DE1593191A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Pregnenderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Pregnenderivate

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DE1593191A1
DE1593191A1 DE19651593191 DE1593191A DE1593191A1 DE 1593191 A1 DE1593191 A1 DE 1593191A1 DE 19651593191 DE19651593191 DE 19651593191 DE 1593191 A DE1593191 A DE 1593191A DE 1593191 A1 DE1593191 A1 DE 1593191A1
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methyl
methanol
dione
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DE19651593191
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George Karmas
Irving Scheer
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Ortho Pharmaceutical Corp
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Description

PATENTANWXLTt
49 HEIOELICRO, tettrafe 30
Farnsprackari 29IIS - Τ·Ι·|γ·«*ι·4γ··»·ι UUMTENT
7291
Verfahren sur Herstellung neuer Pregnenderivate
Die Erfindung betrifft neue Verfahren tür Herstellung von 60C-Methvl-4~pregnen-170?-ol-2O-on und Ester desselben und neue Zwischenprodukte, die nach solchen Verfahren hergestellt sind·
Der 6cf"Methvl-4-pregnen-170C-ol-20-on und seine Seter sind wertvolle progestationale Mittel, d.h. Mittel, die sur Verwendung unmittelbar vor der Menses bestimmt sind·
Die Roaktionsfolge bei der Herstellung der Verbindungen gemäaa der Erfindung 1st wie folgt:
II
CH,
VII
909837/1507
BAD
Bei den Verbindungen der vorgenannten Reaktionsfolge bedeuten R Wasserstoff oder Methyl, R* Äthylen oder Propylen, R" den Acylrost einer organischen Carbonsäure und Z Chlor, Brom oder Jod.
Die neue Verbindung 60C~)tethyl~16of,17^-«poxyproig«ettron-3-alkylenthioketal (IV) kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, wobei stan vosa 6oC-Nethyl-l6~pregnen-5»20-dion (I) ausgeht. Die Verbindung I kann entweder epoxidiert werden zur Bildung des 6c£-Methyl~l6oC,17GC-epaxyprogesterofts (II) mit anschliessender Thioketalisierung sur Bildung der Verbin· dung IV, oder die Verbindung I kann selektiv thioketalisiert werden sur Bildung der neuen Verbindung 6o<-Methyl-16-pregnen-3,20-dion-3-alkylenthioketal (III) Bit anschlieasender Epoxydierung sur Bildung der Verbindung IV.
Die Thioketalisiorung wird mit eines Alkyldithiol, wie Äthandithiol, l,2~Propandithiol oder 1,3-Propandithiol, in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt· Der »weckeaasige Katalysator ist Pyridinhydrochlorid.
Die Epoxydierung wird mit einer alkalischen Losung von Wasserstoffperoxyd durchgeführt.
Die 16oc,17o£-£pox3rgruppe wird hydrohalogeniert nur Bildung des neuen ooC-Methyl-lop-halo-^px^gaeii-tfcC-ol^fSO-dlon-3-alkylenthioketals (V)· Di« Hydrohalogenierung kann unter Verwendung von Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder Jodwasserstoff in eines wässrigen oder nichtwSssrigen Medium durchgeführt werden. Bei gleichzeitiger Desulfurierung und Dehalogenierung mit Raney-Nickel wird 6oC-Methyl-4-pregiien-17oC~ol-20-on (VI) gebildet. Die Verbindung VI wird dann sur Bildung des 17<X-Esters (VII) verestert. Einige-der neuen Verbindungen nach den Verfahren der Erfindung besitzen progestationale (unmittelbar vor der Menses) tfhd corticoide Wirksaakeit.
Die folgenden Beispiele sind but Erläuterung der Erfindung angegeben und beschränken ihren Schutscumfang in keiner Weise.
909837/1507 sao or,g,nal
Beispiele
1·) 6<X-Methyl-4.l6-pregnadion-3.20~dion-3-äthylenthioketal.
