DE1593407A1 - 17-Oxo-2-oxaoestra-4,9(10)-dien-3-one,die gegebenenfalls in 17-Stellung einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen,sowie die entsprechenden,delta?-Verbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

IECWSANWXLT5

DgJUR-DiPUCHEM. WALTER BEIL
ALFRED HOEPPENER
Dg. JUR. 9IH.-CHEM, H4
DR, JUR. HANI CHR.

623 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST

APILON5TBASSE 5f

Unsere No. 13 002 3 0, SEB

GoD, Searle & Co, Ghicago, 111c,V.St.A.

17-Oxo-2-oxaöstra-4,9('O)-dieii-3-one, die ggfs. in 17-Stellung einen aliphatischen Kohlenwasserstoffresb tragen, sowie die entsprechenden <£\» ^'-^ ' ' -Verbindungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Dien- und Iriencarbonylsteroidderivate, deren Α-Ring eine Lactonstrulctur aufweist, und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen ggfs. in 17-.Stellung einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragenden 17-0xo-2-oxaostra-4,9(i0)-dien-3-one aowie die entsprechenden 'S ⁴^i¹⁰)*¹¹ -Verbindungen ent sprechen der Formel

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Unterlagen (Art. 7 SI Abc 2 Mr. I S&t-! 2 <^ Anderungsgea. v. 4.9.19.67i

BAD OBiGiNAL

worin die gestrichelte Linie das wahlweise Vorliegen einer 11,12-Boppelbindung andeutet und X eine . Garbojiyl gruppe oder einen liest der Formel

darstellt, worin Y Wasserstoff, einen Alkanoyl-,, Trialkylsilyl-, Adamantoyl- oder Aroylrest und Z Y/asserstoff oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten,,

Der der vorstehenden Struktur entsprechende Alkanoylrest weist 1 bis 7 Kohlenstoffatome auf iind kann beispielsweise ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Caproyl- oder Heptanoylrest (einschließlich der verzweigtkettigen Isomere) sein. Die gesättigten aliphatisehen Kohlenwasserstoffreste sind Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ζ.B, lüethyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen (eiiischlioßlioL der verzv;eigtkettigen Isomere).

Bei den Aroylresten handelt es sich um Benzoyl-, Toluoyl- und Xyloylgn-ippen,

Bei den einfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff resten der Formel I handelt es sich um Vinyl-,.. Athinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Kexinyl-, Heptinyl-, Allyl-, Crotyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Propargyl- und Methylproparf-ylgruppen (einschließlich der verzweigtkettigen Isomeren dieser Verbindungen) , d.h.,Reste, die den Formeln

°n^H2n-1

^Cn^H2n-3

"1593Λ07

entsprechen, in "welchen η eine ganze Zahl unter 8 ist.

Die Verbindungen gemä£ vorliegender Erfindung können aus Verbindungen der Formel CH-

hergesteilt werden, in denen-" X' die bereits angegebene Bedeut\m,g aufweist. Diese Verbindungen sov/ie Verfahren zu deren Herrsellun^ sind in der UoA-Pai enIschrift 3.24ο.014 sowxe in der U J A-Fa teilt "anti ei iir.r Serial lic -45c. 4Ot^ t;esehriebe>;.

ρ - r ^ - S

Die He-rsi ell'.uit- ier^^i». ·^ιν" ^-Verbindungen der Formel I erfolgt brc. *;Gse ic'viii_f" der vcrcie-.unuo:: in 17-3 teilung; substituierten 2-0x"aoct-ra- ^(iO)-i3::-3---one der Forracl II' mit Brom eier einer "::ro!al.ilaenden üul.stans in Gegenwart einer -Fuce , \ orzugsweisc eines tor";.iüren Amins , v/ie Pyi'idi:., Collilin oder 2riüiL"lanilin jie Umsetzung Icarai im übrirc-i: ir. iJegenwar- eines ^eei^.eten organischen LösungL,nittc=_ s -.vie Cilcrcicrn, Seirachlorkohlenstoif oder B :e';lcr:::othar. .durchgeführt vior.Iei;.

Die voroteh.e::.; ceschriel-er.c ~J:zsQizv.r.£ kaion, wie für den Pachma:.- le;.\.: z;; erl:e:x;:e^ ist, auch zweistufig durchgefüliri weri-ii.' Iu diesem »"all wird zu einem Ausgangs-.material, der Formel II Bros: zugesetzt; aus dem bromierten nicht-isoixertexi Zwischenprodukt wird durch Behandlung mit einer Base Bron.vasserste, f abgespalten, so daß man die gewüs-sc'.-. e-t£l^ -»--Λ¹ ''-Verbinduiig erhält.

■ — ' _

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Die erfindungsgemäßen ^N. ^*"* '» -Verbindungen der Formel 1 können durch Abspaltung von Wasser aus einer Verbindung der Formel

CH.

oder einer Mischung dieser Verbindungen mit einer Lewis-Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder einer katalytischen Menge Zinkchlorid gewonnen werden. Beispielsweise kann man die Umsetzung wie folgt vornehmen: man erhitzt eine Benzollösung, die r/ß-Acetoxy-ll-hy-droxy-2-oxaöstra-4»9(1O)-dien-3-on und p-Toluolsulfonsäure enthält, so daß man 17ß-Acetoxy-2-oxaöstra-4,9(10),11-trien-3-on und 17ß-Aceto-xy-2-oxaöstra-1(10),4,9(ll)-trien-3-on erhält j diese beiden Verbindungen werden durch fraktionierte Kristallisation getrennt. Durch anschließende Hydrolyse der Estergruppe, z.B. mit Hilfe von Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol, erhält man 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9(10),11-trien-3-on bzw. 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-1(10), 4»9(11)-trien -3-on.

