DE1595938A1

DE1595938A1 - Gegen Viren wirkende Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1595938A1
Application number: DE19651595938
Authority: DE
Inventors: Patchett Arthur Allan; Tsung-Ying Shen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1964-06-12
Filing date: 1965-06-05
Publication date: 1970-07-09
Also published as: CH487182A; NL6507496A; FR4812M; FR1589360A; GB1090466A; US3284440A; BR6570214D0

Description

Oegen Viren wirkende Verbindungen und Verfahren ssu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft chemische Derivate von lß-D-Arabinofuranosyloytosirt und insbesondere von Derivaten, welche die Brauchbarkeit dieser Verbindung als Mittel gegen Viren vergrössern.

Die Brauchbarkeit von lß-D-Arabinofuranosylcytosin, das allgemein als Cytosinarablnoaid oder CA bekannt ist« bei der Anwendung gegen Viren wurde nachgewiesen · Seine Aktivität gegen Herpes simplex-Infektion des Auges wurde von

Unieriaflsa

-1 -

00982871842

BAD ORIGINAL

9. E. Underwood/Iq einer Veröffentlichung »It clem TUoI "Activity of i-e-D-Ajrabinofur&nosylcytoslne Hydrochloride «gainst Herpes Sioipl'ox Keratltls" im Bund III_r 8eiten . 660 - 664» dor Proo. Boo. Exptl. Biol., 196ü₍ mitgeteilt· JDlese Llteraturstolle enthält die folgende Zuoamwonfaeeungi "Di· Aktivität von 5-Jod~2'-desoxyurldin gegen Viren bei der Behandlung von Herpee slmplex-Keratitis bei Kanlnohen wurde bestätigt· Ein anderes Pyrimidlnnuoleosld, Ifl-D-Arabinofuranosyloytosin-hydroohlorid, hat sloh ala mindesten* ebenso wirke« als ZtTBR bei der Behandlung dieser Infektion erwiesen."

• ·

Biese Literaturstelle lässt auch das starke Bedürfnis "genug kräftige gegen Viren wirkende Mittel an der infisierten Stelle für eine auerelohende Zeltepanne eu haben" erkennen· Ohne Zweifel ist es auoh auf diese Literaturstelle surUoksufUhren, dafi in den Meisten fällen eine , . '■ stUndllohe Anwendung auf die Augen erfolgte. '

Dieser Bedarf für die dauernde Anwendung des Arzneimittel· kann duroh die Tatsache erklärt werden, daß e* duroh die Zellmembran gehen muß, um den infizierenden Virus tu erreichen. Bs wird im allgemeinen angenommen, daß ein Virus seine pathologisohe Aktivität'duroh Penetration in die Zellen des infisierten Organismus und Vermehrung darin austtbt. Deftsufolge

ii '■ mufi ein Mittel gegen Viren ebenfalls duroh die Zellmembran

I "'

gehen, ua mit dea Virus oder seinem ensymatisohen ßyetem in Berührung gu kommen, um die Vermehrung des Virus anzuhalten

-.2·*.
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oder abzubrechen·

8elbstYerständllqh miß Sorge getragen worden, sich zu rersiehern, daß das Mittel gegen Viren oder βein Träger nicht derart iat, daß es die Zellmembran eohwäoht oder zerstört tu durohzugelangen und den befallenden Virus bu erreichen. Die rerhältnlsmäflig undurchlässige latur der Zellmembran hat demzufolge bei der Suohe für «in wirksames Mittel gegen Viren ein beträohtliohee Problem dargeetellt. Die geringe OrOSe de· Virus oder der alt ihn rerbundenen enzymatisehen Wirkung ermöglicht as ihn, in das Zelleninnere bu gelangen und darin einen pathogenen Zustand auseubilden· Wenn er ein« ■al in der Zelle ist, ist er TerhältnieaäQig eioher gegen AntiTirenmittel, da sie in entsprechender Weise das Innere der Zelle erreiohen müssen, ohne die Membran oder die Zelle selbst su βohKdigen.

Ss wurde nun gefunden, -daß gewisse DeriTate τοη CA befähigt' sind, durch die Zellmembran eu gelangen. Wenn sie einmal in der Zelle sind, werden diese Derirate ron den Enzymen in der Zelle zerlegt, was zu einer Freisetzung des CA-Teile führt· Diese im Inneren erfolgende Freisetzung τοη CA bringt es in direkten Kontakt mit dem Vlrue, so daß die therapeutische AktlTität zur Wirkung kommt. :

SJ.