Eine Lösung von 3,0 g ooc-Methyl-lö-dehydroprogeeteron in 15 ml Tetrahydrofuran wird mit 25 ml Methanol verdünnt und bei 25° C gerührt, während 5,0 g Pyridinhydrochlorid zugesetzt werden. Nach dom Lösen des letzteren werden 1,3 ml Xthandithiol während einer Zeitspanne von 5 Minuten zugesetzt und die klare Reaktionsmischung wird 2 Stunden auf 25° C und dann 10 Minuten auf 40° C gehalten. Dann werden 100 ml Was3er zugesetzt und die organischen Lösungsmittel durch Einengung unter vermindertem Druck entfernt. Das Reaktionsprodukt ist ein viskoses Öl. Nach der Isolierung durch Extrahieren mit Xthor kann ein Teil des Thioketols direkt aus Xther kristallisiert werden, es wird aber sweckmässig Über eine Säule aus neutraler Tonerde und Auswaschen mit 20 £igem Benzol-Hexan gereinigt. Die so erhaltenen kristallinen Auszüge werden vereinigt und aus einer geringen Menge Äthyläther umkrietallisiert und führen zu 6c<-Methyl-4,l6-pregnadien-3,20-dion-3-äthylenthioketal als feine weisse Prismen, die bei 169 bis 170° C schmelzen.
Anal...i Berechnet für ^^OSgi C, 71,64; H, β, 51. Gefunden: C, 71,64; H, 8,62.
λ X Max.; 6,00; 6,2β; 7,3; Ö,OÖ; 9,6θ; 10,20; 11,00; 11,40; 12,00
2.) 4.l6-Pregnadien-3»20-dion-3-fithvlenthioketal.
Eine Lösung von 3,0 g l6~Dehydroprogeeteron und 2,0 g Pyridinhydrochlorid in 50 ml Methanol wird bei 25° C heftig gerührt, während 1,0 ml Xthandithiol während einer Zeit von einer Minute sugesetst werden· Die klare Lösung wird 2 Stunden auf 25° C und dann 10 Minuten auf 40° C gehalten und dann mit 200 ml Wasser verdUnnt und unter Vakuum zur Entfernung des Methanols eingeengt. Das klebrige unlösliche Produkt wird mit
n Λβ,/«ΜAL
509837/1507
75 ml-Anteilen von Xthyläther extrahiert und nach dem Abdampfen der Ätherlösung wird der Rest auf einer Säule von neutraler Tonerde chromatographlert. Das Auswaschen nit Benzol-Hexan führt zu einem kristallinen Rückstand, der aus Methylenchlorid-Methanol umkristallislert wird und zu 1»6 g 4,16-Pregnadien-3,20-dion-3-äthylenthioketal als weisse Prismen führt, die bei 154 bis 161° C schmelzen· Dies ist eine genügende Qualität für weitere Umwandlungen. Eine analytische Probe, aus Athyläther umkristallisiert, schmilzt bei 164 bis 165° C.
Anal.: Berechnet für C23H320S2: c» 71#15j H» 8,30. Gefunden: C, 70,92I H, 0,2§·
} 6,00t 6,30$ 8,10$ 10,23$ 11,50$ 11,77$ 12,00$
Eine LOsung von 6,0 g 16-Dehydroprogesteron and 6,0 g Pyridinhydrochlorid in 200 al Methanol wird während des Zusatzes von 2,5 »1 1,3-Propandithiol heftig gerührt. Die klare Lösung wird 1 Stunde auf 25° C und dann 20 Minuten auf 50° C gehalten und dann nit 200 el Wasser verdünnt und unter Vakatai tür entfernung des Methanols eingeengt« Dta klebrige unlösliche Produkt wird mit zwei 100 «1-Anteilen AthylÄther extrahiert und nach dem Abdampfen der Ätherlösung wird der Rückstand auf einer SÄule mit neutraler Tonerde chroemtographiert· Das Auswaschen ait Ather-Hexan ergibt einen kristallinen Rückstand, der aus Athylaeetat umkristallisiert wird und iu 1,4 g 4,l6-Pregnadien-3,20-dion-3-trimethylenthloketal als weisse Prismen alt einem Schmelzpunkt von 186 bis 180° C führt.