Eine v/eitere Möglichkeit zur Umwandlung der 11-Hydroxy- ■ bzw. 10-Hydro-xy-Zwischenprodukte zu den erfindungsgemäßen ^2^ 4»^yt Iy -Trienen besteht in der Umwandlung der.Hydroxygruppe in eine Estergruppe, z.B. in das p-Toluolsulfonat, IJethansulfonat oder Alkanoatj anschließend wird die Estergruppe wieder abgespalten. Im Falle der 11-.Hydroxy-Zwischenprodukte kann die Abspaltung durch einfaches Erhitzen in einem geeigneten Medium erreicht werden.

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Besonders geeignet für den genannten Zweck sind Lithiumsalze, z.B. die Chloride, Bromide oder Carbonate in Verbindung mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid* Im Falle der TO-Hydroxy«- Zwischenprodukte kann mit Hilfe eines spezifischen Veresterungsmittels gleichzeitig die Veresterung und Abspaltung erreicht werden, so daß man direkt das gewünschte ^*^ 4»yn )t '-lErien erhält. Für den letztgenannten Zweck hat' sich insbesondere Isopropenylacetat als geeignet erwiesen. . ·

Die Äusgangsmaterialien der Formel III und IV können wie folgt hergestellt werden: die 4(5)- und 9(10)-Doppelbindungen der <^^>^*^^' '-Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzung mit einem sauren oder alkalisehen Katalysator (oder einer Kombination solcher Katalysatoren) isomerisiert, so daß man Verbindungen .mit Doppelbindungen in 5(iO)~bzw. 9(11 )-Steilung erhält,, d.h. Verbindungen der Formel

(V) I Ii I

in welcher X die bereits angegebene Bedeutung hat. Durch Epoxidierung dieser letztgenannten Zwischenprodukte erhält man eine Mischung der entsprechenden 9,11— und 5,10— Epoxide. Im Falle der Zwischenprodukte, die in der 17-3tellung eine sekundäre Hydroxygruppe aufweisen, ist es günstig, diese vor· der Epoxidierung in geeigneter V/eise, z.B._: durch Acylierung zu schützen. G-eeignete Reagenzien für die Epoxidierung sind Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, in geeigneten Lösungs-

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-U-

mitteln, z.B. Dichlormethan. Durch Spaltung der y,1G- ·- "''"'·■■ Epoxide erhält man die entsprechenden lO-HydroxyaerivaW'¹'"'*' und im Falle der Spaltung der 9,11-Bpoxide erhält man die'' " entsprechenden 11-Hydroxyderivate der Formeln III und IY.

Noch eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen 17ß-Hydroxy-Verbindungen bestehe in der Hydrolyse der entsprechenden 17-Acyloxy-Verbindungen mit einem geeigneten Mittel, z.B. Kaliumcarbonat. Beispielsweise kann man 17ß-Acetoxy-2-öxaöstra-4,9O0)-dien-3-on in Methanol bei Raumtemperatur mit wäßrigem Kaliumcarbonat behandeln und erhält dann das gewünschte 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on.

Die Acylierung der erfindungsgemäßen 17-Hydroxy-Verbindungen mit einem geeigneten Säure arüiydr id oder Säurehalogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridln oder Triäthylamin, ergibt die entsprechenden Acyloxyderivate. Aus l7ß-Hydroxy-2~oxaöst;ra-4,3( 10)~dien-3-on erhält man bei Umsetzung mit Benzoylchlorid in Pyridin das entsprechende 17-Benzoat; aus 17ß-Hydroxy-2-oxaös;;ra-4,9( 10) , 11-trien-3-on erhält man bei Umsetzung mit Sssigsäureanhydrid in Pyriüin das entsprechende 17-Acetat. In entsprechender Weise lassen sich die Cycloalkylalkanoylverbindungen gemäß vorliegender Erfindung durch Umsetzung der entsprechenden 17-Hydroxy-Verbindungen mit den geeigneten Reagenzien herstellen« Durch Umsetzung von 17ß-Hydroxy~2-oxaöstra-4,9(T0)-dien-3-on mit 2-Cyclopenthylpropionylchlorid erhält man das entsprechende 17-(2-Gyclopentylpropionat).;

Werden die erfindungsgemäßen 17ß-Hydroxy-Verbindungen mit Adamantinsäurehalogenid umgesetzt, so erhält man die entsprechenden 17-Adamantοate.

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BAD OBiGiNAL

Die erfindungsgemäßen F/'ß-Trialkylsilyloxy-Verb indungen werden durch Umsetzxmg der entsprechenden 17ß-Hydroxy- \ Verbindungen mit li-Trialkylsilylacetamid oder Trialkylehlorosilan in Pyi*idin_f vorzugsweise in Gegenwart des entsprechenden oilizans, hergestellt. Durch Umsetzung von 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on mit Trimethylsilylacetamid erhält man 17u>-Trimethylsilyloxy-2-oxaöstra-4|9(|0)-aien-3-on. .