Die erflndungsgenäO erhältlichen CA-Derirate können;durch die folgende Struktur wiedergegeben werden:

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φ|>938

HO -

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••ι

BAD ORIGINAL

₂₅

(T)

¹V/*"

bedeutet, wobei R* ein Wasseretoffatoe, einen niederen Alkanoylrest (bis bu 6 Kohlenstoffatomen) oder einen fienaoylreat ' und R" tin Was ββ re toffa to«, einen niederen .Alkylrest (bis au 6 Kohlenatoffatoaen) oder einen Phenyl-niedrig-alkylreet darstellen. Die beroreugten Yerbindungen sind diejenigen, worin R den durch III gegebenen Rest darstellt.

Dl· Verbindung I (in welcher R die Gruppe -OH und R' -H bedeuten) kann hergestellt werden/ indem die bekannte Terblndung 18-D-Arablnafuranoeyloytosin alt 2-CyanoaVthylphosphat In Gegenwart eines milden Dehydratationeaittele, wie Dioyolohexylcarbodiiaid (DCC), und in eine«.geeigneten Lösungaalttel unter waaserfreieh'Bedingungen kondensiert wird· Der Cyano-Kthylrest dee Kondenaationaprodukt·· wird duroh elnfaohe . Hydrolyae entfernt, Diee let in folgendes Beispiel geseIgtt

Beispiel 1t

1 B-D-Arabofuranos'yloytosln-S' -phosphat

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BAD ORIGINAL

HOCH,

+ HO-P₇OOH₂OH₂CI

PCO ί

•i-

ICOH₂CH₂O-P-O-CH₂
OH

-P-O-OH, -

'I, R let -OH) ; VJ let -H)

Zu tiner Lösung von 0,6 «Mol von 10-D-Arabofuranoayloytoain·» hydroohlorid in 2 al Waeeer werden 20 «1 Pyridin und ein· Ltteung de» Pyridinealte· von 2-OyanoÄthylphoephat (0,30 bHoI), dee geaäe "Bioohealoal Prepäratione?, Band 9, John'Wiley and fcone, few York, 1962, Seite 5t nergeetellt iet, sugegebeh.

Die Löeung wird unter veminderte» CruoK bei '30° 0 iur Trookne eingedaapft, 20 al' waaeerfrelee Pyridin werden iugefttgt_f und die erhaltene' Luaung wird wieder iur Trockne eingedmapft. Die . Zugabe von waeeerfreiea Pyridin und daa Einengen aur Trookne werden noohaala wiederholt, üb die Entfernung von tfaaaer au gewährleisten. Der RUoketand wird (alt Auenahae dei krlatalli* Mti Pyridin-hydroohlorlde): in 4 al wasserfreie» Pyridin !(Set, una 2 al frieoh deetilliertea Dinethylformaaid und

fo 9 (Γ:

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BAD ORIGINAL

1,0 g Dic^olohexylcarbodiiniid werden zugegeben. Dae Reaktion.·· gemisch wird bei Zlmne3*temperatur in einen gut verschlossenen Kolben 24 - 48 Stunden gerührt. 4 al tfaeeor werden sugegeben und-nach 10 Hinuten bei Zimmertemperatur w.lrd dae Gemisch fir 30 Minuten in eine« siedenden Wasserbad erhitsst«. Sann wird die Lusung sur Trockne eingedampft und der RUnkatand alt 20 ml Waeeer und 20 ml konrentrietera Aanonlumhydroxyd bei 70° C fttr 2 Rtunden in einen looker rereohloeoenen Kolben behandelt. Dae Überschüssige Araoniak wird durch Einengen der Lösung auf etwa 4 al entfernt und die erhaltene Lüuung wird mit 40 el Wasser verdünnt und ftlr. 40 Minuten unter RüokfluO erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert, und das Flltrat und die Waschflüssigkeit werden auf eine Säule (2 χ 35 ob) von Dowex-1 χ β (Foralai;)-Ionenauetauaoherhar?. laufen gelaaeen. Die Säule wird alt t/aaeer gewaschen, bie die optische Dichte der abfließenden Flüssigkeit bei 270 B/U kleiner iat ale 0,S und dann wird alt dom Eluieren mit 0,01 m Aaeisensäure beßonnen. Ee werden Pi-aktionen ron etwa 10 al geeamaelt. Dae ' Eluieren· wird durch die optische Dichte der Fraktionen bei 2Θ0 syu verfolgt. Die daa Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eur Trookne eingedampft. Der Rücke-f;and wird in etwa 1 al Wässer gelöst, und einige al Methanol werden langsam lugefUgt, um die Kristallieatlon des 1ß-D-Arabofuranoeyloyto·in-5'-phosphate ensuregen. Dies let die Verbindung I, in veloher R den ait II wiedergegebenen Rest ait R" * Waaeerstoff darstellt.

