dr. 6232 Neuenhain Fritsch; Werner Dipl.-Chem. Dr. Haede; Kurt Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim Radscheit; Ulrich Dipl.- Chem. Dr. Stache
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1967-01-05
Filing date: 1967-01-05
Publication date: 1975-05-15
Also published as: GB1216602A; FR1550002A; DE1618335A1; SE328870B; AT275061B; DK116996B; NL6717810A; DE1618335C3; BE709008A; US3535314A; CH515229A

Description

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Es ist bereits bekannt, Digitoxigenon aus Digitoxigenin(AtsuchiYamada,Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 8, 18—24 [I960]) und dieses wiederum in einer Ausbeute von nur etwa 0,02% aus Adrenolonacetat herzustellen (Danieli, Mazur und Sondheimer, Tetrahedron [1966] 22, 3189—3193). Dementsprechend liegt die Gesamtausbeute noch unter diesem Wert.

Digitoxigenin ist auch schon über /?-Anhydrodigitoxigenin-acetat aus Pregnenolon in einer Ausbeute von 0,09% hergestellt worden (Bach, Capitaine und Engel, Canadian Journal of Chemistry [1968] 46,733—749). _:

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das ausgehend von 3-Oxo-5ß-carda-14(15)-20(22)-dienoliden in wenigen Stufen die entsprechenden 14/S-Hydroxy-3-oxo-Verbindungen liefert.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3 - Oxo - 5ß - carda -14(15)- 20(22) - dienolide ketalisiert, die erhaltenen 3-Ketale mit N-Halogensäureamiden unter schwach sauren Bedingungen in die 3-Ketale der 3-Oxo-14/3-hydroxy-15a-brom-5/?-card-20(22)-enolide überführt, diese bei einem pH des Reaktionsgemisches von 4,5 bis 7 katalytisch hydriert und die erhaltenen 3-Ketale der 3-Oxo-14/3-hydroxy-5/i-card-20(22)-enolide unter schwach sauren Bedingungen entketalisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft z. B. nach folgendem Formelschema:

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Oxo-5/3-carda-14(15)-20(22)-dienolide, die noch weitere Substituenten, wie z. B. Acyloxy- oder Alkylgruppen in 1-, 2-, 4-, 7-, 11-, 12-, 16- oder 17-Stellung besitzen können, können beispielsweise nach dem Verfahren gemäß der DT-OS 15 68 499 hergestellt werden.

Die Ketalisierungder 3-Oxo-5/3-carda-14(15)-20(22)-dienolide in der ersten Verfahrensstufe erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit Glykolen, vorteilhaft durch Kochen am Wasserabscheider mit einem Wasserschleppmittel, wie z. B. Benzol in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure. Auch die langsame Abdestillation des verwendeten Glykols im Vakuum bei höheren Temperaturen ohne Verwendung eines Wasserschleppmittels, aber ebenfalls in Anwesenheit katalytischer Säuremengen führt zur Ketalisierung. Die so erhaltenen Ketale werden anschließend mit N-Halogensäureamiden in der Weise umgesetzt, daß die Ketalgruppierung nicht abgespalten wird. Man verwendet vorzugsweise N-Brom-säureamide, wobei sowohl N-Bromcarbonsäureamide, wie z. B. N-Brom-acetamid oder N-Brom-succinimid, als auch N-Bromsulfonamide, vorzugsweise aromatischer Sulfonsäuren, wie z. B. Ν,Ν-Dibrombenzolsulfonamid, in Betracht kommen. Die Umsetzung wird zweckmäßig in essigsaurer Lösung in Gegenwart von indifferenten Lösungsmitteln, wie Äthern, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diglyme, durchgeführt.

Unter diesen Bedingungen wird überraschenderweise die Ketalgruppierung nicht abgespalten. Die erhaltenen rohen Halogenhydrine bedürfen keiner

weiteren Reinigung, sondern werden unmittelbar der Hydrierung unterworfen. Zur selektiven Hydrierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren muß der pH-Wert des Reaktionsmediums zwischen 4,5 und 7 gehalten werden.