Durch Hydrierung der 1-Alkinyl-Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung- erhält man unter- entsprechenden Bedingungen durch teilweise Reduktion die 1-Alkenyl—Verbindungen.I/öst' man 17o£-i'Hhinyl-17ii-hydroxy-2-oxaOstra-4,9( 10)-dien-3—on in Py rid in un J riiiiru. in einer Wasserstoff atmosphäre in Gegenwart eines .*?/»igen Palladium-auf-Calciumcsri'onat-Katalysators , so. erhält man 17ß-Iiydru>:y-17^I"⁽'-vinyl-2-oxaöstra-4", ä( l'O)-dieii—3-on« ■ Durch weitere Hydrierung der so gewonnener. T M-Alkenyl verbindung oder durci; Hydrierung 'der 17r<-Alkaliverbindungen mit -wenigstens zwei IuolÜTiiva-.lenten \Ίιιβ3βΓ3ΐοΓ£ orhulu uai\ Jio entsprechenden 17^,-Alkyl- ^ Verbindiuigen u.er Pormel I.

Die erfiniun^s^eniLLiiCii Verbindungen besitzen wortvolle p}.arraakologische eigenschaften. Die Verbindungen der Formel I, in welchen 2 Wasserstoff oder eine Alkyigruppe bedeutet und in welcher, lie Doppelbindung in den 4- und 9 (10)-Steilungen vorliegt, zeichnen sich insbesondere durci* ihre unerwartete unJ überlegene aiiä-bolis?L-e -and androgene Aktivität aus, Vor allem ist das Verhältnis von anabolischer zu andi'ogener .Virlamg bei iivnen besonders günstig. Die erfindungsgemi;.;-herstellbaren Verbindungen, die in der Mdöteliimg eine:: einfach imgesättigten aliphatischen ICohlenwasserstofi"s\;tstituenten tragen, sind progestative Kittel, die die Päriirlceit besitzen, die Proliferation des Uteruse-· pithels zxi bevvirken. Darüber hinaus sind die Verbindungen

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^ BAD ORi

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der Formel I antiprotozoelle Mittel, die z.B. das Wachstum von Organismen wie Tetrahymenagelleii verhindern können.

Die nachfolgenden. Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius und alle Mengen in Gewichtsteilen angegeben, soweit nicht ausdrücklich anderweitig genannt.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1.,53 Teilen 2-Oxaöstr-5( 10)-en-3,17-dion in 45 Teilen Pyridin gibt man 9|8 Volumenteile Tetrachlorkohlenstofflösung, die 0,98 Teile Brom enthält. Die Zugabe erfordert etwa drei Minuten. Man stellt etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur ab und engt die Reaktionsmischung dann durch Destillation bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein. Die verbleibende Lösung wird mit Benzol verdünnt, nacheinander mit V/asser, verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser, verdünntem wäßrigen Natriumhydroxid und wieder mit Wasser gewaschen. Im Anschluß an das Trocknen der gewaschenen Lösung mit wasserfreiem natriumsulfat entfernt man^ die organischen Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druckj man erhält auf diese Weise einen festen Rückstand als Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 2-0xaöstra-4,9(iO)-dien-3,17-dion mit F etwa 205 bis 210,5 C Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Benzol erhält man die reine Substanz mit F von etwa 213,5 bis 216,5⁰C.

— Q —

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_ Q —

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 5,8 Teilen 17ß-Hydroxy-VK-methy1-2-oxaöstr-5(lO)-en-3-on in 18O Teilen Pyridin gibt man 41 Volumenteile Tetrachlorkohlenstofflösung, die 8,8 Teile Brom enthält. Laßt man etwa eine Stunde "bei Raumtemperatur stehen, so bildet sich ein Niederschlag von Pyridin-Hydrobromid. Danach läßt man das Reaktionsgemisch noch ungefähr 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnt dann mit Chloroform und wäscht nacheinander mit kaltem verdünnten Natriumhydroxid und Wasser. Durch Trocknen der gewaschenen Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und anschließende Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Drtick erhält man einen Rückstand, der in 120 Teilen Methanol gelöst und dann mit einer Lösung'aus 4 Teilen Kaliumcarbonat in 100 Teilen Wasser vermischt wird. Die so gewonnene Mischung läßt man etwa drei Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter vermindertem JDruck ebenfalls bei Raumtemperatur teilweise ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser verdünnt; die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter¹ vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt. Das reine 17ß-Hydroxy-17_<i('-methyl-2-Oxaöstra-4,94iO)-dien-3-on schmilzt bei 216 bis 221⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung aus einem Teil 17ß-Acetoxy-2-oxaöstr-5 (iO)-en-3-on in 30 Teilen Pyridin gibt man 6_r6 Volumenteile einer Tetrachlorkohlenstofflösung, die 0,58 Teile Brom enthält. Nach dem Auftreten des Pyridin-Hydrobromid-

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ν./

Niederschlages nach einer Re akt ions dauer von et-va 'Ju Minuten wird die Mischling noch et v/a 1ö Stunden bei Raun:~<imp-;ratur gehalten. Danach gibt man Chloroform au. der Reale tio^ami-. sGhung und wäscht die so gewonnene verdünnte Losung nacheinander mit "kaltem verdünnten riatriumhydroxid und ',/asser. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend destilliert _r um. die flüchtigen organischen Lösung-smittel abzutreiben. Auf diese ϊ/ε-ise erhält man 17ß-Acetoxy-2~oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on.