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BAD ORIGINAL

Sie Verbindung I, in welcher H der mit III wiedergesehene Rest ist, und worin R* Wasserstoff darstellt» kann naoh twei Yersohiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden· Naoh einer Arbeitsweise (A) wird die Endverbindung ron Beispiel 1 mit der Ausgangeverbindung VI von Beispiel 1 kondensiert. Die zweite Arbeitsweise (B) ist die bevorzugte Methode und umfasst, wie in nachfolgendem Beispiel 2 geseigt 1st«'die Behandlung der Ausgangjsverbindung VI vom Beispiel 1 mit einem Arylphosphordichloridat und die anschließende Entfernung der Arylgruppe der gebildeten Blsverbindung duroh Hydrolyse unter Bildung der gewünschten Bisverbindung· An bevorzugtesten wird jedoch, anstatt die Verbindung VI direkt su behandeln, diesa über die Bildung der 5"-Trity1verbindung, wie in Beispiel 6 gezeigt, in das 2',3'-Di-O-aoyl-B-armbofuraneeyloyt^iin Übergeführt. *

Beispiel 2ι

Bli-( 1B-D-arabofuranosyloytosln)»5^l.5"-phosphat ·.

' Arbeitsweise As

HOP-OCH₂

⁰ / \ ϊ

HOP-f O-CH,

4V₂ 009828/.1842

- θ -' SAD ORIGINAL

Zu einer LOsung von 2,0 mMol iß-D-Arabofuranosyloytoein-5¹-phosphat in 20 ml trockenem Pyridin Werden 2 g (10 mMol) pioyolohexyloarbodlifflld und 2,0 mMol Ιβ-D-Arabofuranosyloytosln zugegeben. Das Oemlsoh wird in einem versohlossenen Gefäß bei Zimmertemperatur 2 Tage gerührt« Dann wird es mit 4 ml Wasser verdünnt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der kristalline Hiedersohlag von 1,3-Dioyelohexylharnstoff wird abfiltriert und das Flltrat im Vakuum but Trookne eingedampft. Der Rüokstand wird in Wasser gelöst und auf einer Säule (2,5 x 50 om) von Ddwex-1-12 (Formlat) ohromatographiert. Die Säule wird mit eunehmend stärkerer Ameisensäure (von 0,1 bis 3 η Ameisensäure) eluiert. Das Produkt wird nach teilweiser Rückgewinnung beide* *uafangtaat«rlalien erhalten. · H-

Arbeltswelse Bt

O₂H- ^~^> -0-f»

- 9 009828/1842

'- BAD OBiG»NAL

Zu einer gerührten Löeung von 5 »Mol Iß-D-Arabofuranosylovtosin in 40 ml Pyridin werden langοam 6 mMol p-Nitrophenylphosphorodiohloridat unter Rühren mit einem Magnetrührer und gelegentlichem Kühlen gugegeben. Das Gemiaoh wird bei Zlmmertemperatur für 24 Stunden atehengelassen, im Vakuum auf ca, 20 ml eingeengt und dann langsam in 200 ml 0,25 η fatriumhydroxyd gegossen. Wftoh 2 Stunden wird die Löeung durch eine Säule von Aaberlit« J|M20(H) Ionenauatauaoherhars geleitet. Dl· wässrig· Ziuaung wird alt Äther extrahiert und la Vakuum lur Trockne eingedampft. Da· rohe Produkt wird durch Chromatographleren an einer Paule von Dowex 1-X2 (Pormiat) wie eohon angegeben gereinigt.