Anal·.; Berechnet für C24H34OS2I C9 71,64» H, 8,51. Gefunden: C, 70,lit H, β,3β. AlMax.t 6,00| 6,29| 8,1Of 11,61; 12,19$ 12,OJyU.
In ähnlicher Weise wird 6c<~Methyl-4-l6-pregnadien-3,2O-dion-3-trimethylenthioketal hergestellt, wobei man vom 6<X-Methyl-16-dehydroprogooteron ausgeht.
909837/1507 BAD original
4.) 6c< -Methyl-16oC»17o<~epoxyprogesteron»
Eine Lösung von 2 g 6<?C-Methyl-l6-pregnan-3,20-dion in 300 ml Methanol wird auf 5° C gekühlt und gerührt, während 4fß tnl wässriges 2,65-n-Natriumhydroxyd zugesetzt werden. Dann Karden 1,0 ml wässriges 30 $iges Wasserstoffperoxyd, gelöst in 15 ml Methanol, sugesotst. Die klare Reaktionsmischung wird 24 Stunden auf 0° C gehalten und dann mit 50 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck sur Entfernung des Methanols eingeengt. Das kristalline rohe Reaktionsprodukt wird aus Methanol uokristallisiert und liefert weiase Prismen von 6CX-Mqthyl-looCfiycc-epoxyprogeatöron.
Λλ-Hax.; 5,Ö6f 5,96} 6,2Oi 7,22| 8,0ßf 9,13l 10,95l ll
In den Beispielen 5» 6 und 7 beiieht eich die Verfahrensweise A auf die Epoxidierung des Thioketols und die Verfahrensweise B auf die Thioketalisierung de« Bpoxyde.
5·) 6 « -Methyl-loc*,.lypC-epoxvprogeateron-^-fcthTlenthioketal.
Eine Lösung von 0,6 g 6c<-Methyl-l6-pregnen-3,20-dion-3-äthylenthioketal in 15 ml Tetrahydrofuran plus 6 al Methanol plus 3 ml Waseer wird bei 5° C gerührt, während eine Lösung von 0,25 g Natriumhydrojcyd in 2 ml Wasser und 3 ml Methanol sugesetxt wird, unmittelbar gefolgt von 2,4 al wässrigem 30 jttgee Wasserstoffperoxyd. Die Mischung wird 14 Stunden bei 5° C gerührt und dann mit 70 ml Wasser verdünnt, wobei das kristallin« Epoxyd niedergeschlagen wird, ^daa abfiltriert und an der Luft getrocknet wird· Die Umkrietallisation des rohen Bpoxvds aus Xthyläther führt xu 6Ä-Methyl-l6oC,17X'-epoxyprogeateron-3-fithylenthioketal als weisse Prismen, die bei 143 bis 144° C echmelsen.
Anal.; Berechnet für C2a.H34°2S2: C» ^»93| H, O,IS. Gefunden: C, 60,59} H, 3,32·
i 5,Ö6| 7,22j 9,1β| 10,92f ll,70yi.
909837/1507' bad original
Zu einer Lösung von O,k- g
gesteron in 6 ml Methanol werden 0,5 ml Äthandithiol und 0,5 6 Pyridinhydrochlorid zugesetzt und die Mischung wird 90 Minuten bei 25° C und dann 30 Minuten bei 0° C gerührt. Der gebildete kristalline 6ctf-Methyl-l6^,17o£-epoxyprogesteron-3-'&thylenthioketal wird abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. So,wie man dieses Material erhalt, schmilzt es bei HO bis 142° G und hat ein Infrarotspektrum, das mit demjenigen identisch ist« wie es in der Verfahrensweise A beschrieben wurde.
6·) 16 Qf»17 C<-Epoxyprogeateron-^-athylenthioketal,
Eine Lösung von 2,0 g l6-Dehydroprog6steron-»3-äthylenthioketal in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 15 ml Methanol plua Ö ml Wasser verdUnnt und dann bei 0 bis 5° C gerührt, während eine Losung von 0,75 g Natriumhydroxyd in 6,5 ml Wasser augesetst wird, unmittelbar gefolgt von einem Zusatz von β ml wässrigem 30 $igem Wasserstoffparoxyd. Diese Reaktionsmischung wird 10 Stunden bei 5° C gerührt und dann mit 100 ml Wasser langsam verdünnt. Die weissen Kristalle des Epoxyds werden abfiltriert und aus Xthylacetat umkristallislert und liefern 1,9 g 169C Epoxyprogesteron~3-äthylenthioketal als feine weisse Prismen, die bei 1Ö5 bis 107° C schmeleen.