Verwendet man bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise eine äquivalente Menge 17ß-Propiono.xy-2-oxaös^; _Jr-5 ■ (10)-en-3-on so erhält man das entsprechende 17£-Propionoxy-2-oxaöstra-4,9(T0)-dien-3-on.

Verwendet man eine entsprechende Menge 17X-Äthyi-17.Z-hydröxy -2-oxaüstr-5(10)-en-3-on so erhält man 17</-Äthyl-17;i-hydroxy -2-oxaöstra-4»9(10)-dien-3-on.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1,3'Teilen 17ß-Acetoxy-2-oxaöstra-4,9 (10)-dieh-3- on in 1o Teilen Methanol gibt man eine Lösung von einem 'feil Kaliumcarbonat in \2_to Teilen vVasser. Das so gewonnene Gemisch läßt man etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Am Ende dieser Zeit setzt man Wasser und Chloroform zu und trennt die organische Schicht ab, die mit V/asser gewaschen,- über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wird. Der verbleibende rohe Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt; man gewinnt 17ß-Hydroxy-2-oxaösxru-4,9(lö)-dien-3-on mit F: etwa 184 bis 186⁰C.

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BAD

- tr -

Beispiel D' ■ '

Kan läßt eine Löschung aus 1,5 Teilen 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra -4,9( 10)-aien-3-on, 18 Teilen Pyridin und 9 "Teilen Esüig-'säureanhy Ii-id bei Kaumtemperatur et v/a 1o stunden stehen und verdünnt aann ßorgfültie mit Y/asscr, um das nicht umgesetzte Bssigsauremihyuriä zu ^er-aetüen, Die so gewonnene v/lißrige Llischuiir wird mit Chloroform extrahiert; die organische Schicht wird abgetrennt, aogfältig mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, verdünnter wäßriger Kaliuiabicarbonatlösuriß und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; und schließlich unter vermindertem Druck vom LÖsuiiGsmi. tel befreit. T.Ian erl.ält auf 'ließe Weise T7ß-Acetoxy-2-ox:;;oati-i-·,9( iü)—äion~i—on, wexcl-.os mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch ist»

Verwendet man bei der vorstehend beschriebenen Arbei t:;.veise eine liquimoliirc lüenge 'rropioiiöiLureanhy-arid, ^o er;.alt mr.n 17ß-Propi>. ■y_io;;y-2-oxaöstra-4i 9( 1ö)-äien-3-on.

Beispiel l

Line luiBni.un^ aus t; Teilen 17-i-IIyd'roxy-2-oxaöstra-4,.5( 10)--dien-j-on- _f'j Teilen Eeiinoylchloi'id und .10 Teilen Pyridin läßt man rei n^antenipernuur e^wa Λ'-j Jfuiaen stehen, -^Tärdün::t dann mi": «aseor und rüj;rt etwa 2 Stiu^leii* Das Heaktior.ogemisch WLV.. ;:v,-;.3ehen Ciiioroioriu uiia- vVasser verteilt, die organische be/.icht wird" ab^etremit und nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoff säure , verdünntem wäßrigen ITatriruiibicarbcr.at und V/asser gewascl en, über wasserfreiem Katriunisulfa; _L^etiOclQieu und durch'Destillation unter verminderter.·. Druck vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird durch Umkristallisieren atis I sopropylalkohol

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gereinigt; auf diese Weise erhält man das reine 17ß-Benzoyloxy-2-oxaöstra-4f9(10)-dien-3-on mit P: etwa 176 bis 179°C

Beispiel 7

Eine Mischung aus 10 Teilen 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9 (10)-dien-3-on und 5,74- Teilen N-Trimethylsilylacetamid wird in einer Stickstoffatmosphäre etwa 20 Minuten auf 175 bis 185⁰C erhitzt und ansehliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt; das reine 17ß-Trirnethylsilyloxy-2-oxaöstra-4,9( 10)-dien~3-on besitzt einen Schmelzpunkt von etwa 92 bis 93°Co

Beispiel 8 · ■

Zu einer Lösung aus einem Teil 17A-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstr-5(10)-en-3-on in 30 Teilen Pyridin gibt man bei Raumtemperatur im Verlauf von etwa 3 Minuten 6,72 Volumenteile einer TetrachlorkohlenstoffIosung, die 0,59 Teile Brom enthält. Das Reaktionsgemisch läßt man bei Raumtemperatur über Nacht stehen, engt dann bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser verdünnt; die Lösung wird mit.Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, verdünntem, wäßrigen Natriumhydroxid und wieder mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt; das Rohprodukt bleibt als fester Rückstand im Kolben. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man das reine 17^-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstra-

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4_|9(10)-dien-3-on mit F: etwa 191 bis 196 C.