Die Verbindung I, in welcher R den mit IV wiedergegebenen Rest dar·teilt, und worin R^f Wasserstoff bedeutet, kann duroh Kondensieren der Endverbindung Ton Beispiel 1 alt Methylendlphoiphon-•äure hergestellt werden» Dies 1st la folgenden Beispiel erläutert ι

Belspltl 3ι

1B-IMlrabpfuranoaylpyfosin-5'-asthylend^phoephat

OH	OH I	S— OH	Εκ	009828/1	-

	10 -

original

J95938 /1

■p-

Oeutluch von 0,011 Hol HettyleuAlphoBphouattuiOt 9>00^fi HoJ . iß-D-Arobofi'ranoQylcytoöin, 0,02 Mol Plcycloherylearbodilraid In 30 el Fyridin und *ί ml Wasser wird kräftig boi Zlntmertcmpera-

tür für 12 Stunden gerührt. Die Löauug vird filtriert, mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal alt je 100 iil Äther extra« hlert. Die wässrige Löeung wird Auf eine 3 x 50 ca Dowel-1 (Pornlat) Säule bei pH 8 gegeben« Bach Waschen mit Waeeer (2 1) tür Entfernung ron Pyridin wird die Säule nacheinander

alt Lösungen von 2 η Aaeioeneäure, 2 η Ameisensäure + 0,05 B Aomonlumforalat und 2 η Aaeleenefiure + 0,1 m Aramoniumformiai elulert. .

Die dae Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum auf oa. 500 ml konzentriert. Sie LÖeunß wird alt 30 g mit Säure gewäεσhener Aktivkohle (Norit A) nach 1/2 ntUndlgem Rühren beluindelt. Die Aktivkohle wird auf einem Celite-Fllter geeaimiielt und mit 1,5 1 Waeeer gewaschen. Da· Produkt wird dann mit 50 tigern wässrigem Äthanol, das. 1 i»

konsentriertea Ammonlluahydroxyd enthält, eluiert. Das Eluat wird im Vakuum bei 20° eingeengt und dann ale Diammoniumsalε des Produkten, gemischt mit etwas entacetyliertem Material, Anaonlum-iß-D-arabofuranoeylcytoein-S'-nethylendlphoephonat, zn einer weißen Peeteubstanz lyophillniert.

Die Verbindung I, In weloher R einen der mit V wiedergegebenen Reste und R* Wasserstoff darstellen, wird durch Kondensieren, der BndVerbindung von Beispiel 1 mit der stickstoffhaltigen

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BAD ORIGINAL

Verbindung in Gegenwart von .J>.Usyol0he*yluatfbodi:lir.id hergestellt. Ti&o N,N^l)j.cyolohe3rylcarbodJ.imLrtöalns wird durch Ionenaustausch entfernt. Dies let im folgenden Beispiel geeeigt, wo Morpholin als typisches Reagens verwendet wirdt

Beispiel 4: l.\

■ . ■' · f

IB-D-Arabofuranosylüytosln-5' -phoBphoromorpholldat

HO-P-O-CH₂
OH

"N-P-OCH,

Eine Lösung von Oloyolohexylcarbodiimid (4 fflHol) in tert.-Butylalkohol \fird tropfenweise zu einer unter fitlokfluß befindlichen Lösung τοη 1 raMυ1 1ß-D-Arabofuranoeyloytoiin-5'-phoephat jη einem Goalach von 10 ml Wasser,* 10 al tert.· Butylalkohol und 0,34 al'(4ni>iol) gereinigtem Morpholin naoh 8-10 Stunden zugegeben. Das Gemisch vdrd auf Ziaaertemperatur abgekühlt und filtriert. Dae Piltrat wird la

Ii 7akuua eingedampft, uo die Hauptmenge dos tert.-Buiylalkohole su entfernen, und die verbleibende wässrige Lösung wird*dreimal

θ¹ίΛ28/1β42

I-

BAD ORIGINAL

nit Xther extrahiert. Dae Verdampfen der wftanrlgen Ltisung la Vakuum but Trockne ergibt da· i-Morpholin-li.HV.dijeyolohexyloarboxaraidinsalc dee Produkt*··. }[

Die freie Säure dee obigen Salees wird erhalten, indes man das M,N*-DioyolQhexyloarboxamldinion mit einer äquivalenten Menge Aaberlite IR-120 (H-I-) Han entfernt.

neutralisation der freien Säure in Wasser mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Base, wie Ammoniumhydroxyd, Natrlumhydroxyd, ChoHn, Glucosamin und dergleichen, ergibt da· entsprechende Salz.

Verwendet man anstelle von Morpholin eine andere, den mit V

.IiI

beeeiohneten Resten entsprechende Verbindung, so erhält man da· entsprechende Endprodukt.