Eine Mischung von 2 g looCrZof-Epoxyprogesteron, 2 g ridinhydrochlorid und 2 ml Xthandithiol in 25 ml Methanol wird 2,5 Stunden bei 25° C und dann 2 Stunden bei 0 bis 5° C heftig gerührt. Der rohe Thioketal wird abfiltriert, mit kalte« Methanol gewaschen, an der Luft getrocknet und dann aus Methylenchlq» rid-Methanol umkristallisiert und liefert 1,0 g l60C,17oC-Kpoxy· progesteron-3-&thylenthioketal als weisse Prismen, die bei 166 bis 1ÖÄ° C schmelaen. Dies ist in allen Besiehungen mit dem
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nach der Verfahrensweise A hergestellten Material identisch Anal«; Berechnet für C23H32°2S2: c* 6Ö,36f H, 7,90. Gefunden: C, 66,32f H1 0,23..
11,73» ll,9Öf 12,0Öf
7.) 16 o<> 17 ^-Epc^cyprogesteron-^-triaathylenthioketal«
Eine Lösung von I9S g l6-Dehydroprogeateron-3-trimethylenthioketal in 32 ml Tetrahydrofuran wird verdttnnt alt 1$ ml Methanol pluo 7,5 ml Wasser und dann bei 0 bis 5° C gerührt, wahrend eine Lösung von 0,75 g Katriuahydroxyd in 3 ml Wasser sugeeetet wird, unmittelbar gefolgt von einem Zusats von 3,75 al 30 $igem wässrigem Wasserstoffperoxyd» Diese Reaktionsaischung wird 1Ö Stunden bei 5° C gerührt und dann mit 100 ml Wasser langsam verdünnt« Das kristalline Bpoicyd wird abfiltriert und an der Luft getrocknet und dann aus Xthylacetat uakristallisiert und führt «u 1,0 g l6(^;i.7ö;-ltpoxn>rogeBteron-3-tria«thylenthioketal als weise« Prismen, al9 bei 194 bis 196° C schneisen.
Sine Mischung aus 5,0 g l60Cf170C«£poxyprogeBteron, 5»0 g Pyridlnhydrochlorid und 5 ml 1,3-Propendlthiol in 70 ml Methanol wird 2 Stunden bei 25° 0 gerührt und dann 20 Stunden bei 0° C stehengelassen· Das rohe Thioketal wird abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Xthylacetat umkrlstallisicrt und führt su 2,0 g l6p<»17oC**Spoxy progesterott-3-trimethylenthloketal als weisse Priemen, die bei 194 bis 196° C schmelsen und mit dem Material identisch sind, das nach der Verfahrensweise a hergestellt wurde·
Anal, ι Berechnet für ^ifl^lfiJ^Z1 °' **$m H, 3,16« Gefunden: C. 69,21j H, β,42.
X U,57i 12
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6.) 6{X-Methyl-loE-brom-^Fregnen-iyQC-öl«»?,20-dion-3-äthylenthioketal«
Eine Suspension von 0,0 g 60G»Methyl-l6c{,170(**apoxyprogo8teron-3-äthylönthiokatal in Ö ml Eisessig wird bei 10° C gerührt, während 2 ml 15 #iger Bromwasserstoff in Eisessig zugesetzt werden. Diese Reaktionamiechung wird 15 Minuten auf Id bis 20° C und 30 Minuten auf 25° C gehalten und dann ait 35 ώ1 Wasser verdünnt* Das kristalline weisse Bromhydrln, das auf diese Weise niedergeschlagen wird, wird abfiltriert, gut »it Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet· So, wie es er* halten wird, ist es geeignet tür Reduktion mit Raney-Nicktl.