Verwendet man anstelle des vorgenannten Ausgangsmateriales eine äquimolare Menge 17ß-Hydroxy-17v-propinyl-2-oxaöstr-5 (10)-en-3-on, so erhält man 17ß-Hydroxy-2-oxa-17j(-propinylöstra-4,9(10)-dien-3-ono

Beispiel 9

ZU einer Lösung aus drei Teilen 17/-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstra-4,9(1O)-dien-3-on in 150 Teilen Pyridin gibt man, 0,3 Teile eines 5y»igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators. Die so gewonnene Mischung wird unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur geschüttelt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert j aus dem Filtrat gewinnt man durch Einengen unter vermindertem Druck das Rohprodukt als Rückstand,, Dieses Material wird mit Benzol verrieben und dann in Benzol gelöst_o Die so gewonnene Lösung wird mit Diatomeenerde gerührt, um suspendierte Teilchen und Farbstoffe zu entfernen. Die geklärte und entfärbte organische Lösung wird teilweise etgeengt; die sich dabei bildenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise erhält man nß-Hydroxy^-Oxa-ITTC-vinylöstra-^ 9( iO)-dien-3-on mit F; etwa 194 bis 198⁰C.

Verwendet man anstelle des vorstehend genannten Ausgangsmaterials eine äquimolare Menge 17ß-Hydroxy-2-oxa-17/-propinylostra-4,9i1O)-dien-3-on so liegt nach dem Hydrieren 17ß-Hydroxy-2-oxa-17/-propenylöstra-4,9(T0)-dien-3-on vor».

- 14

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BAD O

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Verwendet man eine äquimolare Menge 17;3-Hydrox;/->-oxa-17„<^-propinyl-östra-4,9( 10) ,11-trien-3-on, so liegt nach dem Hydrieren 17ß-Hydroxy-2-oxa-T7^-propenylöstra-4,9 (10),11-trien-3-on vor.

Verwendet man 17^-Äthinyl-17ß-iiydroxy-2-oxaöstra-4,9 (10) , 11-trien-3-on als Ausgangsmaterial, so erhält rr.an 17ß-Hydroxy-rjVt-vinyl-2-oxaöstra-4,9( 10) _r1 i-trioii-3-on.

Beispiel 10

Sine Mischung aus einem Teil 1 Töt-Ä-thiay±-17ß-hydroxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien—3-on , 10 Teilon üssigsäureamiydrid und 20 feilen Pyridin"wird etwa vier stunden auf 90 eis 100⁰C erhitzt, dann abgekühlt und sorgfältig in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen, Die so jev/onnono wäßrige Lösung wird mit Benzol extrahiert; die Lenzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, iibcr wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem -Druck zur Trockne eingeengt, Lian erhält auf diese Weise 17S-Acetoxy-.i7iC-äthinyl-2-oxaöstra-4,9( 10)-dien-3—on.

Verwendet man anstelle der vorstehend angegebenen Reaktions teilnehmer äquimolare Mengen 17ß-Hydroxy-2-oxa-17oC-propinyl östra-4,9(10)-dien-3-on und Propxonsäureanhydrid, so erhält man 2-Oxa-17ß-propionoxy-17oC-propinylöstra-4,9(10)-dien-3-on '

Verwendet man äquimolare Mengen 17ß-Hydroxy-2-oxac3stra-4,9 (10),11-trien-3-ori als Ausgangssteroid, so erhält man 17ß- ' Acetoxy~2-oxaöstra-4,9( 10), 11-trien-3-on; diese ie-uzigenannte Verbindung ist mit dem Hauptprodukt gemäß Beispiel 11 identische "■■-■-"' - '"- -'" ----.- --r

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BAD OEHGlNAL

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Verwendet man äquimolare Mengen 17i3-IIydroxy-2-oxaöstra-4,9(10), 11-trien.-3-αη und Fropionsäureanhydrid als Ausgangsmaterial, co erhält marx 2-Cxa-17ß-propionoxyöstra-4,9(10),1t-trien-3-orw ·

Verwendet, mau eine äquimolare Lienge 17:D-IIydroxy-2-cxa-1'^-propinylostra-4»9( 10), 11-urien-3-οπ als Ausßanfjs-" steroid, so erhält man i7^-Acetoxy-2-oxa-17^v-propinylöstra-4,η(10),11-trien-3-on.

Beispiel 11

Eine Eis ellung aus ν,- heiler; 17.i-^cetoxy-11\-Lylroxy-2-oxaös tra-4 _f -J (10 }-aier.-i-or. -jiad ά, 3 ie ilen p-ToluolsuliOnsuare-ilor.c'-iydi-at in 2,υ4-0 ι¹ eilen troclaieni I3e::zcl wird lan_t:sa:.· . jl.: sin^r o'vickstori'ritinosphäre Ab Minuten destilliert. Anschließen j v.'iru las Eeaktionsgemisch auf

0 bis l· vj al.OituLit v.r.i nac:.ei.^;;::ior πιt Λϋ±'\.βν, ;vä^rifor

Katr ium} yarexiäio ^UUj ;;:ia iV'i-.auei¹ ^ev/aäcr-en, ans ei. lie., er: J. über wasser^eiem KuuriuniBuli'at _L;etrockne l mii unter vermindertem -Jr;:ck :*ur Troclaio ein_f"eaanipx"t. Man eri.alt auf diese Weise ein teilweise kriü u-rillir.cH Proaukt, wei'i.^s 17ii-Ace•io-xy-_£l-uxauS"ci*u-4 ,y( U) , i l-'vi-^e::—3-on und 17-3-.i-oxa^G-lra-1 (10) , 4 ,3(11)-'^rie^-S-on enthält.