Die Hydrierung gemäß dem Verfahren der Erfindung wird mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysatoren eignen sich vor allem Edelmetalle, die entweder in fein suspendierter Form oder auf einem Träger unter den üblichen Bedingungen zur Anwendung gelangen. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von mit geeigneten Edelmetallen, wie z. B. Palladium, aktiviertem Raney-Nickel. Dieser Katalysator wird zweckmäßig durch vorheriges Behandeln mit verdünnten schwachen Säuren, wie z. B. Essigsäure, von überschüssigem Alkaligehalt befreit. Durch ständige Zugabe einer geeigneten Halogenwasserstoff abstumpfenden Pufferlösung, wie z. B. Natriumacetat/Eisessig in Methanol, wird der pH des Reaktionsgemisches während der Hydrierung zwisehen 4,5 und 7,0, vorzugsweise zwischen 5,5 und 6,5, gehalten. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff zum Stillstand. Als Lösungsmittel werden die für Hydrierungen üblichen, wie z. B. niedrige Alkohole, Tetrahydrofuran oder Dioxan sowie Gemische dieser Lösungsmittel, verwendet.

Die in der letzten Stufe durchgeführte Ketalspaltung wird, um eine Abspaltung der 14//-Hydroxygruppe zu vermeiden, in schwach saurem Medium durchgeführt. Vorteilhaft wird z. B. ^l/₂ bis 1 Stunde in 70%iger wäßriger Essigsäure auf 90 bis 100° C erwärmt.

Bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens . und unter Benutzung der Patentanmeldung P 15 68 499 sowie anderer bereits bekannter Verfahren [Pregnenolon —>Cortexon (H. Ru sch ig, Angew. Chemie [1948] 60, 247, und Chem. Ber. [1955] 88, 878); Cortexon —♦ lSa-Hydroxycortexon (M. Shirasaka und M. Tsuruta, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 9, 238 [1961], sowie US-PS 28 89 255)] gelingt es, Digitoxigenon aus Pregnenolon in einer Gesamtausbeute von 2,4% herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren der Hydrierung ist sehr überraschend. Nachdem bereits bekannt ist, daß die 20(22)-Doppelbindung im Lactonring mittels einerseits Raney-Nickel/^ (HeIv. chim. Acta 24, 716 [1941]), andererseits mittels Palladium/H₂ (J. biol. Chemistry 54, 253 [1922]) bei normalem Druck und bei Raumtemperatur hydriert wird, konnte nicht erwartet werden, daß die hydrogenolytische Abspaltung von Brom mit katalytisch erregtem Wasserstoff aus der 15-Stellung ohne Angriff dieser 20(22)-Doppelbildung überhaupt möglich sein würde, wie es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren der Fall ist.

Die Verfahrensprodukte haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen beispielsweise neben inotroper und cardiovasculärer auch eine diuretische Wirkung. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.

Beispiel

a) 3-(2,2-Dimethyl-1 ^-propandioxyJ-S/i-carda-14(15)-20(22)-dienolid

Eine Lösung von 4,2 g 5/i-Carda-14(15)-20(22)-dienolid-3-on, 1,86 g Neopentylglykol (2,2-Dimethyl-1,3-propandiol) und 95 mg p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Benzol werden 2 Stunden lang unter Rückfluß und unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders lebhaft zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther und etwas Methylenchlorid versetzt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Zugabe von 2 Tropfen Pyridin im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol in Gegenwart von einem Tropfen Pyridin werden 4,24 g 3 - (2,2 - Dimethyl -1,3 - propandioxy) - 5β - carda-14(15)-20(22)-dienolid vom Schmp. 238° C (Kofier-Schmelzbank) erhalten.

b) 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-15a-brom-14/3-hydroxy-5/S-card-20(22)-enolid