Es wird 6 #. -Methyl-l6ß-brosi-4~pregn«n-17 ot-ol-3,20-dion-3-ftthylenthioketal ale weiss« Prismen erhalten, dl· unter Zer~ ssteung bei 171 bis 174° 0 nach Uakristalllsation aus Xther-Methanol ecittaeleen.
Ananl.: Berechnet für O^fL^SgBrt C, 57,75» H, 7,06. Gefunden! G, 57,74i H, 7*39·
XXMax.t 2,90) 5,Ö2| 7»37| 10,1Of 11,47$ 12,20}
9·) l6g^hlor"4»gr>gn»n
Sin« Mischuag von 1,0 g
Äthylenthioketal und 0,6 »1 3$ £ig«« «tssrlg«« Chlorwasserstoff in 5 al Aceton wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann ait 40 »1 Wasser verdünnt und bei 0° C stehengelassen bis das unlösliche Chlorhydrln genug kri«t*lii*i«rt 1st» m durch Filtration isoliert su werden, Das so erhaltene Material wiegt I9(M g und 1st sur Reduktion alt Jtaney-Mlckel geeignet.
Ss wird 16^.Chlor-4-pre*n«ö-17iiC-ol.3,20-dion-3-lthylenthlok«tal als weiss« Priswm «rhftltsa, dl« b«i 191 bis 195° C nach Umkrietftllisation aus Hethylenohlorld-Methanol
4k
y chi
42*kl Berechnet für G23H33O2S2OH C, 62,63$ H, 7,54 Gefunden! C, 62,3O| Η, 7,5β·
XXMax.g 2,91| 5,Ö3| 10,17f ll,71i 12,O4l 12,9O| 13, 14,70 jk.
908837/1SOf
10.) l6ft-»Brom~4-pregnen-17 oc ~ol-3.2Q-dion-3-äthylenthioke_tal.
Eino Mischung von 1,9 g 16t\,17w-Epoxjrprogeateron^-fithylenthiokotal und 36 ml Eisessig wird bei 10° C gerührt» während 4,8 ml 15 J&Lger Bromwasserstoff in Eisessig während einer Zeitspanne von 5 Minuten augoeetat werden· Diese Reaktionsmischung wird 1 Stunde auf 1Ö bis 20° C gehalten und dann langsaa mit 500 al Wasser verdünnt. Das unlösliche kristalline weine Bronhydrin wird abfiltriort, gut ait Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und liefert 2,25 g» die bei 192 bit 195° C unter Zersetaung schmelsen. So, wie es erhalten wird» ist es sur Reduktion ait Raney-Nickel geeignet·
Der l6p-Brom-4-pregnen~17<X-ol-3>20-dion-3-äthylenthiok*tal wird aus Methylonchlorid-Xthylither unkristalliaiert und aan erhält weisse Prismen» die bei 196 bis 190° G schmelsen· Anal«: Berechnet für C23%3°2S2Br! C* ^6,97f H, 6,05. Gefunden: C, 56,7Öj H, 7*01.
5,01,· 10,17i ll,70f 12,79* 13,20* 13,Ölf
11.) 16g-Jod-4-pregnen-17öC-ol-3.20~dlon-3-äthylenthioketal
Eine Mischung von I9O g 16<^f17<X-Spcx3frrogesteron-3-Athylenthiokotal und 1,4 ml 60 ^igoa wässrigem Jodwasserstoff in 20 ml Aceton wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann mit einer Lösung von 0,5 g Kaliuabikarbonat und 1,0 g Natriuathiosulfat in 200 ml tfasser verdünnt. Wach kuriea Rühren sur Entfärbung des freien Jods wird die blaeagelbe feste Masse abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die so erhaltenen 1,28 g rohes Jodhydrin sind stur Reduktion Mit Raney-tflckel geeignet·
Der l6ß-Jod-4~pregnen-17& -ol-3t20-dion-3-&thylegthiol»tal wird als weisse Prisaen erhalten, die bei 153 bis 154 C unter Zersetzung nach !!»kristallisation aus Hethylenchlorid-Xther schmelzen.