Verwende; nur. eine ä-raiväle:i:e I.Ieii^e 1 JH- Ac et oxy-10 whyüroxy-4-ox:iostra-4,9i. n)-dien-5--or. als Aus_t'an#;sraaaerial, so erhält uu.:. V7^-Ace^oxy-2-oxaüGLra-4f9( 10) , 11-trien-3-on und 1, ,i-Aeetoxy-Z-exaüs .ra- i (IC) ,4,9(11 )-trien-3-on.

-Su 7,^3 Je ilen einer Llischun^ aus 1 7«-Acetoxy-1 ΊΛ-Lylroxy "-2-oxaoa^ra-.i_f9('10)-dieri-3-on und 1 ,'^-Acetoxy-103-hydroxy -2-oxaööi-ra-4,9(11) -dien-3-on, die in 440 Teilen Benzöl gelöst ist, gibt man 0,45 '!eile p-Toluolsulfonsäure-Mono- liydrat; die so gewonnene Mischung wird langsam in einer

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■ .; ■ '. :.■"■■■■ - 16■-

BAD ORIGINAL - :

Stickstoffatmosphäre 25 Minuten destilliert. Nach dieser Zeit wird die Mischung abgekühlt, etwa 5 Minuten mit kaltem Wasser gerührt und danach zunächst mit 5#igem wäßrigen Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung zunächst über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Auf diese Weise gewinnt man ein Rohprodukt, welches durch fraktionierte Kristallisation aus Äther gereinigt wird. Bei dem so gewonnenen festen Material handelt es sich um 17ß-Acetoxy~2-oxaöstra-1(10),4,9(11)-trien-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 144 bis 148⁰C. Die Substanz besitzt ein UV-Abs οrptionsmaximum bei etwa 250 m ax und einen molekularen Extinktionskoeffizient von etwa 19.000.

Das Ätherfiltrat, das bei der letztgenannten Umkristallisation zurückbleibt, wird in 32 Teilen Methanol gelöst. Die so gewonnene Lösung wird mit'20 Volumenteilen 5$igem wäßrigen Natriumhydroxid verdünnt. Diese Lösung läßt man bei Raumtemperatur etwa vier Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre stehen; danach kühlt man ab und verdünnt mit Wasser. Die wäßrige Mischung wird mit Benzol gewaschen und danach durch Zugabe von Essigsäure bis auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Durch Extraktion der säuren Mischung mit Benzol gewinnt man eine organische Lösung, die nacheinander mit verdünntem wäßrigen Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Beim Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt ein kristallines Produkt zurück, welches durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt wird. Man erhält auf diese Weise das reine 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9 (10),11-trien-3-on mit P: etwa 219 bis 226⁰G. Diese Verbindung weist UV-Absorptions-Maxima bei 230 und 326 m ax und molekulare Extinktionskoeffizienten von etwa 6400

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- 17 BAD ORiGINAL

- 17 bzw. 26.400 auf.
Beispiel 12

Eine Lösung aus 25 Teilen Lithiumchlorid in 540 Teilen Dimethylformamid wird destilliert, bis sie wasserfrei ist. Während dieser Zeit werden etwa 50 Volumenteile Destillat aufgefangen. Am Ende der Zeit gibt man 2,9 Teile 1 V.-Acetoxy-17ß-hydroxy-17/-methyl-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on zu und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Stickstoff etwa eine Stunde zum Rückfluß. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; der verbleibende Rückstand wird zwischen V/asser und Benzol verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit verdünnter, wäßriger Kaiiumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 16 Teilen Methanol gelöst; zu der Lösung gibt man 20 Volumenteile einer !Oxigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Man läßt das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und stellt den pH-Wert durch Zugabe von festem Kohlendioxid auf 7 bis 8 ein. Danach wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit verdünntem, wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei ein fester Rückstand verbleibt. Die so gewonnenen

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BAD ORIGINAL

festen Rückstände werden vereinigt und über Silikagel chromatographiert, Durch Eluieren mit Äthylacetat und anschließend Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 17ß-Hydroxy-17<X-methyl-2-oxaöstra-4,9(iO),11-trien-3-on, welches ein UV-Absorptions-Maximum bei etwa 326 myu besitzt,

Verwendet man eine äquimolare Menge 1 'K-Acetoxy-I'M-äthyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on und arbeitet wie vorstehend angegeben, 3o erhält man 17/-Äthyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstra-4,9(10),1i-trien-3-on.

Beispiel 13

Zu einer Lösung aus 1,96 Teilen der Mischung aus Yl<k-Äthinyl-11o(., 17ß-Dihydroxy-2-oxaöstra-4,9( 10)-dien-3-on und 17oC-Äthinyl-10ß-17ß-dihydroxy-2-oxaöstra-4,9( 11 )-dien-3-on in 440 Teilen Benzol gibt man 0,45 Teile p-Toluolsulfonsäure. Das so gewonnene Gemisch destilliert man langsam etwa 25 Minuten, kühlt dann ab und verdünnt mit kaltem Wasser» Die verdünnte Lösung wird etwa 5 Minuten gerührt; nach dieser Zeit haben sich die Schichten getrennt. Die organische Schicht wird nacheinander mit Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der so gewonnene Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt; das re ine 17X-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaö stra-1(10),4,9(11)-trien-2-on v/eist einen Schmelzpunkt von 2M-,5 bis 217,5⁰C auf.