Die Erfindung umfaßot auch die Herstellung der Ester, d.h. wenn R^H der Rest eines nladeren aliphatischen Alkohols oder Fhenylalkylalkohola 1st. Dies? können durch Zugabe des gewählten Alkohols zu dem Endprodukt von Beispiel 1 hergestellt werden. Der Äthylester wird naoh dem folgenden Beiepiel her-, gestelltt ?

- 13 -

(i

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BAD ORIGINAL

Beispiel 5:

1 fl-D-Arabofuranosyloy tosln-5* -ttthyl phosphat ,;;

0
HO-P-O-CH

OH IJ sJl

^{+ 0H}3^CH2^0H

CH₅CH₂O-P-O-CH OH '

Zu einer Lösung τοη O_t4 mMol 1Q-D-Arabofuranoeyloytoein-5'-phosphat in 2 el Fyridln und 9Θ ml Äthanol werden 2,0 inMol Dioyolohexyloarbodiimid jsugegeben. Das Oeniseh wird bei Zimmertemperatur 4 - 6 Tage gerührt, bis das Ausgangenaterial völlig verachwunden ist, wae eich durch Fapierohroaatographie zeigt. Bas Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und die eurückbleibende Schmiere wird ewiechen einem Gemisch von Äther und Wasser verteilt. Die wässrige Lösung wird im Vakuum cur Trockne eingedampft und trgibt das Pyrldiniumsalz des Produktes.

In entsprechender-Weise werden die Methyl-, Isopropyl-, Butyl-, Benzyl-, ß-Phenäthyl- und Phenylalkylester hergestellt, indem anstelle von Äthano} der entsprechende Alkohol verwendet wird.

Dieser 5'-Äthyl- oder entsprechende eben erwähnte Ester kann aua der Endverbindung von Beispiel 2 erhalten£werden,

•o daß sich beispielsweise folgende Verbindung trgibts .

O
OH₃CH₂O-P-A)CH₂

Die Verbindungen, in welchen R¹ nicht Wasserstoff sondern niedere Acyl- oder Bensoylreste ist , werden hergestellt, indea suerst das 10-B-Arabinofuranoeylcytoein in den gewünschten 2\V-Diester übergeführt wird. Die 5^f-Hydroxygruppe wird eueret gegen dieses Veresterungssiittel geschüttt, was BweckaäBlg duroh Uasetsung »it tinea Triarylaethylhalogenld, wie Triphenylaethylohlorld, erfolgt. Die erhaltene 5'-0-*ritylgruppe wird ansohliefiend wieder duroh Hydrolyse but 5'-Hydroxygruppe übergeführt.

Die freie Aninogruppe des Cytosinanteils wird duroh das Ersielung des 2'.3^f-Diesters verwendete Mittel aoyllert, doch kann die erhaltene Amidgruppe_/ vorzugsweise «it verdünnter Saure, eur Herstellung der freien Aainogruppe ohne Störung der 2* ,V-Diestergruppen hydrolysiert werden. Diese letztere Hydrolyse zur freien Aainogruppe ist erforderlich, und es ist bekannt, daß diese Hydrolyse la Körper nach Verabrtiohung erfolgt. Auf jeden Fall bewirkt, wenn die H-2«,3·-Triaeylver-

- 15 -

009828/1842 bad ori&nal

bindung gemäß der Arbeitsweise B von Beispiel 2 Kur Erzielung der Bis-phosphorverbindung behandelt ist, die Endbehandlung mit Baee die Entfernung des Arylrestea, der 2',3U)-Acylgruppen und der N-Aoylgruppe. Die 2'- und 3·-Saueretofffunktionen können dann naoh bekannten Arbeitsweisen aoyllert werden.

Bas folgende Beispiel seifet die Bildung der 2',V-Diester·» derlTate: .

Beispiel 6: ·

J:

^-Q-Trltyl-D-arabofuranosyloytosin Otufe A) j!

14 g Triphenylaethylohlorld werden zu einem Oealsoh von 0,05 Mol D-Arabofuranosylcytosin und 150 ml trookenee Pyridin gegeben« Heoh 2-4 ^ägigem Rühren bei Sünmerteep«ratur wird die Reeücticnagsaaacii In t Liter eisgekühltes Wasser gegossen.