Anal.: Berechnet für C23H33°2S2^: C' 51*ö7i H, 6,25· Gefunden: C, 52,04} H, 6,30.
XA.Max.: 2,92| 5,83? 10,20f 11,71| 12,02} 12,Ö1| 13,37f
908337/150f BA, _
BAD ORIGINAL
- ίο -
12.) l6g~Brom-4-pregnen'>l?oc-ol-3.ffi-dion^-trimathvlenthioketal.
Bino Mischung von 1,0 g l6oc,17<>£~&poxyproge8teron-3-trlmethylenthioketal, 10 ml Eisessig und 1,0 ml 30 tigern Bromwasserstoff in Eisessig wird 15 Minuten bei Id0 C und dann 30 Minuten bei 25° C gerührt und dann mit 30 ml Wasser langsam verdünnt. Das unlösliche kristalline weisse Bromhydrin wird abfil triert, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet· Die so erhaltenen 1,25 g des rohen Produkts sind sur Reduktion mit Raney»Nickel geeignet·
Der l6|l-Broia-/5.-prQgnen-17oC-ol-3,20-dion-3-triaethylenthioketal wird aus Athyläther umkristallisiert und führt zu woissen Prismen, die bei 175 bis 177° C schmelzen·
Anal.: Berechnet für c24H35°2s26r: C' ^7,70? H, 7,06. Gefunden: C, 57,09J H, 7,21. Xl Ma^.: 2,92 j 5,Oll 9,53t 10,lÖt 11,70» 12,26| 12,69t
13,23i 13,8
13.) 6CX~Methyl-4-pregnen-17<y-ol^
Es wird ein Teelöffel (naheau 11 g) Raney-Nickel-Katalysator, nach Neutralisation mit Essigsäure und Vaschen mit Wasser und Methanol, in 200 al Methanol suspendiert. Diese Mischung wird gorührt, während eine Lösung von 6£*-Methyl-l6ß-brom-4-pregnen-17(?<-ol-3*20-dionr3-athylenthiokatal {aus 0,0 g 6o(,-Methyl»l6of,17PC-epoxyprogesteron-3-äthylenthioketal) in 50 ml Tetrahydrofuran sugesetzt wird und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 25° C gerührt· Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtration wird das methanolische Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelost. Diese Löoung wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bu einem leicht klebrigen kristallinen Rückstand eingeengt, dessen Infrarotspektrusi in ausgezeichneter Übereinstimmung ist mit demjenigen
t09837/150t
des 60C-Methyl-4-pregnen-3.7<X-ol~2O-ons, hergestellt nach anderen Verfahren» Nach Wunsch kann er aus Methanol umkristallisiert werden und führt zu weissen Prismen, die bei 182 bis 186°C schmelzen.
; 2,80} 5,88; 7,40? 9,1Oi 12,38j
14.) 4-Pregnen~17ot«-ol-2Q.«on.
Zwei Teelöffel (nahezu 22 g) Raney-Nickel-Katalysator, nach Neutralisation mit Essigsäure und Waschen mit Wasser und Methanol, werden in 200 ml Methanol suspendiert. Die Mischung wird gerührt, während eine Lösung aus dem rohen l6ß~Brora~4~ pr6gnen~17o«c-cl"3,20-dion~3-äthylenthioketal (aus 1,0 g des entsprechenden loof,170C-£poxyds) in 20 al Tetrahydrofuran zugesetzt wird· Die Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden bei 25° C gerührt und dann zur Entfernung des Katalysators filtriert. Oas methanolische Filtrat wird sur Trockne eingedampft und der feste Rückstand in Äthyläther gelöst, der mit Wasser gewaschtn und dann su einem kristallinen Rückstand eingedampft und aus Äthanol »»kristallisiert wird und 4-Pregnen~17c<-ol-20-on als wsisse Prismen liefert»
Im gleichen Y®r£«h?<m kann der l6f«Broa-4<-pregnen-170^-ol-3,20~dion-5-lthylejTthioketal ersetst werden durch:
»01-3,20-dion-3-trimethylenthioketal, -ol-3 ,20~dion~3~fithylenthioketal, -ol-3,20-dio»-3-trieethylenthioketal, -ol»3»20-dion-3-lthyl»nthioketal, 16p-Jod-4~pregnen~170C-ol»3 »20~dion-3-triÄ»thylenthioketal·
Besogen auf die Qesamtbasis ergaben 1,0 g I6o£,17<?c-Äpoxyprogesteron-3-Athylenthioketals durch das Chlorhydrin 0,81 g des 17(X;-o1b mit Schmelspunkt 177 bis 180° C ι durch das Bromhydrin 0,60 g des 17OC-ols mit Schmelzpunkt 177 bis 179° Cf durch das Jodhydrin 0,74 g des 17<X-ols mit Schmelspunkt 181 bis 183° C. Der entsprechende 3-Trlmethylenthioketal ergab
909837/1501 bad original
durch das Bromhydrin 0,57 g des I7c<-ols mit Schmelspunkt 179 bis 101° c. Alle diese Produkte sind 4-Pregnen«17<X-ol-20-oi und haben in der Tat identische Infrarotspektren·
Anal.; Berechnet fUr C31H52O2: C, 79,69i H, 10,19· Gefunden: C, 79*98$ H, 10,40.