Die Benzolfiltrate von dieser letzten Umkristallisation werden zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 40 Teilen Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man dann 20 Teile einer 5f°igen wäßrigen Natriumhydroxid-

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BAD

lösung und stellt die Mischung bei Raumtemperatur etwa vier Stunden ab. Am Ende dieser Zeit stellt man den pH-Wert durch Zugabe von festem Kohlendioxid auf etwa 8 ein* anschließend wird die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so 1'/5<.-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstra-4_f 9( 10), 11-trien-3-on.

Eine weitere Menge 17<^-Äthinyl-17ß-hydroxy-2-oxaöstra-4»9(1O)t11-trien-3-on kann aus der letztgenannten wäßrig alkalischen Lösung isoliert werden, wenn man mit Essigsäure ansäuert und anschließend, mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.

Verwendet man eine äquivalente Iüenge einer Llischurig aus 1 l-i, 17ß-Dihydroxy-2-oxa-17o(-propinylöstra-4,9( 1ö)-dien-3-on und 10ß-17ti-Dikydroxy-2-oxa-17o<i?ropinylöstra-4,9( 11 )-dien-3-on als Ausgangsmaterial, so gewinnt man 17ß-Hydroxy-2~oxa-17Äpropinylöstra-4,9(iO), 11-trien-3-on und "T/ß-Hylroxy-2-oxa-17^-propinylö stra-1(10),4,9(11)-trien-3-on.

Beispiel 14

Zu einer Losung aus ί?ΰ Teilen 10is, 17^-Dihydroxy-17o(-methyl-2-oxaöstra-4,9(11)-dien-3-on in 5 Volumenteilen umdestilliertem iGO-propenylacetat gibt man 5 Teile p-Toluolsulfonsäure. Die gewonnene Mischung läßt man bei Raumtemperatur etwa 72 Stunden stehen. Danach wird die Mischung mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserire.i.em Natriumsulfat

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BAD ORIGINAL

engt man unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird durch Chromatographieren in der in Beispiel 12 beschriebenen Weise gereinigt; man erhält so 17ß-Hydroxy-l?<-methyl-2-oxaöstra-4,9(10),11-trien-3-on, welches mit dem Produkt gemäß Beispiel 12 identisch ist.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von einem Teil 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9(iO)-dien-3~on ⁱⁿ vier Teilen Pyridin gibt man 0,8 Teile Adamantoylchiοrid. Die enstandene Mischung rührt man bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden. Anschließend wird die Mischung mit Wasser verdünnt, weitere zwei Stunden gerührt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird nacheinander mit wäßriger Kaliumcarbonat lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird in Benzol gelöst. Diese Lösung wird mit Aluminium-Bilikat gerührt, dann teilweise eingeengt und schließlich mit Cyclohexan verdünnt, um die Kristallisation einzuleiten. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet; man erhält auf diese Yteise 17ß-Adamantoyloxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 194 bis 19ö*C.

- 21 -

0 Ü S 8 3 1 / 1 8 1 8

Claims (1)

1. - 21 Patentansprüche

   1. Verbindungen der allgemeinen Formel;

   CH-

   worin die gestrichelte Linie das wahlweise Vorliegen einer 11,12-Doppelbindung anzeigt und X eine Carbonylgruppe oder einen Rest der Formel

   OY

   - Z

   darstellt, worin Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoyl-, Trialkylsilyl-, Adamantoyl- oder Aroylrest und Z ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder einfach ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist.

   2. Verbindungen der allgemeinen Formel:

   - 22 -

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   Neue Unterlagen (Art. ι § ι At-. ? \τ. ι s:. BAD OP¹OlNAL

   .ndemnasgea. v. 4.

   Alkyl

   worin der Alkylrest 1-7 Kohlenstoffatome enthält,

   3. Verbindungen der allgemeinen Formel:

   Oi

   Alkyl

   worin der Alkylrest 1-7 Kohlenstoffatome enthält,

   4. Verbindungen der allgemeinen Formel:

   ,OCO-Alkyl

   worin der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome enthält.

   - 23 -

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   5. Verbindungen der allgemeinen Formel:

   pCO-Alkyl

   worin der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome enthält,

   6. Verbindungen der allgemeinen Formel;

   OI . Alkinyl

   worin der Alkinylrest 2-7 Κυΐ/ienatorfatcr^ 7, Veres naungen der &Ι1^

   BAD ORIGINAL

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   - 24 worin der Alkinylrest 2-7 Kohlenstoffe enthält'.

   8. Verbindungen der allgemeinen Formel:

   Alkenyl

   worin der Alkenylrest 2-7 Kohlenstoffatome enthält und Y ein Wasserstoffatom oder einen Älkanoyl-, Trialkylsilyl-, Adamantoyl- oder Aroylrest darstellt.

   9. 2-Oxaöstra-4,9(10)-dien-3,17-dion.

   10. 17ß-Hydroxy-2-oxabstra-4,9(10)-dien-3-on.

   11. 17ß-Hydroxy-17<-methyl-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on.

   12. 17ß-Acetoxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on.

   13. 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9(iO),11-trien-3-on.

   H. 17ß-Hydroxy-17^-methyl-2-oxa<5stra-4f 9( 10), 11-trien-3-on.

   15. 17ß-Benzoyloxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on.