1,76g 3-(2,2-Dimethyl-l,3-propandioxy)-5ß-carda-14(15)-20(22)-dienolid werden in 50 ml Dioxan in der Wärme gelöst. Nach Abkühlung auf etwa 10⁰C, wobei ein großer Teil des Ketals wieder ausfällt, wird mit einer Mischung aus 1,1 ml Eisessig und 9,2 ml Wasser versetzt. Dann wird sogleich unter Eiskühlung und unter Rühren bei maximal 3° C mit 630 mg frisch umkristallisiertem Ν,Ν-Dibrombenzolsulfonamid versetzt. Nach kurzer Zeit entsteht eine klare Lösung, aus der dann nach und nach ein Niederschlag ausfällt. Nach insgesamt einstündigem Rühren im Eisbad wird das Reaktionsgemisch innerhalb von einer Minute in 60 ml Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum bei 25° C über Natriumhydroxyd getrocknet. Es werden so 1,74 g 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-15a-brom-14/?-hydroxy-5/S-card-20(22)-enolid vom Schmp. 190 bis 200° C (je nach der Geschwindigkeit des Erhitzens) (Kofier-Schmelzbank) (unter Zersetzung) erhalten (Br berechnet 14,9%, gefunden 14,8%).

c) 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-14/?-hydroxy-5/?-card-20(22)-enolid

1. Herstellung des Katalysators

Der in der Hydrierung verwendete Katalysator wird wie folgt hergestellt: 3,6 g Raney-Nickel werden mit 20 ml Wasser 5 Minuten lang gerührt. Das Wasser wird dekantiert und der Rückstand anschließend in 50 ml Wasser suspendiert. Zu der gerührten Suspension wird nach und nach eine Lösung von 900 mg Palladiumdichlorid in einer Mischung aus 100 ml Wasser und 1,0 ml konzentrierter Salzsäure gegeben, wobei der pH nicht unter 3,1 sinken darf. Der Katalysator wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und durch dreimaliges Verrühren mit Methanol und anschließendes Dekantieren nachbehandelt. Der Katalysator wird feucht verwogen.

2. Hydrierung

Eine Lösung von 1,21 g3-(2,2-Dimethyl-l,3-propandioxy)-15a-brom-14/?-hydroxy-5/?-card-20(22)-eno-Hd in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 20 ml Methylenchlorid werden zu einer vorhydrierten Suspension des oben erhaltenen Katalysators in 70 ml Methanol und 1 ml Wasser gegeben.

Nach Zugabe der Lösung des Bromhydrins wird

sofort katalytisch hydriert. Gleichzeitig wird der pH des Reaktionsgemisches durch ständiges Zutropfen einer Pufferlösung, die aus 4,62 g kristallwasserhaltigem Natriumacetat j 4,00 ml Eisessig und 23 ml Methanol hergestellt wurde, zwischen 6,2 und 6,6 gehalten. Nach etwa 7 Stunden ist ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung zum Stillstand gekommen. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum auf etwa 20 ml eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und danach mit Methylenchlorid-Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser sowie Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther werden 475 mg 3 - (2,2 - Dimethyl -1,3- propandioxy) -14ß - hydroxy - 5ß - card - 20(22) - enolid vom Schmp. 203 bis 205° C erhalten.

d) 14/*-Hydroxy-3-oxo-5//-card-20(22)-enolid
(Digitoxigenon)

150 mg 3 - (2,2 - Dimethyl - 1,3 - propandioxy)-14/9 - hydroxy - 5/7 - card - 20(22) - enolid werden in 1,0 ml 70%iger Essigsäure unter Stickstoffatmosphäre 40 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, wobei nach kurzer Zeit alles in Lösung geht. Nach dem Abkühlen wird mit 10 ml Wasser versetzt, anschließend mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und der erhaltene Extrakt zweimal mit reichlich Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Äther versetzt und nach Zugabe von einem Tropfen Methanol verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Abfiltrieren werden 56 mg 14/?-Hydroxy-3-oxo-5/?-card-20(22)-enolid vom Schmp. 200° C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 14/S-Hydroxy-3-oxo-5/?-card-20(22)-enoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Oxo-5/8-carda-14(15)-20(22)-dienolide ketalisiert, die so erhaltenen 3-Ketale mit N-Halogensäureamiden unter schwach sauren Bedingungen in die 3-Ketale der 3 - Oxo -14/9- hydroxy -15α - brom - 5ß - card - 20(22)- ίο eholide überführt, diese bei einem pH von 4,5 bis 7 katalytisch hydriert und aus den erhaltenen 3-Ketalen der 3-Oxo-14/S-hydroxy-5/S-card-20(22)-enolide unter schwach sauren Bedingungen die Ketalgruppen hydrolytisch abspaltet. :