Niederschlag «ini suf tinea Tilter «fesaaaelt, alt Wasser

^j! ι s

H*-Aoatyl"g', ?' -dl^O-acetyl~5' -O-trityl-D-araho Furanonyloytoaln (Stufe B)

TrOCH

HNAo

TrOCH

(CH₂CO)₂O

OAc

Eine Lösung τοη 5 g S'-O-Trityl-D-arabofuranoayloytoeln in 40 al Pyridin und 10 ml Sesigsäureanhydrid wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann unter kräftiges Rühren in 500 ml eisgekühltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wird aus Xthylacetat uakristallialert. F - 256 _r 258° C.

2*.3^f-Di-O-aoetyl^D-arabofuranosyloytosln (Stufe O)

HHAo

TrOCH

HOCH

OAo

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BAD QFiIGINAL

Eine Lösung von .4,3 g Ä -Acetyl-2¹ ^'-di-O-ioetyl-S'-O-trityl-D-arabofuranosylcytosin in 15 «1 SO jCiger Essigsäure wird unter Rückfluß für 5 Minuten erhitzt, abgekühlt und la Yakuun unter 30° C eingedampft. Der Rückstand wird «it 100 ml Äther verrieben und die gummiartige Featsubstsjus wird durrfh Gegenetromverteilung unter Verwendung'von Athylaoetat-Wasser als Lösungsmittel gereinigt. Heben H-2»,3*-Triaoetyl-D-arabofuranosyloytoain erhält man eine kleine Ausbeute an des gtwünsohten Produkt 711,

!Letzteres Produkt wird den Reaktionen der vorhergehenden Beispiele 1 - 5 unterworfen, um die erfindungsgemäß erhältlichen Derivate xu erhalten. D.h., die ^-Hydroxylgruppe von VII wird durch einen Phoaphatreat wie in Verbindung I oder durch die andern mit II, III, 17 und V wiedergegebenen Reste durch din Reaktionen der vorhergehenden Beispiele ersetzt. In anderen Worten wird Verbindung VlI und dessen Äquivalente, in welchen R' die oben angegebenen Bedeutungen besltst, ebenso verwendet, wie Verbindung TI bei den Reaktionen der Beispiele 1-5 verwendet wird.

Wenn anateile von Essigsäureanhydrid ein anderes Hiedrlgaoylanhydrid verwendet wird, wie Froplonsäureanhydrld, wird der entsprechende 2',3*-Diester erhalten. In entsprechender Weise wird das 2·,3'-Dibeneoat erhalten. Diese Ester können in den Beispielen 1 bis einschließlich 5 verwendet werden, um die erfindungsgeaäg erhältliohen Verbindungen iu erzielen.

- 18 009828/1842 bad original

Die Erfindung unfasst auoh die Verwendung eines Aoylohlorids anstelle des Anhydrids, un den 2·,3'-DieBter su erhalten. Die· wird aa folgenden Beispiel erläutert!

Beispiel 7: g

2'.3 *-Di-O-acetyl-5*-tri tyl-D-arabofuranosyloytosin

Zu einer Lttsung ron 0,1 Hol 5^f-0-Trityl-D-arabofuranosyloytoein (aue Stufe A von Beispiel 6) in 70 al Ei·teeig werden 70 al Aoetylohlorid sugegeben, Das Gemisch wird bei Ziaaerteaperatur für 18 Stunden gerührt, i« Vakuum eingeengt und fil- trlert. Da« rohe Qealeoh von 2S3*-Di-0-*eetyl-l)-arabofuranoeyloytosin-hydroohlorid wird in Äthanol gelöet und Bit Dowez-2-Anlonenauetaueoherhars (OH-Tore) sur yreisetsung der freien Base behandelt·

Fraktionierte Kristallisationen aus Äthanol ergeben 2\3'-Bi-O-aoetyl-B-armbofuranoeylcytoein (Verbindung VII) wie ei· duroh Stufe C von Beispiel 6 erhalten wurde. Wie in Beispiel € erläutert, kann dieser Ester VXI anstelle der Verbindung IV verwendet werden« im die verechledenen entsprechenden Derivate :-τ Beispiele 1 Us einsohlieilioh 5 su erhalten.

i ** rd beiepielaweiee in eatspreotoader

. . {Arteeitii»i8# 3) !>e«ohriebea, in 2 * -, 5* «di-G-ae* ifyi-1 fl-D-arabofuranoeyloytoiln)-5' #5"-ttWxt«ftthzt* ile· liefert di® Verbindung

« 19 -

BAD

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1&95938

2 ■ ♦

HO-P-OOH_{2 0 O} ·■

OAc

Dieser obige Eater VII wird in entsprechender Weis«,wie in Beiepiel 5 tceohriebon, in den Trieeter, Ätiiy.\-bie-(2',V-di-O-aoetyl-iß-D-arebofuranooyloytoHin)-?¹ ,S"-phosphat durch Behandlung n:lt Äthanol und Sioyolohexylcarbodiimld Überführt·.