   16. 17ß-Adamantoyloxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on.

   17. 17ß-Trimethylsilyloxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on.

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   BAD ORiGiNAL

   18. 17<-Ätliinyl-17ß-nydroxy-2-oxaÖstra-4,9(10)-dien-3-on.

   19. 17^-Äthinyl-17ß-hyäroxy-2~oxaöstra~4,9(10),1i-trien-3-on.

   20. 17ß-Hydroxy-2-oxa-17o(-vinylbs-i;ra-4,9( 10)-dien-3-on. ο 17ß-Acetoxy-17{<-äthinyl~2-oxaÖstra-4,9(10)-dien-3-on.

   22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   CH-

   in welcher X eine Carbonylgruppe oder einen Rest der Formel

   darstellt, worin Y Wasserstoff, einen Alkanoyl-, Trialkylsilyl-, Adamantoyl- oder Aroylisst und Z Wasserstoff oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   cm

   in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines tertiären Amins mit Brom umsetzt.

   - 26 -

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   _BAt3

   23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man das so gewonnene 17-Hydroxyderivat anschließend acyliert.

   24. Verfahren nach Anspruch^dadurch gekennzeichnet, daß man das so gewonnene 17--Hydrcxy derivat ggfs. mit einem Adamantoylhalogenid au dem entsprechenden 17ß-Adamantoyloxyderivat umsetzt.

   25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man das so gewonnene "7-Hydroxyderivab ggfs. mit einem Trialkylchlorsiian, voraugsweise in Gegenwart des entsprechenden Silazane, oder mit einem N-Trialkyisilylacetamic! zu dem entsprechenden 17ß-Trialkyisilyloxyderivat umsetzt.

   26. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man das 17-AcyloxyderJvat anschließend hydrolysiert.

   27. Verfahren zur Herstellung von 2-0xaöstra-4|9(10)-dien-3»17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Oxaostra~5 (10)-en-3,17-dion in Gegenwart von Pyridin mit Brom umsetzt.

   28. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-17yC-methyl-2-oxaöstra-4i9(10)-dien-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 17ß-Hydroxy-17<?C-methyl-2-oxaöstrH-5i'10)-en-3-on in Gegenr/art von Pyridin mit Brom -.ur.etst.

   29. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9(iO)-dien-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 17ß-Acetoxy~2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on mit Kaliumcarbonat hydrolisiert.

   - 27 009831 /1818

   30. Verfahren zur Herst ellung von 17ß-Ber.3oyloxy~2-oxaostra-4,9(1Q)-dien-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3~on in Gegenwart von Pyridin mit Benzoylchlorid umsetzt,

   31. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Trimethylsilyloxy-2-oxaöstra-4|9(10)-dien-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 17ß-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on mit H-Trimethylsilylacetamid umsetzt.

   32« Verfahren zur Herstellung von 17ß-Adamantoyloxy-2-oxaöstra~4i9(10)~dien-3~on, dadurch gekennzeichnet, daß man 17ß~Hydroxy-2-oxaöstra-4_i9(10)™dien~3~on mit Adamantoylchlorid verestert._t

   33· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   in welcher X eine Carbonylgruppe oder einen Rest der Formel

   OY
   ■Ζ

   darstellt, worin Y Wasserstoff, einen Alkanoyl-, Trialkylailyl-, Adamantoyl- oder Aroylrest und Z Wasserstoff oder einen gesättigten oder einfach ungesüviigten aliphatischen Koiilenwasserstoffrest "ce-

   - 2c -

   009831 /1818

   BAD OWGiUAl

   deuten, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer

   Verbindung der Formel

   CH₃ OH3

   RO

   oder

   oder aus Gemischen dieser Verbindungen, in welchem R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, RO-H Reste abspaltet unter gleichzeitiger Umlagerung der betreffenden ungesättigten Bindungen.

   34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel

   CH3

   CH.

   oder

   oder Gemische dieser Verbindungen verwendet und daß die Abspaltung und dadurch ausgelöste Umlagerung mit Hilfe einer Lewis-Säure als Dehydratisierungsmittel durchgeführt werden.

   35. Verfahren nach. Anspruch I?, dadurch gekennzeichnet,daß man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel

   009831/1818

   - 29 -

   Acyl-O

   Acyl-

   oder

   oder eine Mischung dieser Verbindungen verwendet und daß die Abspaltung und die dadurch ausgelöste Umlagerung mit Hilfe eines Lithiumsalzes, vorzugsweise Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumcarbonat, bei gleichzeitiger Verwendung eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchgeführt werden.

   36. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Acetoxy-2-oxaöstra-4»9(10),11-trien-3~on, dadurch gekennzeichnet, daß man 17ß-Acetoxy-11g(-hydroxy~2-oxaöstra~4»9(10)--dien-3-on mit p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat dehydratisiert,

   37· Verfahren zur Herstellung von nfl-Hydroxy-iX-methyl-2-oxaöstra-4,9(iO) ,H-trien-3-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 11o(-Acetoxy-17ß-hydroxy-17oC-methyl-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on mit Lithiumchlorid in Gegenwart von Dimethylformamid umsetzt.

   Pur a.D. Searle & Co.

   Chicago, 111., V.3t.A.

   Dr.EJ.WoUf

   • Rechtsanwalt 009831/1818

   ORIGINAL INSPECTED