AA Max.: 2,ÖO| 5,09; 11,21| 12,30j 14,92 11.
15.)
Eine Lösung des rohen 6c<«4Iethyl-4-pregnen-170C-ol-20-ons nach Beispiel 13 in 5 ml Eisessig wird mit 4 ml Trifluoresslgsäureanhydrid behandelt und die erhaltene Lösung wird 10 Minuten auf 40 bis 50° C gehalten und dann ta 200 g einer Eiswassermischung gegossen. Nachdem das unlösliche Acetylierungsprodufct kristallin geworden ist, wird es abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit wässrigem Kaliumbikarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt· Der Rückstand wird auf einer Säule aus neutraler Tonerde chronatographiert· Das Auswaschen mit 1:1 Xther-Bensol liefert kristalline Rückstände Ton 6oC-Hethyl-4-pregnen-17oc-01-20on-acetat, die vereinigt und aus Methanol umkriatallisiert werden und su welssen Prismen führen, °die bei 16Ö bis 170° C schmelsen und ein Infrarotspektrum besitsen, das identisch ist mit demjenigen des Materials, hergestellt nach einer früheren anderen Methode·
XXMax·: 5,75| 5»*2| 7,30* β,ΟΟι 10,37/ι.
Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung nicht beschrankt ist auf die genannten Terfahrenselnselheiten oder die genannten Verbindungen und dass änderungen und Äquivalente für den Fachmann möglich sind·
909837/ 1 SOf Bad °*igiNal

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1·) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung dor allgemeinen Formol
    in der R Wasserstoff oder Methyl und R" der Arylrest einer organischen Carbonsäure ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    mit einen Alkyldlthiol sur Bildung dea entsprechenden 3-Alkylenthioketftls der Foreel
    909837/15
    BAD ORIGINAL
    zur Reaktion bringt, das entsprechende l6PC,17c<r-Epoxyderivat der Formel
    bildet, in der η 2 oder 3 ist, anschliessend durch Hydrohalogenierung eine Verbindung der allgeneinen Formel
    Halogen
    bildet und die erhaltene Verbindung durch gleichseitige Desulfurierung und Dehalogenierung au einer Verbindung der Formel
    umwandelt, die anschliesaend verestert wird»
    909837/150?
    2·} Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    mit einem hydrohalogenierenden Kittel sur Bildung einer Verbindung der Formel
    CH3
    -OH Halogen
    zur Reaktion bringt, in der R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
    3·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    9O983?/15O5f
    BAD ORIGINAL
    mit einer alkalischen Lösung von Wasserstoffperoxyd zur Bildung einer Verbindung der Formel
    zur Reaktion bringt·
    4.) Verfahren sur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH-
    in der R Wasserstoff oder Methyl und η 2 oder 3 bedeuten, dadurch ^ekennaeichnet» dass man «ine Verbindung der Formel
    mit dem entsprechenden Alkyldithiol zur Reaktion bringt.
    909837/1507
    bad
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