Dies liefert die Verbindung (

[ι

OH₅CH₂O-P- /60H₂ - ₀\ 1.

In entopreohender Weise werden die entoprechenden Methyl-» Iiopropyl-t Butyl-, Beneyl-» ß-PhenHthyl- luid Fhenylotter hergestellt. ' . '

Venn Norpholln oder eine ähnliche Vorbindung mit den unter V ge&elßton Re3ten anstelle you Äthanol verwendet wird, werden die entsprechenden Phosphoroxide erhalten. Andere. Verbindungen der Struktur I eind ersichtlich, da nie die richtige Auewahl

- 20 -

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BAD ORIGINAL

der tieakttoiiokomponenten uncl die Anv/ertduiig der Arbeitsweisen der Beispiele liefern. Die Erfindung umfasst auoh die Herstellung der N -Estor, wie oben erwähnt, da dieeer im Körper hydrolysiert wird. Weiterhin umfasst die Erfindung auoh die Bildung von Salzen des Phosphats, wie des Natrium- oder
Kaliumaaleea, wie dies bei Phosphaten im allgemeinen üblich ist, um sie in pharmazeutischen Zubereitungen verträglicher aaohen.

Die erfindungsgemäB erhältlichen Verbindungen werden in der gleichen Weise verwendet, in der beispielsweise OA In der
eingangs genannten Ltteraturstelle von G. E· Underwood verwendet wurde. Die Verbindungen sind besonder· wirksam gegen reelstente Stance von Herpes sinplex bei Augeninfektionen.

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- 21 -

009828/1842

.'I

BAD ORiüiNAL

Claims

13. Oktober I969 (M 65 505)

Patentansprüche

1« Verbindungen der allgemeinen Formel

R -

(D

worin R dl· Gruppe

-0R^w (!Cl"),

-OCH₂

Or¹ (in) .

Neue Untedagen(ArL711AtM.2NraStt(3((MAmtariiiWpe3.v.4.9sl9»9r

-22-009828/1

BAD ORIGINAL

oder

HO -

O
Il
P-CH₂

OH

J JvJ JvJlJ

CH,

N-,

(V)

If-.

bedeutet« wobei R* ein Waaaeivtoff&ton, einen niederen Alkanoylreat (bis su 6 Kohlenstoffatom«) oder einen Benzoyl= rest und R" ein Wasserstoffat on, einen niederen Alkylrest (bis zu 6 Kohlenstoffatonen) oder einen Phenyl-niedrig-alkylreat daratellen.

2. Bia-phoaphateater der Formel

0098-2 3>

BAD ORiöüMAL

3. Verfahren zur Herstellung eines Bla-phosphateeters der folgenden Strukturformel

HOP-/ OCH₂

daduroh gekennzeichnet, dass nan Ιβ-D-Arabofuranosyloytosin mit einem Trlarylmethylhalogenid unter Bildung einer Trity!verbindung der Formel

TrOCH₂

behandelt, diese Tritylverbinlung mit einem Aoylierungenittel behandelt, das eine CarbonsKureaoylgruppe enthält, unter Bildung einer moyHarteι Verbindung der Formel

009828/1842 ^SAD

worin R¹ die Carbonsäureaoylgruppe des Aoylierungaaittel· darstellt« Behandeln der aoylierten Verbindung «it verdünn« ter Säur· und Umsetzung der aeyllerten Verbindung alt einen Aryl-phoephoro-diohloridat su einer Verbindung der Formel

UHR¹

Aryl-O-P-j OCH₂

und Behandeln der so erhaltenen Verbindung alt einer Base ■ur Bildung des Ms-phoephetesters.

Veinnre» naeh Aaeprueii % dadureh geJceonselebnet, 4m· MB al· TrtaryiM thy Ίh·! nget>ld Tripbenjleethylehlorld ver·

5· Verfahren MHb Anepruoh 3, dftduroh gekennselohnet, 4m· ma ale Aeylierungavittel ein niee Alkeniiyllerung—It-

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